Несклер и Сультофай

Для монотерапии взрослых пациентов с высокоактивным рецидивирующим, ремитирующим рассеянным склерозом, для следующих групп пациентов:

• пациенты с высокой активностью заболевания, несмотря на проведение терапии, по крайней мере, одним препаратом, модифицирующим течение заболевания. Эти пациенты могут быть определены, как «не ответившие» на полный, адекватно назначенный курс терапии (в общем случае - не менее года лечения), одним видом терапии, модифицирующем течение заболевания. У пациентов должен присутствовать как минимум 1 рецидив в течение предыдущего года на терапии, и как минимум 9 Т2-очагов, определяемых по данным МРТ головного мозга, или хотя бы 1 очаг поражения, накапливающий гадолиний. «Не ответившие» могут быть также определены, как пациенты с неизменной или увеличивающейся частотой рецидивов, или продолжающимися тяжелыми рецидивами, по сравнению с предыдущим годом.
• пациенты с быстроразвивающимся, тяжелым ремиттирующим рассеянным склерозом, определяемым как наличие 2-х и более инвалидизирующих рецидивов в течение одного года, или наличие 1 или более очагов, накапливающих гадолиний, по данным МРТ головного мозга, или значительное нарастание Т2-очагов поражения по данным МРТ, по сравнению с данными предыдущего МРТ.

Финголимод назначается для уменьшения частоты клинических обострений болезни и снижения риска прогрессирования нетрудоспособности.

Рекомендуемая доза препарата составляет одну капсулу 0,5 мг внутрь 1 раз в сутки вне зависимости от времени приема пищи. В случае пропуска приема, на следующий день препарат Несклер применяют в обычное время. Препарат предназначен для длительного применения.

Пациенты, получавшие ранее лечение интерфероном-бета и глатирамера ацетатом, при хорошей переносимости (отсутствие нейтропении), могут быть переведены на лечение препаратом Несклер.

При применении препарата Несклер через 2-3 месяца после прекращения терапии натализумабом возможно усиленное совместное влияние на иммунную систему из-за длительного периода полувыведения натализумаба. Необходимо соблюдать осторожность при переводе пациента с натализумаба на финголимод.

После приема первой дозы препарата Несклер всем пациентам следует проводить наблюдение в течение 6 часов, включающее: измерение частоты сердечных сокращений и артериального давления каждый час, а также электрокардиографию до начала лечения препаратом и через 6 часов после приема первой дозы препарата с целью как можно ранней диагностики возможных проявлений брадиаритмии.

При развитии брадиаритмии на фоне начала терапии препаратом при необходимости должны быть проведены соответствующие мероприятия с целью коррекции данного нарушения, обеспечено наблюдение за пациентом вплоть до купирования данного состояния. При необходимости проведения лекарственной терапии в период мониторинга после применения первой дозы наблюдение за пациентом необходимо продлить в условиях стационара по меньшей мере до следующего утра. После применения второй дозы препарата Несклер у таких пациентов необходимо повторить все мероприятия, как и после применения первой дозы препарата.

Дополнительное наблюдение вплоть до разрешения состояния также требуется в следующих случаях:

• если частота сердечных сокращений через 6 часов после первого приема препарата составляет <45 уд/мин, или составляет наименьшее значение за весь период наблюдения;
• при выявлении впервые возникшей АВ-блокады II степени или выше по данным ЭКГ через 6 часов после первого приема препарата;
• если интервал QTc на ЭКГ составляет >500 мсек.

При возобновлении терапии препаратом Несклер, после перерыва в терапии, необходимо проведение мониторинга деятельности сердечно-сосудистой системы, как и после приема первой дозы, в случае перерыва терапии:

• хотя бы на 1 день в течение первых 2-х недель терапии;
• более чем на 7 дней на 3-й или 4-й неделе лечения;
• более чем на 2 недели после того, как лечение продолжалось более месяца.

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести не требуется. Лечение препаратом Несклер пациентов с нарушениями функции печени в анамнезе следует проводить с осторожностью. Рекомендован контроль активности печеночных трансаминаз за 6 месяцев до начала терапии препаратом. При отсутствии клинических проявлений поражения печени определение уровня печеночных трансаминаз рекомендовано проводить в 1, 3, 6, 9 и 12 месяцы лечения, а затем периодически. Повышение активности печеночных трансаминаз >5 ВГН требует более частого биохимического исследования сыворотки крови, включая определение уровня билирубина и щелочной фосфатазы. При появлении симптомов, позволяющих предположить нарушение функции печени (рвота и тошнота неизвестной этиологии, желтуха, боль в животе, повышенная утомляемость, анорексия, темный цвет мочи) необходимо провести определение активности печеночных ферментов. При выявлении поражения печени лечение препаратом следует прекратить.

