Андроблок и Стиглатра

• бикалутамид в дозе 50 мг в комбинации с аналогом ГнРГ (гонадотропин-рилизинг гормона) или хирургической кастрацией показан для лечения распространенного рака предстательной железы;
• бикалутамид в дозе 150 мг показан для лечения местно-распространенного рака предстательной железы (ТЗ-Т4, любая N, М0; Т1-Т2, N+, М0) в качестве монотерапии или адъювантной терапии в сочетании с радикальной простатэктомией или радиотерапией;
• бикалутамид в дозе 150 мг также показан для лечения местно-распространенного, неметастатического рака предстательной железы в случаях, когда хирургическая кастрация или другие медицинские вмешательства неприемлемы или неприменимы.

Сахарный диабет 2 типа (в качестве монотерапии у пациентов, которым применение метформина не показано из-за непереносимости или противопоказаний; в качестве комбинированной терапии с метформином, производными сульфонилмочевины, ингибиторами дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) (в т.ч. в комбинации с метформином) и препаратами инсулина при отсутствии адекватного гликемического контроля на данной терапии).

Внутрь, вне зависимости от приема пищи, желательно в одно и то же время.

Взрослые и пожилые мужчины:

При распространенном раке предстательной железы в комбинации с аналогом ГнРГ (гонадотропин-рилизинг гормона) или хирургической кастрацией: внутрь по 50 мг 1 раз/сут. Лечение бикалутамидом необходимо начинать одновременно с началом приема аналога ГнРГ или хирургической кастрацией.

При местно-распространенном раке предстательной железы: внутрь по 150 мг 1 раз/сут. Бикалутамид следует принимать длительно, как минимум в течение 2-х лет. При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата следует прекратить.

Пациенты с нарушением функции почек: не требуется изменения режима дозирования.

Пациенты с нарушением функции печени: не требуется изменения режима дозирования. Возможно увеличение кумуляции препарата в организме пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности

Внутрь. Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, возраста пациента и клинической ситуации.

• одновременный прием с терфенадином, астемизолом и цизапридом;
• бикалутамид не должен назначаться детям и женщинам;
• повышенная чувствительность к бикалутамиду и вспомогательным компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при нарушении функции печени, непереносимости лактозы, лактазной недостаточности или мальабсорбции глюкозы/галактозы.

Повышенная чувствительность; тяжелая степень печеночной недостаточности; нарушение функции почек с рСКФ устойчиво ниже 45 мл/мин/1.73 м² или с КК<45 мл/мин или пациенты на диализе; диабетический кетоацидоз; сахарный диабет 1 типа; детский возраст до 18 лет; беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью

Нарушение функции почек с рСКФ ниже 60 мл/мин/1.73 м² или КК<60 мл/мин.

Фармакологическое действие бикалутамида может обуславливать следующие побочные эффекты:

Очень часто (>10%): гинекомастия (может сохраняться даже после прекращения терапии, особенно в случае приема препарата в течение длительного времени), болезненность грудных желез, "приливы" крови к лицу, снижение полового влечения, сексуальные дисфункции;

Часто (>1%, но <10%): диарея, тошнота, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз. холестаз и желтуха (описанные изменения функции печени редко оценивались, как серьезные, носили транзиторный характер, полностью исчезали или уменьшались при продолжении терапии или после отмены препарата), зуд, астения; при применении препарата в суточной дозе 150 мг - алопеция или восстановление роста волос, увеличение массы тела.

Редко (> 0.1%, но <1%): реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек и крапивницу, интерстициальные легочные заболевания: при применении препарата в суточной дозе 150 мг - боль в животе, депрессия, диспепсия, гематурия.

Очень редко (> 0.01%, но <0.1%): рвота, сухость кожи (при применении препарата в суточной дозе 150 мг сухость кожи наблюдается часто), печеночная недостаточность (причинно-следственная связь с приемом бикалутамида достоверно не установлена). При одновременном применении бикалутамида и аналогов ГнРГ могут также наблюдаться указанные ниже побочные явления с частотой > 1% (причинно-следственная связь с приемом препарата не установлена, некоторые из отмеченных побочных эффектов встречались у пожилых пациентов):

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность, стенокардия, нарушения проводимости, включая удлинение интервалов PR и QT, нарушения ритма, неспецифические изменения на ЭКГ, повышение АД, инфаркт миокарда, обморок.

