Андрогель и Тизидон Нео

• заместительная терапия при недостаточности эндогенного тестостерона.

Туберкулез различных форм и локализаций в составе комплексной терапии лекарственно-устойчивых форм туберкулеза.

Рекомендуемая суточная доза составляет 5 г геля (т.е. 50 мг тестостерона). Препарат применяют 1 раз/сут примерно в одно и то же время суток, предпочтительно утром. Индивидуальная суточная доза может корректироваться в зависимости от клинических и лабораторных показателей, но не должна превышать 10 г геля/сут. Коррекция режима дозирования должна проводиться ступенчато по 2.5 г геля/сут.

Гель наносится на чистую, сухую, неповрежденную кожу плеч, надплечий и/или живота.

При применении препарата во флаконе, для получения полноценной первой извлекаемой дозы необходимо заполнить емкость помпы-дозатора. Для этого следует держать емкость вертикально, медленно и полностью нажать на помпу-дозатор 5 раз. После первых пяти нажатий выбросить полученный гель, соблюдая меры предосторожности. Заполнять емкость помпы-дозатора необходимо только перед получением первой извлекаемой дозы. После процедуры заполнения емкости помпы-дозатора необходимо нажать на помпу-дозатор 1 раз для высвобождения 1 извлекаемой дозы 1.25 г геля, содержащей 12.5 мг тестостерона.

Для получения предписанной суточной дозы следует совершить необходимое количество нажатий (см. таблицу):

Гель следует извлекать из флакона или из пакета непосредственно на ладонь, а затем наносить на необходимые места нанесения. После вскрытия пакета необходимо немедленно нанести на кожу все его содержимое и распределить тонким слоем.

Не обязательно втирать препарат Андрогель в кожу. Дать гелю высохнуть в течение, по крайней мере, 3-5 мин перед одеванием. Вымыть руки с мылом после нанесения.

Не следует наносить гель на область гениталий, т.к. высокое содержание этилового спирта в препарате может вызвать местное раздражение.

Постоянная концентрация тестостерона в плазме крови достигается примерно на второй день лечения препаратом Андрогель . Для коррекции дозы тестостерона необходимо определять концентрацию тестостерона в сыворотке крови утром, до применения препарата, с третьего дня после начала лечения (в течение одной недели). Дозу можно уменьшить, если содержание тестостерона в плазме крови повышено. Если концентрации низкие, дозу можно увеличить, но не более чем до 10 г геля/сут.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Взрослым и детям старше 14 лет и массой тела менее 60 кг назначают по 300 мг 2 раза/сут (600 мг/сут); с массой тела 60-80 кг - по 300 мг 3 раза/сут (900 мг/сут); взрослым с массой тела более 80 кг - по 600 мг 2 раза/сут (1200 мг/сут).

При нарушении функции почек (КК менее 30 мл/мин) дозу препарата и кратность приема уменьшают: по 250 мг 1 раз/сут ежедневно или по 500 мг 3 раза в неделю (например, понедельник, среда, пятница). При концентрации креатинина более 2 мг/дл прием препарата противопоказан.

Продолжительность курса лечения составляет 3-4 мес.

Препарат не обладает особенностями действия при первом приеме или при его отмене.

Не следует преждевременно прекращать или временно прерывать начатый курс лечения или принимать препарат нерегулярно.

При пропуске приема одной дозы необходимо принять следующую дозу препарата в установленное время, не следует принимать удвоенную дозу.

• карцинома грудной железы или подозрение на ее наличие;
• рак предстательной железы или подозрение на его наличие;
• повышенная чувствительность к тестостерону или другим компонентам препарата.

Опыт применения препарата Андрогель у женщин и детей отсутствует.

С осторожностью следует назначать препарат при злокачественных новообразованиях (из-за опасности гиперкальциемии и гиперкальциурии), тяжелой сердечной, печеночной или почечной недостаточности, ИБС, артериальной гипертензии, эпилепсии, мигрени.