Применение препарата Несклер у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) противопоказано.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Коррекции дозы препарата у данной категории пациентов не требуется, однако лечение следует проводить с осторожностью в связи с отсутствием клинического опыта применения препарата у пациентов старше 65 лет.

Пациенты с сахарным диабетом

Исследований по применению препарата Несклер у пациентов с сахарным диабетом не проводилось. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата у данной категории пациентов из-за риска развития макулярного отека, для исключения развития которого требуется регулярно проводить офтальмологический контроль.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Пациенты младше 18 лет

Эффективность и безопасность применения препарата Несклер у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Прекращение лечения препаратом

При прекращении лечения препаратом необходимо учитывать, что нормализация количества лимфоцитов происходит через 1-2 месяца после последнего применения препарата Несклер. Поскольку при применении иммунодепрессантов в течение 1-2 месяцев после прекращения приема препарата Несклер возможно дополнительное угнетающее воздействие на иммунную систему, необходимо соблюдать осторожность при применении иммунодепрессантов вскоре после прекращения лечения препаратом.

Препарат предназначен только для п/к введения.

Препарат вводят 1 раз/сут, в любое время дня, предпочтительно в одно и то же время.

Препарат следует вводить в область бедра, плеча или живота. Следует постоянно менять места инъекций в пределах одной и той же анатомической области, чтобы уменьшить риск развития липодистрофии.

Дозу препарата устанавливают в соответствии с индивидуальными потребностями пациента. Для оптимизации контроля гликемии рекомендуется подбирать дозу на основании концентрации глюкозы плазмы натощак.

Максимальная суточная доза препарата составляет 50 ЕД инсулина деглудек и 1.8 мг лираглутида.

При добавлении препарата к пероральным гипогликемическим препаратам рекомендуемая начальная доза препарата составляет 10 ЕД инсулина деглудек и 0.36 мг лираглутида.

При переводе с терапии агонистом рецепторов ГПП-1 рекомендуемая начальная доза препарата составляет 16 ЕД инсулина деглудек и 0.6 мг лираглутида.

При переводе с терапии базальным инсулином рекомендуемая начальная доза препарата составляет 16 ЕД инсулина деглудек и 0.6 мг лираглутида.

Во время перевода и в последующие недели рекомендуется тщательный контроль гликемии.

Не требуется коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (КК 60-90 мл/мин и 30-59 мл/мин). Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, в т.ч. у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, противопоказано.

Применение препарата у пациентов с нарушением функции печени противопоказано.

Препарат можно применять у пациентов пожилого возраста. Необходимы усиленный контроль гликемии и индивидуальная коррекция дозы.

Применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности.

• синдром иммунодефицита;
• повышенный риск оппортунистических инфекций, в том числе у иммунокомпрометированных пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию в настоящее время или в прошлом;
• активные фазы тяжелых инфекций, хронических инфекций (гепатиты, туберкулез);
• выявленные злокачественные новообразования в активной фазе, за исключением базально-клеточного рака кожи;
• тяжелые поражения печени (класс С по Чайлд-Пью);
• гиперчувствительность к финголимоду или любому другому компоненту препарата.

Эффективность и безопасность применения препарата Несклер у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Сахарный диабет 1 типа, диабетический кетоацидоз; хроническая сердечная недостаточность III-IV ФК по классификации NYHA; нарушение функции печени; нарушение функции почек тяжелой степени; воспалительные заболевания кишечника и диабетический гастропарез; возраст до 18 лет; беременность, период лактации; повышенная чувствительность к инсулину деглудек, лираглутиду или любому из вспомогательных компонентов препарата.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с хронической сердечной недостаточностью I-II ФК по классификации NYHA, заболеваниями щитовидной железы, а также у пациентов с хроническим панкреатитом в анамнезе.

При применении финголимода в дозе 0,5 мг отмечались следующие серьезные нежелательные явления (НЯ): инфекции, макулярный отек и преходящая атриовентрикулярная блокада в начале лечения. Наиболее часто (частота >10%) при применении препарата в дозе 0,5 мг наблюдались головная боль, повышение активности печеночных трансаминаз, диарея, кашель, грипп, синусит, и боль в спине. Ниже представлены нежелательные явления (НЯ) в соответствии с частотой их возникновения: очень часто (>1/10 назначений); часто (1/10-1/100 назначений); нечасто (1/100-1/1000 назначений); редко (1/1000-1/10000 назначений); очень редко (<1/10000 назначений), включая отдельные сообщения. В пределах каждой частоты НЯ располагаются в порядке убывания степени тяжести. Самой частой причиной (частота более 1%) прекращения терапии (в дозе 0,5 мг) являлось повышение активности АЛТ (АЛТ) - 2,2%.