Со стороны пищеварительной системы: желудочное кровотечение, анорексия, сухость во рту, диспепсия, запор, метеоризм, периодонтальный абсцесс, рак желудка/кишечника.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, бессонница, тревожность, сонливость, невропатия.

Со стороны дыхательной системы: одышка, боль в груди, кашель, фарингит, бронхит, пневмония, ринит, бронхоспазм, носовое кровотечение.

Со стороны мочевыделительной системы: никтурия, дизурия, задержка мочи, отеки, учащенное мочеиспускание, гидронефроз, инфекции.

Со стороны системы кроветворения: анемия.

Дерматологические реакции: алопеция, кожная сыпь, повышенная потливость, гирсутизм, сухость кожи, герпетическая инфекция, рак кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: миастения, миалгия, судороги, артрит, контрактуры суставов, боли в костях, судороги в ногах.

Со стороны лабораторных показателей: гипергликемия, повышение активности ЩФ, гиперкреатининемия. гиперхолестеринемия, гипербилирубинемия.

Прочие: сахарный диабет, полиурия, повышение или снижение массы тела, боль в животе, груди, тазовой области, сексуальные дисфункции, развитие опухолевого процесса, озноб, дегидратация, подагра, катаракта.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - вульвовагинальные грибковые инфекции и другие грибковые инфекции половых органов у женщин; часто - вульвовагинальный зуд, кандидозный баланит и другие грибковые инфекции половых органов у мужчин. учащенное мочеиспускание (поллакиурия, императивные позывы к мочеиспусканию, полиурия, усиление диуреза и ноктурия); нечасто - дизурия, повышение концентрации креатинина в крови/снижение скорости клубочковой фильтрации.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипогликемия, жажда, полидипсия; редко - диабетический кетоацидоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - снижение ОЦК(артериальная гипотензия и ортостатическая гипотензия).

Со стороны нервной системы: предобморочное состояние, обморок.

Со стороны лабораторных показателей: изменение концентрации липидов сыворотки крови, повышение концентрации гемоглобина, повышение концентрации азота мочевины крови.

Противоопухолевый препарат, антиандрогенный нестероидный препарат. Бикалутамид представляет собой рацемическую смесь с нестероидной антиандрогенной активностью преимущественно (R)-энантиомера. не обладает иной эндокринной активностью. Бикалутамид связывается с андрогенными рецепторами и, не активируя экспрессию генов, подавляет стимулирующее влияние андрогенов. Результатом этого является регрессия злокачественных новообразований предстательной железы. У некоторых пациентов прекращение приема бикалутамида может привести к развитию клинического "синдрома отмены антиандрогенов".

Всасывание и распределение

После приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Прием пищи не влияет на всасывание.

При ежедневном приеме бикалутамида концентрация (R)-энантиомера в плазме увеличивается примерно в 10 раз вследствие длительного T_1/2, что делает возможным прием препарата 1 раз/сут При ежедневном приеме бикалутамида в дозе 50 мг C_ss(R)-энантиомера в плазме составляет около 9 мкг/мл. При приеме 150 мг бикалутамида ежедневно C_ss(R)-энантиомера составляет приблизительно 22 мкг/мл. При равновесном состоянии около 99% всех циркулирующих в крови энантиомеров составляет активный (R)-энантиомер.

Связывание с белками плазмы высокое (для рацемической смеси 96%, для (R)-энантиомера 99.6%).

Метаболизм и выведение

Интенсивно метаболизируется в печени (путем окисления и образования конъюгатов с глюкуроновой кислотой). Метаболиты выводятся с мочой и желчью примерно в равных соотношениях.

(S)-энантиомер выводится из организма гораздо быстрее (R)-энантиомера. T_1/2 последнего -около 7 дней.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

На фармакокинетику (R)-энантиомера не влияют возраст, нарушение функции почек, легкое и умеренное нарушение функции печени. Имеются данные о том, что у больных с тяжелыми нарушениями функции печени замедляется элиминация (R)-энантиомера из плазмы.