Органические заболевания ЦНС, атеросклероз головного мозга; эпилепсия, эпилептические припадки (в т.ч. в анамнезе); психические нарушения (тревожность, психозы, депрессия, в т.ч. в анамнезе); тяжелая почечная недостаточность (концентрация креатинина более 2 мг/дл); алкоголизм; детский и подростковый возраст до 14 лет; беременность, период лактации; повышенная чувствительность к теризидону или циклосерину, пиридоксину, а также к любому другому компоненту препарата.

С осторожностью: пожилой возраст, ИБС, нарушения функции печени, нарушение функции почек (КК менее 30 мл/мин), хроническая сердечная недостаточность, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

Наиболее частыми нежелательными эффектами (около 10%) при применении рекомендуемой дозы 5 г геля/сут были: кожные реакции на месте нанесения, эритема, акне, сухость кожи.

В ходе клинических исследований препарата Андрогель отмечались следующие нежелательные эффекты (>1/100, <1/10):

Со стороны крови и лимфатической системы: изменения результатов лабораторных тестов (полицитемия, изменения уровня липидов).

Со стороны мочеполовой системы: изменения в предстательной железе, гинекомастия, мастодиния.

Со стороны нервной системы: головокружение, парестезия, амнезия, гиперестезия, изменения настроения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: диарея.

Со стороны кожи и ее придатков: алопеция, крапивница.

Общие расстройства: головная боль.

Препарат содержит этиловый спирт, поэтому при его частом нанесении на кожу может появиться раздражение и сухость.

Для оценки частоты возникновения нежелательных реакций использованы следующие градации: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000, в т.ч. сообщения о единичных случаях).

Со стороны нервной системы: редко - головная боль, головокружение, повышенная возбудимость, тремор, бессонница, чувство опьянения; очень редко - судороги (в т.ч. эпилептические), дизартрия, психические расстройства, такие как мании или депрессии.

Со стороны пищеварительной системы: редко - боль в животе, метеоризм и диарея.

Прочие: очень редко - аллергические реакции, кожная сыпь.

За счет наличия в составе пиридоксина гидрохлорида (дополнительно): гиперсекреция соляной кислоты, онемение и появление чувства сдавливания в конечностях (симптом "чулок" и "перчаток"), снижение лактации.

Эндогенные андрогены (в основном тестостерон), секретируемые яичками, и их основной метаболит дигидротестостерон ответственны за развитие наружных и внутренних половых органов и за развитие и сохранение вторичных половых признаков (стимулирование роста волос, огрубление голоса), либидо. Оказывают общее влияние на анаболизм протеинов, на развитие скелетной мускулатуры и распределение подкожно-жировой клетчатки, уменьшают экскрецию с мочой азота, натрия, калия, хлоридов, фосфатов и воды. Тестостерон не вызывает развития тестикул: он уменьшает гипофизарную секрецию гонадотропинов.

Эффекты тестостерона на некоторые органы-мишени проявляются после периферического преобразования тестостерона в эстрадиол, который затем связывается с эстрогеновыми рецепторами в ядрах клеток органов-мишеней (таких как гипофиз, жировая ткань, мозг, кости и т.д.).

Теризидон - антибиотик широкого спектра действия, является производным D-циклосерина. Теризидон конкурентно блокирует ферменты, которые встраивают аланин в аланил-аланин дипептид - основной компонент стенки микобактерии. Не обладает перекрестной устойчивостью к другим противотуберкулезным препаратам. Теризидон обладает антибактериальной активностью по отношению к микобактериям туберкулеза и бактериям, вызывающим инфекции мочевыводящих путей, включая штаммы бактерий, которые становятся резистентными к другим антибиотикам. МИК теризидона для чувствительных штаммов - 4-250 мг/л, в т.ч. для микобактерий туберкулеза составляет 10-40 мг/л, для стафилококков - 8-32 мг/л, для грамотрицательных бактерий, имеющих клиническое значение - 50-250 мг/л.

Теризидон активен в отношении: Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, Mycobacterium avium, а также Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis. К теризидону чувствительны также Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Citrobacter, Enterobacter, Morganella morganii, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa.

Пиридоксина гидрохлорид действует как коэнзим, участвуя в биохимических реакциях, включая метаболизм аминокислот и гликогена, в синтезе нуклеиновых кислот, гемоглобина, сфингомиелина и других сфинголипидов, в синтезе медиатора серотонина, допамина, норэфедрина и ГАМК. Пиридоксин обладает антинейротоксическим действием. Применение пиридоксина уменьшает побочные эффекты со стороны ЦНС.