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции, вызванные вирусом гриппа, синусит; часто - бронхит, инфекции, вызванные вирусом герпеса, опоясывающий лишай, отрубевидный лишай; редко - пневмония*.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - лимфопения, лейкопения.

Психические нарушения: часто - депрессия; нечасто - подавленное настроение.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто -головокружение, мигрень; редко - синдром обратимой задней энцефалопатии.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения; нечасто - макулярный отек.

Нарушения со стороны сердца: часто - брадикардия, атриовентрикулярная блокада.

Нарушения со стороны сосудов: повышение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель, часто - одышка.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - экзема, алопеция, зуд.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - боль в спине.

Общие расстройства: часто - астения.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности печеночных ферментов (ACT, ГГТ, ACT); часто - повышение триглицеридов крови; нечасто - нейтропения.

*НЯ, связь которых с приемом препарата расценивается как «вероятная».

Инфекции

При применении финголимода в клинических исследованиях в рекомендуемой дозе (0,5 мг 1 раз в сутки) у пациентов с РРС общая частота инфекций (65,1%) была сходной с таковой в группе плацебо.

Однако у пациентов, получавших финголимод, чаще отмечались бронхит, опоясывающий лишай и пневмония.

Частота серьезных инфекций в группе пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, была равна 1,6%, в группе плацебо - 1,4%.

Имеются данные о крайне редких смертельных случаях, обусловленных инфицированием вирусом VaricellaZoster, у пациентов, одновременно получавших длительную глюкокортикостероидную терапию (более пяти дней) с целью лечения рецедивов РРС, однако, причинно-следственной связи между лечением и летальным исходом не установлено. В клинических исследованиях при применении финголимода у пациентов с РРС, получавших короткие курсы глюкокортикостероидов (в течение пяти дней), не отмечалось повышения частоты инфекций по сравнению с группой плацебо.

Имеются также данные о других крайне редких смертельных случаях, обусловленных инфицированием вирусом герпеса, однако, причинно-следственной связи между летальными исходами и применением финголимода не установлено.

Неврологические нарушения

Имеются сообщения о редких случаях поражения нервной системы у пациентов, получающих финголимод в высоких дозах (от 1,25 мг до 5,0 мг), с развитием ишемических и геморрагических атак, а также синдрома обратимой задней энцефалопатии. Также отмечались случаи развития атипичных неврологических поражений, такие как ОДЭМ (острый диссеминированный энцефаломиелит)-подобные состояния.

Нарушения со стороны сосудов

При терапии пациентов финголимодом в дозе 1,25 мг отмечались окклюзии периферических артерий. Имеются единичные наблюдения о развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии, а также ишемического и геморрагического инсульта при применении финголимода в дозе 0,5 мг.

Макулярный отек

При применении препарата в рекомендуемой дозе в клинических исследованиях у пациентов с РРС частота отека макулы составляла 0,54%. В большинстве случаев развитие макулярного отека наблюдалось в течение 3-4 месяцев после начала лечения. В ряде случаев наблюдался отек макулы без клинических проявлений (выявленный при рутинном офтальмологическом обследовании), у некоторых пациентов макулярный отек сопровождался нечеткостью зрения или снижением остроты зрения. При прекращении лечения препаратом в большинстве случаев происходило снижение выраженности или спонтанное разрешение отека макулы. Частота развития макулярного отека повышалась при наличии в анамнезе увеита.

Брадиаритмия

В клинических исследованиях в начале лечения препаратом в рекомендуемой дозе отмечалось транзиторное снижение числа сердечных сокращений (ЧСС) и замедление атриовентрикулярной проводимости. При этом максимальное снижение ЧСС наблюдалось в течение 6 часов после приема препарата (среднее снижение на 12-13 ударов в минуту), и 70% отрицательного хронотропного эффекта достигается в первый день применения.