После однократного приема внутрь в дозах 5 мг и 15 мг C_max в плазме крови (медиана значения времени достижения максимальной концентрации Т_max) достигается через 1 час после приема препарата натощак. С_max и AUC в плазме крови возрастают дозопропорционально после однократного приема доз от 0.5 мг до 300 мг и после многократного приема доз от 1 мг до 100 мг. После приема внутрь в дозе 15 мг абсолютная биодоступность составляет приблизительно 100%. Средний V_d в равновесном состоянии после в/в введения составляет 86 л. Связывание с белками плазмы составляет 93.6% и не зависит от концентрации в плазме крови. Метаболизм является основным механизмом клиренса для эртуглифлозина. Основным метаболическим путем для является UGT1А9- и UGТ2В7-опосредованное О-глюкуронирование с образованием двух глюкуронидов, которые фармакологически неактивны в клинически значимых концентрациях. CYP-опосредованный (окислительный) метаболизм эртуглифлозина минимален (12%). Средний системный клиренс из плазмы крови после внутривенного введения дозы 100 мкг составил 11 л/ч. На основании популяционного фармакокинетического анализа средний T_1/2 у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с нормальной функцией почек составил 17 ч.

Бикалутамид нельзя назначать при беременности и в период лактции.

Результатом применения бикалутамида беременными крысами была феминизация потомства мужского пола, сопровождавшаяся анаспадией вне зависимости от дозы.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Взрослые и пожилые мужчины:

При распространенном раке предстательной железы в комбинации с аналогом ГнРГ (гонадотропин-рилизинг гормона) или хирургической кастрацией: внутрь по 50 мг 1 раз/сут. Лечение бикалутамидом необходимо начинать одновременно с началом приема аналога ГнРГ или хирургической кастрацией.

При местно-распространенном раке предстательной железы: внутрь по 150 мг 1 раз/сут. Бикалутамид следует принимать длительно, как минимум в течение 2-х лет. При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата следует прекратить.

С осторожность: у пациентов старше 65 лет, может быть повышен риск снижения ОЦК.

Редкие случаи летального исхода или госпитализации, связанные с приемом бикалутамида, были зафиксированы после выхода препарата на рынок у людей с тяжелыми нарушениями печени. Гепатотоксичность наблюдалась в первые 3-4 месяца приема. Гепатит или значительные повышения печеночных ферментов, вызывающие необходимость отмены препарата, наблюдались у 1% пациентов. Уровень трансаминаз в плазме крови нужно измерять до начала лечения бикалутамидом, а также регулярно в течение первых четырех месяцев лечения и некоторое время после. При появлении симптомов печеночной дисфункции необходимо срочно измерить уровень трансаминаз в плазме крови. При появлении желтухи или повышении уровня аланинтрансфераз более чем в два раза следует прекратить прием бикалутамида.

Пациентов с непереносимостью лактозы необходимо проинформировать о том, что каждая таблетка бикалутамида 50 мг содержит 132 мг моногидрата лактозы.

У пациентов с прогрессированием заболевания на фоне повышения концентрации простатспецифического антигена (ПСА) необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом.

Рекомендуется регулярно контролировать протромбиновое время при назначении бикалутамида пациентам, получающим непрямые антикоагулянты кумаринового ряда.

У пациентов, принимающих агонисты ГнРГ, наблюдалось снижение переносимости глюкозы. Этот эффект может приводить к развитию сахарного диабета или снижению толерантности к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Бикалутамид не влияет на способность пациентов управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Эртуглифлозин вызывает осмотический диурез, который может привести к сокращению внутрисосудистого объема. В связи с этим после начала приема может наблюдаться симптоматическая гипотензия, особенно у пациентов с нарушением функции почек (рСКФ меньше 60 мл/мин/1.73 м² или клиренсом креатинина меньше 60 мл/мин), пациентов пожилого возраста (≥65 лет), пациентов, принимающих диуретики или у пациентов, получающих антигипертензивную терапию с гипотензией в анамнезе.

Следует оценить риск развития диабетического кетоацидоза (ДКА) при наличии неспецифических симптомов, таких как тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, чрезмерная жажда, затрудненное дыхание, спутанность сознания, необычная усталость или сонливость. При наличии таких симптомов следует немедленно обследовать пациентов на предмет кетоацидоза, независимо от концентрации глюкозы в крови.
У пациентов с подозрением на ДКА или с диагностированным ДКА лечение следует немедленно прекратить.

Лечение пациентов, госпитализированных для проведения обширных хирургических процедур или в связи с серьезными острыми заболеваниями, лечение эртуглифлозином должно быть прервано.

Безопасность и эффективность у пациентов с сахарным диабетом 1 типа не установлена, и эртуглифлозин не следует применять для лечения пациентов с сахарным диабетом 1 типа.