Всасывание

Степень абсорбции тестостерона через кожу варьирует в пределах приблизительно от 9% до 14% от нанесенной дозы.

Распределение

После всасывания через кожу тестостерон поступает в системный кровоток в относительно постоянных концентрациях в течение 24 ч. Концентрация тестостерона в сыворотке крови возрастает с первого часа после применения препарата Андрогель , достигая постоянного значения со второго дня лечения. Суточные колебания концентраций тестостерона имеют такую же амплитуду, как и наблюдаемые в циркадных ритмах изменения содержания эндогенного тестостерона.

При наружном пути введения препарата отсутствуют супрафизиологические пики концентрации тестостерона в крови, возникающие при инъекционном способе применения. В противоположность пероральной терапии андрогенами, наружное применение препарата не вызывает повышения концентраций стероидов в печени выше физиологических норм. Применение 5 г препарата Андрогель вызывает среднее увеличение концентрации тестостерона в плазме крови приблизительно на 2.5 нг/мл (8.7 нмоль/л).

Метаболизм

Основными активными метаболитами тестостерона являются дигидротестостерон и эстрадиол.

Выведение

После прекращения лечения концентрация тестостерона начинает снижаться примерно через 24 ч после последнего нанесения. Концентрация возвращается к исходному уровню примерно через 72-96 ч после применения последней дозы. Препарат выводится в основном с мочой и калом в виде конъюгированных метаболитов тестостерона.

Теризидон

Всасывается из ЖКТ быстро и почти полностью - на 70-90%. Прием пищи не влияет на скорость всасывания. После приема внутрь теризидона в дозе 250 мг C_max в плазме крови составляет около 6.5 мкг/мл, Т_max - 2-4 ч. Широко распределяется в тканях и жидкостях организма, например в легких, желчи, проникает в асцитическую, плевральную и синовиальную жидкости, лимфу, слюну. Очень хорошо проникает в цереброспинальную жидкость (концентрация в цереброспинальной жидкости достигает 80-100% концентрации в сыворотке крови), более высокая концентрация отмечается у пациентов с воспалением мозговых оболочек. При приеме внутрь теризидона в дозе 250 мг высокие концентрации препарата обнаруживаются в крови и моче, что позволяет использовать его для лечения инфекций мочевыводящих путей, в т.ч. хронических форм.

Выделение почками происходит медленно и равномерно, Т_1/2 - 24 ч. Замедленная экскреция препарата почками приводит к тому, что уровень концентрации теризидона в моче сохраняется в течение 12 ч, 60-70% препарата выводится в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации. Небольшое количество выводится кишечником. Значение константы элиминации составляет - 0.0262 ч^-1. Незначительное количество теризидона метаболизируется, что является причиной низкого/слабого токсического влияния на почки. При почечной недостаточности Т_1/2 удлиняется до 72 ч.

Пиридоксина гидрохлорид

Всасывается быстро на всем протяжении тонкого кишечника, большее количество абсорбируется в тощей кишке. Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов (пиридоксальфосфата и пиридоксаминофосфата). Пиридоксальфосфат на 90% связывается с белками плазмы. Хорошо проникает во все ткани; накапливается преимущественно в печени, меньше - в мышцах и ЦНС. Проникает через плацентарный барьер, секретируется с грудным молоком. Т_1/2 составляет 15-20 дней. Выводится почками, а также посредством гемодиализа.

Беременные женщины должны избегать любого контакта с препаратом вследствие его возможного вирилизирующего эффекта на плод. В случае контакта с препаратом необходимо, как можно скорее, вымыть место контакта водой с мылом.

Применение препарата во время беременности противопоказано.

Концентрации теризидона в грудном молоке приближаются к таковым в плазме крови. В случае применения препарата в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.

Препарат Андрогель следует применять только при недостаточности тестостерона, сопровождающейся такими клиническими проявлениями, как недоразвитие или регрессия вторичных половых признаков, изменение строения тела, нарушение углеводного и липидного обменов, ожирение, астения, нарушение половой функции (в т.ч. снижение либидо, эректильная дисфункция), снижение минеральной плотности костей, перепады настроения, депрессии, приливы и т.д. Перед началом лечения должны быть исключены другие возможные причины, лежащие в основе вышеописанных симптомов.