В клинических исследованиях в начале терапии финголимодом в дозе 0,5 мг у пациентов с РРС атриовентрикулярная блокада (АВ блокада) I степени (удлинение времени проведения импульса при электрокардиографическом исследовании, ЭКГ) наблюдалась в 4,7% (1,6% в группе плацебо). АВ блокада II степени была выявлена у менее чем 0,2% пациентов, получавших финголимод в рекомендуемой дозе. Нарушения проводимости, наблюдаемые как в клинических исследованиях, так и на постмаркетинговом этапе, как правило, были транзиторными и бессимптомными, не требовали терапии, и проходили в течение первых 24 ч после начала лечения; у некоторых пациентов отмечались такие симптомы, как снижение артериального давления, головокружение, усталость и/или ощущение сердцебиения, которые также самостоятельно разрешались в течение 24 часов. На постмаркетинговом этапе описаны отдельные случаи полной АВ-блокады после приема первой дозы финголимода которые носили преходящий характер и спонтанно разрешались. Хотя в большинстве случаев для купирования данных НЯ не требовалось медицинского вмешательства, в одном случае в клиническом исследовании у пациента, получавшего финголимод в рекомендуемой дозе, бессимптомная АВ блокада II степени типа Мобитц I была купирована с помощью изопреналина.

Отмечены случаи асистолии и необъяснимой внезапной смерти после первого приема препарата, однако связь между приемом финголимода и данными событиями не доказана.

Дыхательная система

В клиническом исследовании после первого месяца применения финголимода в дозе 0,5 мг отмечалось незначительное дозозависимое снижение показателей объема форсированного выдоха за 1-ую секунду (ОФВ₁) и диффузионной способности легких по углерода монооксиду (DLCO), в дальнейшем достигнутые значения данных параметров не менялись. Отмена терапии сопровождалась нормализацией показателей.

Снижение DLCO к 24 месяцу применения финголимода в дозе 0,5 мг составило 3,3% в сравнении с 2,7% в группе плацебо.

Повышение артериального давления

В клинических исследованиях применение препарата в дозе 0,5 мг у пациентов с РРС отмечалось небольшое повышение артериального давления (АД) в среднем на 3 мм рт. ст. систолического, на 1 мм рт. ст. - диастолического. Повышение АД наблюдалось приблизительно через 1 месяц после начала лечения и сохранялось при продолжении терапии. Повышение АД отмечалось у 6,5% пациентов, получавших финголимод в рекомендуемой дозе (3,3% в группе плацебо). По данным постмаркетинговых наблюдений артериальная гипертензия отмечалась в течение первого месяца лечения и в некоторых случаях требовала применения гипотензивных средств или прерывания лечения.

Нарушение функции печени

В клинических исследованиях у пациентов, получавших лечение финголимодом, отмечалось повышение активности печеночных трансаминаз (преимущественно, АЛТ). При рекомендуемой дозе 0,5 мг в 8,0% случаев отмечалось бессимптомное повышение активности АЛТ в >3 раза выше верхней границы нормы (ВГН) и в 1,8% случаев - в >5 ВГН, по сравнению с группой плацебо, где данные показатели составили 1,9% и 0,9%, соответственно. В большинстве случаев повышение активности АЛТ наблюдается в течение первых 6-9 месяцев терапии. У некоторых пациентов повторное повышение активности АЛТ отмечалось после возобновления терапии финголимодом. Нормализация активности АЛТ в плазме крови происходила приблизительно через 2 месяца после прекращения приема препарата.

У небольшого количества пациентов с повышенной активностью АЛТ >5 ВГН, продолжавших лечение препаратом, нормализация активности АЛТ произошла приблизительно через 5 месяцев терапии.

Лимфомы

По данньм клинических и постмаркетинговых исследований, у пациентов, получавших финголимод, отмечалось развитие лимфом как В-клеточных, так и Т-клеточных. Частота лимфом составляет 3 случая на 10000 человеко-лет (против 1,9 случаев на 10000 человеко-лет в общей популяции).

В программе клинических исследований препарата не было продемонстрировано увеличения частоты развития специфических нежелательных реакций по сравнению с отдельными компонентами препарата: инсулином деглудек и лираглутидом. Гипогликемия и нарушения со стороны ЖКТ являлись наиболее часто отмечаемыми нежелательными реакциями во время терапии препаратом.

Нежелательные реакции, связанные с применением препарата, перечислены ниже в соответствии с классификацией систем органов и частотой встречаемости. Категории частоты встречаемости определены следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна (частота не может быть определена на основе имеющихся данных).

Аллергические реакции: нечасто - крапивница, гиперчувствительность; частота неизвестна - анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипогликемия; нечасто - дегидратация.