Поскольку эффективность эртуглифлозина зависит от функции почек, эффективность снижается у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести и, вероятно, отсутствует у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени; не следует начинать применять у пациентов с рСКФ ниже 60 мл/мин/1.73 м² или клиренсом креатинина ниже 60 мл/мин. Прием лекарственного средства следует прекратить, если рСКФ стабильно меньше 45 мл/мин/1.73 м² или клиренс креатинина стабильно меньше 45 мл/мин, в связи со снижением эффективности.

Эртуглифлозин может повышать риск гипогликемии при использовании в комбинации с инсулином и/или препаратом секретагогом инсулина, которые могут вызывать гипогликемию. В связи с этим может потребоваться снижение дозы инсулина или препарата секретагога инсулина, чтобы минимизировать риск возникновения гипогликемии при их использовании в комбинации с эртуглифлозином.

Эртуглифлозин повышает риск возникновения грибковых инфекций половых органов.

Выведение глюкозы почками может сопровождаться повышением риска инфекций мочевыводящих путей. В большинстве случаев инфекции были легкой и средней степени тяжести, сообщений о тяжелых случаях не было. Во время лечения пиелонефрита или уросепсиса следует рассмотреть возможность временного прекращения применения эртуглифлозина.

У пожилых пациентов может быть повышен риск снижения ОЦК. У пациентов в возрасте 65 лет и старше, которые получали терапию эртуглифлозином, частота нежелательных реакций, связанных со снижением ОЦК, была выше по сравнению с более молодыми пациентами.

В соответствии с механизмом действия препарата, результат анализа мочи на наличие глюкозы в моче у пациентов, принимающих данное лекарственное средство, будет положительным. Для мониторинга гликемического контроля следует использовать альтернативные методы.

Мониторинг гликемического контроля с помощью анализа на содержание 1.5-АГ не рекомендуется, поскольку измерение 1.5-АГ не является надежным способом оценки гликемического контроля у пациентов, принимающих ингибиторы НГЛТ2. Для мониторинга гликемического контроля следует использовать альтернативные методы.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, либо оказывает незначительное влияние. Пациентов следует предупредить о риске гипогликемии при применении препарата в комбинации с инсулином или секретагогом инсулина и о повышенном риске возникновения нежелательных реакций, связанных со снижением ОЦК, таких как постуральное головокружение.

Нет данных о фармакокинетаческих или фармакодинамических взаимодействиях между бикалутамидом и аналогами ГнРГ (гонадотропин-рилизинг гормона).

В исследованиях in vitro показано, что (R)-энантиомер бикалутамида ингибирует изофермент CYP3А4, в меньшей степени влияя на активность изоферментов CYP2С9, 2С19 и 2D6.

Потенциальной способности бикалутамида к взаимодействию с другими лекарственными препаратами не обнаружено, однако при использовании бикалутамида в течение 28 дней на фоне приема мидазолама, площадь под кривой AUC мидазолама увеличивается на 80%.

Несовместим с терфенадином, астемизолом, цизапридом.

Следует соблюдать осторожность при назначении бикалутамида одновременно с циклоспорином или блокаторами кальциевых каналов. Возможно, потребуется снижение дозы этих препаратов, особенно в случае потенцирования или развития побочных явлений.

После начала использования или отмены бикалутамида рекомендуют проводить тщательный мониторинг концентрации циклоспорина в плазме и клинического состояния пациента.

Одновременное применение бикалутамида и препаратов, угнетающих микросомальное окисление лекарственных средств, например, с циметидином или кетоконазолом может привести к увеличению концентрации бикалутамида в плазме и возможно к увеличению частоты возникновения побочных эффектов.

Усиливает действие антикоагулянтов кумаринового ряда, варфарина (конкуренция за связь с белками).

Эртуглифлозин может усиливать эффект диуретиков и увеличивать риск обезвоживания и артериальной гипотензии.

Эртуглифлозин может увеличить риск гипогликемии при применении в комбинации с инсулином и/или препаратами секретагогами инсулина. В связи с этим может потребоваться снижение дозы инсулина или препарата секретагога инсулина, чтобы снизить риск возникновения гипогликемии при их применении в комбинации с эртуглифлозином.

Нет данных о случаях передозировки препарата у людей.

Лечение: симптоматическое. Специфического антидота не существует. Диализ малоэффективен, так как бикалутамид в высокой степени связывается с белками плазмы и не обнаруживается в моче в неизмененном виде. Показаны общие мероприятия, включающие мониторинг жизненно важных показателей работы сердца и органов дыхания.