В настоящее время не существует четких возрастных норм величин тестостерона. Однако должно быть принято во внимание то, что физиологические уровни сывороточного тестостерона начинают снижаться с 30-40 лет, а уровень глобулина, связывающего половые стероиды, повышается. Это, соответственно, ведет к снижению уровня биологически активного тестостерона.

Вследствие вариабельности лабораторных значений, определение концентрации тестостерона следует проводить в одной и той же лаборатории.

Препарат Андрогель не применяют для лечения мужского бесплодия или эректильной дисфункции, причина которой не связана с недостаточностью тестостерона.

До назначения тестостерона все пациенты должны пройти обследование, чтобы исключить наличие рака предстательной железы, т.к. андрогены могут ускорить прогрессию субклинического рака предстательной железы и доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Следует проводить тщательное и регулярное наблюдение за состоянием предстательной железы (пальцевое ректальное исследование, определение простатспецифического антигена (ПСА) в сыворотке крови) и грудных желез, по крайней мере, 1 раз в год, а у пожилых пациентов и пациентов из группы риска (с клиническими или семейными факторами) - 2 раза в год.

Препараты тестостерона следует применять с осторожностью у пациентов со злокачественными новообразованиями из-за опасности гиперкальциемии (и сопутствующей гиперкальциурии), вследствие метастазов в кости. У этих пациентов рекомендуется контролировать концентрацию кальция в сыворотке крови.

У пациентов, страдающих тяжелой сердечной, печеночной или почечной недостаточностью, лечение препаратами тестостерона может вызвать осложнения, характеризующиеся отеками с застойной сердечной недостаточностью или без нее. В этом случае лечение должно быть немедленно прекращено. Кроме того, может потребоваться терапия диуретиками.

У пациентов, принимающих андрогены в течение длительного периода, помимо лабораторных измерений концентрации тестостерона, периодически необходимо проверять следующие лабораторные показатели: гемоглобин, гематокрит (для выявления полицитемии) и функциональные пробы печени и липидный профиль.

Были опубликованы данные об увеличении риска развития апноэ во сне у пациентов с гипогонадизмом, получающих лечение сложными эфирами тестостерона, особенно у тех, у которых имелись факторы риска, такие как ожирение и хронические респираторные заболевания.

У пациентов с сахарным диабетом, получающих андрогены, при достижении нормальной концентрации тестостерона в плазме крови может наблюдаться увеличение чувствительности к инсулину.

Некоторые клинические симптомы: раздражительность, нервозность, увеличение массы тела, длительные или частые эрекции могут указывать на чрезмерное воздействие андрогена, требующее коррекции дозы.

Если у пациента развивается тяжелая местная реакция, лечение должно быть пересмотрено и, в случае необходимости, прекращено.

При применении препарата Андрогель у спортсменов необходимо принимать во внимание тот факт, что препарат содержит тестостерон, который может давать положительную реакцию в антидопинговых тестах.

Потенциальная передача тестостерона

При назначении препарата Андрогель необходимо информировать пациента о мерах безопасности.

Чтобы гарантировать безопасность партнера, пациенту нужно, например, посоветовать проводить половой акт перед применением препарата или соблюдать интервал между применением препарата Андрогель и половым актом. Если половой акт проводится в интервале до 6 ч после нанесения препарата Андрогель , в течение периода контакта рекомендуется надевать футболку, покрывающую место нанесения геля или принять душ перед половым актом.

Предпочтительно соблюдать интервал не менее 6 ч между нанесением геля и принятием ванны или душа. Однако случайное принятие душа в период от 1 до 6 ч после нанесения геля не оказывает существенного влияния на лечение.

Пациентам рекомендуется соблюдать следующие меры предосторожности:

• вымыть руки с мылом после нанесения геля;
• закрыть область нанесения геля одеждой, после того как гель высохнет;
• принять душ перед контактом с партнером.