Со стороны пищеварительной системы: часто - снижение аппетита, тошнота, диарея, рвота, запор, диспепсия, гастрит, боль в животе, гастроэзофагеальный рефлюкс, вздутие живота; нечасто - отрыжка, метеоризм, холелитиаз, холецистит; частота неизвестна - панкреатит (включая некротизирующий панкреатит).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - сыпь, зуд, приобретенная липодистрофия.

Прочие: часто - реакции в месте введения; нечасто - увеличение ЧСС; частота неизвестна - периферические отеки (вызванные введением инсулина).

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия

Гипогликемия может развиться, если доза препарата превышает необходимую. Тяжелая гипогликемия может приводить к потере сознания и/или судорогам, временному или необратимому нарушению функции головного мозга или даже к летальному исходу. Симптомы гипогликемии, как правило, развиваются внезапно. Они могут включать холодный пот, бледность кожных покровов, повышенную утомляемость, раздражительность или тремор, чувство тревоги, необычную усталость или слабость, спутанность сознания, затруднения при концентрации внимания, сонливость, выраженное чувство голода, нарушение зрения, головную боль, тошноту и ощущение сердцебиения.

Аллергические реакции

Аллергические реакции (проявляющиеся такими признаками и симптомами, как крапивница, сыпь, зуд и/или отек лица) были отмечены при применении препарата. Несколько случаев анафилактических реакций с такими дополнительными симптомами, как артериальная гипотензия, ощущение сердцебиения, одышка и периферические отеки, были отмечены при пострегистрационном применении лираглутида. Анафилактические реакции потенциально могут быть угрожающими жизни.

Нежелательные реакции со стороны ЖКТ

У получавших препарат пациентов были отмечены нежелательные явления со стороны ЖКТ, включавшие тошноту, диарею, рвоту, запор, диспепсию, гастрит, боль в животе, гастроэзофагеальный рефлюкс, вздутие живота, отрыжку, метеоризм и пониженный аппетит. Эти нежелательные явления могут возникать более часто во время начала терапии препаратом и обычно уменьшаются в течение нескольких дней или недель при продолжении терапии.

Ферменты поджелудочной железы

Применение препарата связано с повышением активности ферментов поджелудочной железы, липазы и амилазы, в среднем на 43% и 18% соответственно, относительно исходного значения. При отсутствии других признаков и симптомов острого панкреатита повышение активности ферментов поджелудочной железы не является прогностическим фактором развития острого панкреатита.

Реакции в месте введения

У получавших препарат пациентов были отмечены реакции в месте инъекции (в т.ч. гематома в месте инъекции, боль, кровоизлияние, эритема, узелки, припухлость, изменение окраски кожи, зуд, гиперемия и уплотнение в месте инъекции). Эти реакции, как правило, были легкой степени и преходящими и в большинстве случаев разрешались во время продолжавшейся терапии.

Липодистрофия

В месте инъекции может развиваться липодистрофия (в т.ч. липогипертрофия, липоатрофия). Соблюдение правила смены места инъекции в пределах одной анатомической области может помочь уменьшить риск развития данной реакции.

Увеличение ЧСС

В клинических исследованиях при применении препарата было отмечено увеличение ЧСС по сравнению с исходной в среднем на 2-3 уд./мин. Не было установлено долгосрочных клинических эффектов увеличения ЧСС.

Комбинированный препарат, который состоит из инсулина деглудек и лираглутида (произведенных методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae), обладающих комплементарными механизмами действия для улучшения контроля гликемии.

Инсулин деглудек является базальным инсулином, который после п/к введения образует растворимые мультигексамеры, формирующие депо в подкожно-жировой клетчатке, откуда происходит непрерывное и медленное всасывание инсулина в кровяное русло, обеспечивающее сверхдлительный, плоский и стабильный гипогликемический эффект препарата с низкой межсуточной вариабельностью. Инсулин деглудек специфически связывается с рецептором человеческого инсулина, обеспечивая такой же фармакологический эффект, как и человеческий инсулин. Гипогликемическое действие инсулина деглудек обусловлено повышением утилизации глюкозы тканями после связывания инсулина с рецепторами мышечных и жировых клеток и одновременным ингибированием поступления глюкозы из печени.

Лираглутид представляет собой аналог глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) человека с 97% гомологичностью эндогенному ГПП-1 человека, который связывается и активирует рецептор ГПП-1. Профиль длительного действия лираглутида при п/к введении обеспечивается тремя механизмами: самоассоциацией, в результате которой происходит замедленное всасывание препарата; связыванием с альбумином; более высокой устойчивостью по отношению к дипептидилпептидазе-4 (ДПП-4) и нейтральной эндопептидазе (НЭП), что приводит к увеличению Т_1/2 препарата из плазмы крови. Действие лираглутида осуществляется за счет специфического взаимодействия с рецепторами ГПП-1 и улучшения контроля гликемии посредством уменьшения концентрации глюкозы крови натощак и после приема пищи. Лираглутид стимулирует секрецию инсулина и уменьшает избыточно высокую секрецию глюкагона глюкозозависимым образом. При повышении концентрации глюкозы крови происходит стимуляция секреции инсулина и ингибирование секреции глюкагона. И, наоборот, во время гипогликемии лираглутид уменьшает секрецию инсулина и не препятствует секреции глюкагона. Механизм снижения концентрации глюкозы крови также связан с небольшой задержкой опорожнения желудка. Лираглутид снижает массу тела и уменьшает массу жировой ткани при помощи механизмов, вызывающих уменьшение чувства голода и снижение потребления энергии.

ГПП-1 является физиологическим регулятором аппетита и потребления калорий, а рецепторы ГПП-1 расположены в нескольких областях головного мозга, участвующих в процессах регуляции аппетита.

В исследованиях на животных периферическое введение лираглутида приводило к захвату препарата в специфических областях головного мозга, включая гипоталамус, где лираглутид посредством специфической активации рецепторов ГПП-1 усиливал сигналы насыщения и ослаблял сигналы голода, тем самым приводя к уменьшению массы тела.

Препарат обладает стабильным фармакодинамическим профилем с продолжительностью действия, отражающей комбинацию индивидуальных профилей действия инсулина деглудек и лираглутида, что позволяет вводить препарат 1 раз/сут в любое время, независимо от приема пищи. Препарат улучшает контроль гликемии путем стойкого снижения концентрации глюкозы крови натощак и после приема пищи.

Снижение постпрандиальной концентрации глюкозы было подтверждено в 4-часовом подисследовании со стандартным завтраком, в котором приняли участие пациенты с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне монотерапии метформином или на фоне терапии метформином в сочетании с пиоглитазоном.

Препарат улучшает функцию β-клеток поджелудочной железы, как показано в гомеостатической модели оценки функции β-клеток поджелудочной железы (НОМА-β).

В целом, фармакокинетика инсулина деглудек и лираглутида при введении препарата клинически значимо не изменялась по сравнению с отдельными инъекциями инсулина деглудек и лираглутида.

Общая экспозиция инсулина деглудек была одинаковой после введения комбинированного препарата и инсулина деглудек отдельно, в то время как C_max была выше на 12%. Общая экспозиция лираглутида была одинаковой после введения комбинированного препарата и лираглутида отдельно, в то время как С_max была ниже на 23%. Разница была расценена как клинически незначимая, поскольку начальная доза препарата и коррекция дозы зависят от целевого значения концентрации глюкозы у конкретного пациента. На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа, экспозиция инсулина деглудек и лираглутида увеличивалась пропорционально дозе препарата во всем диапазоне доз.

C_ss инсулина деглудек и лираглутида достигается через 2-3 дня ежедневного введения. Инсулин деглудек и лираглутид в значительной степени связываются с белками плазмы крови (>99% и >98% соответственно).

Распад инсулина деглудек сходен с таковым человеческого инсулина; все образующиеся метаболиты являются неактивными. На протяжении 24 ч после введения здоровым добровольцам однократной дозы [³Н]-лираглутида главным компонентом в плазме оставался неизмененный лираглутид. Были обнаружены 2 метаболита (<9% и <5% от уровня общей радиоактивности в плазме крови). Лираглутид метаболизируется эндогенно, аналогично крупным белкам, без участия какого-либо специфического органа в качестве основного пути выведения.

Т_1/2 инсулина деглудек составляет примерно 25 ч, лираглутида - примерно 13 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст, пол, этническая принадлежность не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику препарата.

Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике инсулина деглудек между пациентами с нарушениями функции почек и здоровыми лицами. Нарушение функции почек не оказывало какого-либо клинически значимого влияния на фармакокинетику лираглутида.

Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике инсулина деглудек между пациентами с нарушениями функции печени и здоровыми лицами. Нарушение функции печени не оказывало какого-либо клинически значимого влияния на фармакокинетику лираглутида.

В исследованиях репродуктивной функции у животных не было выявлено различий между инсулином деглудек и человеческим инсулином по показателям эмбриотоксичности и тератогенности. В исследованиях лираглутида на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Применение препарата в период беременности противопоказано. При наступлении беременности терапию препаратом необходимо прекратить.