Лицам, не применяющим препарат Андрогель :

• в случае контакта с областью нанесения геля, предварительно не вымытой водой, необходимо как можно скорее промыть водой с мылом участок кожи, на который мог попасть тестостерон;
• необходимо сообщить врачу о появлении и развитии таких признаков гиперандрогенизации, как акне или изменение обычного роста волос.

В случае беременности партнерши пациенту необходимо внимательнее относиться к соблюдению мер предосторожности. Беременные женщины должны избегать любого контакта препарата с кожей. В случае контакта с препаратом женщине необходимо как можно быстрее промыть контактировавшее место водой с мылом.

Пациентам, применяющим Андрогель , при контакте с детьми рекомендуют носить футболку, покрывающую место нанесения геля, чтобы избежать риска контакта кожи детей с препаратом.

Препарат Андрогель не следует назначать пациентам, которые не смогут соблюдать инструкции по безопасности (например, тяжелый хронический алкоголизм, токсикомания, тяжелые психические расстройства).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В настоящее время нет данных о влиянии препарата Андрогель на способность к вождению автомобиля и управлению машинами и механизмами.

Теризидон может вызвать дефицит цианокобаламина и/или фолиевой кислоты, в этих случаях необходимо провести соответствующее обследование и лечение пациента. Рекомендуется принимать совместно с глутаминовой кислотой в дозе 500 мг 3 раза/сут.

При лечении препаратом следует ежемесячно контролировать анализы крови и мочи, показатели функции печени (активность АЛТ, АСТ, концентрацию билирубина в плазме крови).

Необходимо следить за состоянием пациента: медицинский персонал, наблюдающий за больными в стационаре, так же как и члены семьи амбулаторных пациентов, принимающих теризидон, должны быть информированы о возможности развития нежелательных реакций со стороны нервной системы и проинструктированы о необходимости немедленно информировать лечащего врача при появлении депрессии или изменений в поведении пациента.

При тяжелых поражениях печени пиридоксин в больших дозах может вызвать ухудшение ее функции.

При определении уробилиногена с помощью реагента Эрлиха пиридоксин может искажать результаты.

Применение препарата на фоне приема алкоголя сопряжено с повышенной частотой побочных эффектов, вплоть до развития судорог, поэтому во время терапии препаратом необходимо избегать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и механизмами

В период лечения необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Препарат Андрогель следует с осторожностью назначать с пероральными антикоагулянтами, т.к. возможно усиление действия пероральных антикоагулянтов путем модификации синтеза печеночного фактора коагуляции и конкурентного ингибирования связывания с белками плазмы крови. Рекомендуется контролировать протромбиновое время. Пациенты, получающие пероральные антикоагулянты, требуют частого контроля, особенно в начале и/или в конце курса лечения андрогенами.

Совместное назначение тестостерона и АКТГ или кортикостероидов может увеличить риск появления отеков. Эти лекарственные препараты должны назначаться вместе осторожно, особенно у пациентов, страдающих заболеваниями сердца, почек или печени.

Воздействие на лабораторные тесты: андрогены могут снижать уровни тироксинсвязывающего глобулина, приводя к уменьшению сывороточных концентраций Т₄ и к увеличению чувствительности к Т₃ и Т₄. Уровни свободных гормонов щитовидной железы, однако, остаются неизменными, и при этом нет никаких клинических проявлений гипотиреоза.

Теризидон

Этанол повышает риск развития побочных реакций, в т.ч. эпилептических припадков.

При одновременном применении с этионамидом повышается риск возникновения побочных эффектов со стороны ЦНС (особенно судорог).

При одновременном применении с фентоином возможно увеличение концентрации фенитоина в плазме крови.

Одновременное применение с изониазидом повышает частоту возникновения головокружения, сонливости.

При одновременном применении с циклосерином возможна передозировка препарата.

Пиридоксин

Усиливает действие диуретиков.

Ослабляет фармакологические эффекты леводопы.

Изониазид, пеницилламин, циклосерин и эстрогенсодержащие пероральные контрацептивные препараты ослабляют эффект пиридоксина.

Препарат сочетается с сердечными гликозидами (пиридоксин способствует повышению сократительных белков в миокарде), глутаминовой кислотой и калия и магния аспарагинатом.