В связи с недостаточным опытом применения препарата во время беременности, женщинам, способным к деторождению, следует прекратить лечение препаратом, если они планируют беременность.

Неизвестно, выделяются ли лираглутид или инсулин деглудек с грудным молоком у женщин. У крыс инсулин деглудек проникает в грудное молоко; концентрация препарата в грудном молоке была ниже, чем в плазме крови. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что проникновение лираглутида и метаболитов близкой структурной связи в грудное молоко является низким. В связи с отсутствием опыта применения препарат противопоказан во время грудного вскармливания.

В исследованиях на животных не обнаружено неблагоприятного влияния инсулина деглудек на фертильность. За исключением небольшого уменьшения числа живых имплантатов, в исследованиях на животных не было получено свидетельств неблагоприятного влияния лираглутида на фертильность.

Гипогликемия может возникнуть, если введена слишком большая по отношению к потребности пациента доза препарата. К гипогликемии могут привести пропуск приема пищи или незапланированная активная физическая нагрузка. При сочетании с препаратом сульфонилмочевины риск гипогликемии может быть уменьшен путем снижения дозы препарата сульфонилмочевины. Сопутствующие заболевания почек, печени или заболевания с поражением надпочечников, щитовидной железы или гипофиза могут потребовать изменения дозы препарата. Пациенты со значительным улучшением контроля гликемии (например, при интенсифицированной терапии) могут испытывать изменение обычных симптомов-предвестников гипогликемии, о чем они должны быть соответствующим образом проинформированы. У пациентов с длительным течением сахарного диабета могут исчезать обычные симптомы-предвестники гипогликемии. Как и для всех препаратов, содержащих базальный инсулин, пролонгированный эффект комбинированного препарата может привести к замедленному восстановлению после гипогликемии.

Введение неадекватных доз и/или прекращение гипогликемической терапии может привести к развитию гипергликемии и, возможно, к развитию кетоацидотической комы. В случае прекращения терапии препаратом следует обеспечить выполнение инструкций по началу альтернативной гипогликемической терапии. Кроме того, к развитию гипергликемии могут привести сопутствующие заболевания, особенно инфекционные, и таким образом, вызвать увеличение потребности в гипогликемической терапии. Обычно первые симптомы гипергликемии развиваются постепенно, в течение нескольких часов или дней. К ним относятся жажда, учащенное мочеиспускание, тошнота, рвота, сонливость, гиперемия и сухость кожных покровов, сухость во рту, потеря аппетита, а также запах ацетона в выдыхаемом воздухе. В ситуации тяжелой гипергликемии следует ввести инсулин короткого действия. В случае отсутствия терапии гипергликемия в конечном итоге приводит к развитию гиперосмолярной комы/диабетического кетоацидоза, которые могут привести к смерти.

Сообщалось о случаях развития хронической сердечной недостаточности при лечении пациентов тиазолидиндионами в комбинации с препаратами инсулина, особенно при наличии у таких пациентов факторов риска развития хронической сердечной недостаточности. Следует учитывать данный факт при назначении пациентам комбинированной терапии тиазолидиндионами и комбинированным препаратом. При назначении такой комбинированной терапии необходимо проводить медицинское обследование пациентов на предмет выявления у них признаков и симптомов хронической сердечной недостаточности, увеличения массы тела и наличия периферических отеков. В случае ухудшения у пациентов симптоматики сердечной недостаточности лечение тиазолидиндионами необходимо прекратить.

Интенсификация терапии инсулином (компонент препарата) с резким улучшением контроля гликемии может сопровождаться временным ухудшением проявлений диабетической ретинопатии, в то же время длительное улучшение контроля гликемии снижает риск прогрессирования диабетической ретинопатии.

Введение препарата может привести к образованию антител к инсулину деглудек и/или лираглутиду. В редких случаях при образовании антител может потребоваться коррекция дозы препарата для предотвращения развития гипергликемии или гипогликемии. У очень небольшого числа пациентов терапия препаратом может вызвать образование специфических антител к инсулину деглудек, антител, перекрестно реагирующих с инсулином человека, или антител к лираглутиду. Образование антител не связано со снижением эффективности препарата.

Применение агонистов рецепторов ГПП-1 было связано с риском развития острого панкреатита. В клинических исследованиях и при пострегистрационном применении были получены сообщения о явлениях острого панкреатита при применении лираглутида, компонента препарата. Пациентов следует проинформировать о характерных симптомах острого панкреатита. В случае подозрения на развитие панкреатита применение препарата следует прекратить; в случае подтверждения острого панкреатита терапию препаратом возобновлять не следует. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с панкреатитом в анамнезе. При отсутствии других признаков и симптомов острого панкреатита повышение активности ферментов поджелудочной железы не является прогностическим фактором развития острого панкреатита.

В клинических исследованиях с применением агонистов рецепторов ГПП-1, включая лираглутид, были отмечены нежелательные реакции со стороны щитовидной железы, включая увеличение концентрации кальцитонина в крови, зоб и новообразование щитовидной железы, в особенности у пациентов с уже существующим заболеванием щитовидной железы. В связи с этим препарат у таких пациентов следует применять с осторожностью.

Опыт применения препарата у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и диабетическим гастропарезом отсутствует. В связи с этим применение препарата у таких пациентов противопоказано.

В клинических исследованиях были отмечены признаки и симптомы обезвоживания, включая нарушение функции почек и острую почечную недостаточность, у пациентов, получавших агонисты рецепторов ГПП-1, в т.ч. лираглутид. Пациенты, получающие комбинированный препарат, должны быть проинформированы о потенциальном риске обезвоживания, связанного с побочными эффектами со стороны ЖКТ, и должны соблюдать меры предосторожности для профилактики гиповолемии.

Следует проинформировать пациентов о необходимости всегда проверять этикетку на шприц-ручке перед инъекцией во избежание случайного введения другого инъекционного препарата для лечения диабета вместо препарата.

Влияние лираглутида на реполяризацию миокарда было изучено в исследовании с определением интервала QT_c. Лираглутид в равновесной концентрации при применении в суточных дозах до 1.8 мг не приводил к удлинению интервала QT_c. Что касается инсулина деглудек, не было отмечено статистически значимой разницы между инсулином деглудек и препаратом сравнения в отношении изменения продолжительности интервала QT_c по сравнению с исходным значением на основании анализа ЭКГ в 12-месячном клиническом исследовании.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При гипогликемии способность пациентов к концентрации внимания и скорость реакции могут нарушаться. Это может представлять опасность в тех ситуациях, когда эти способности особенно необходимы (например, при управлении транспортными средствами или работе с механизмами). Пациентам необходимо рекомендовать предпринимать меры для предупреждения развития гипогликемии при управлении транспортными средствами или работе с механизмами. Это особенно важно для пациентов с отсутствием или снижением выраженности симптомов-предвестников гипогликемии или с частыми эпизодами гипогликемии. В этих случаях следует рассмотреть целесообразность управления транспортным средством или выполнения подобных работ.

Ряд веществ влияет на метаболизм глюкозы и может потребовать коррекции дозы препарата.

Потребность в препарате уменьшают гипогликемические препараты, ингибиторы МАО, неселективные бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, салицилаты, анаболические стероиды и сульфонамиды.

Потребность в препарате увеличивают пероральные гормональные контрацептивные средства, тиазиды, ГКС, препараты гормонов щитовидной железы, симпатомиметики, соматропин и даназол.

Бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии.

Октреотид/ланреотид могут как повышать, так и снижать потребность в препарате.

Этанол и этанолсодержащие лекарственные препараты могут как усиливать, так и уменьшать гипогликемический эффект препарата.

Лираглутид показал очень низкую способность к фармакокинетическому взаимодействию с другими действующими веществами в отношении метаболизма в системе цитохрома Р450 (CYP) и связывания с белками плазмы.

Небольшая задержка опорожнения желудка при применении лираглутида может оказывать влияние на всасывание сопутствующих пероральных лекарственных препаратов. Исследования лекарственного взаимодействия не показали какого-либо клинически значимого замедления всасывания этих препаратов.

Клинически значимое взаимодействие с действующими веществами с низкой растворимостью или с узким терапевтическим индексом, такими как варфарин, не может быть исключено. После начала терапии комбинированным препаратом у пациентов, получающих варфарин или другие производные кумарина, рекомендуется более частый контроль МНО.

Лираглутид не изменял общую экспозицию парацетамола после применения однократной дозы 1000 мг. С_max парацетамола была снижена на 31%, а медиана Т_max увеличена на 15 мин. Коррекции дозы при сопутствующем применении парацетамола не требуется.

Лираглутид не изменял общую экспозицию аторвастатина в клинически значимой степени после применения однократной дозы аторвастатина 40 мг. Поэтому коррекции дозы аторвастатина при применении в сочетании с лираглутидом не требуется. При применении лираглутида С_max аторвастатина была снижена на 38%, а медиана Т_max увеличена с 1 ч до 3 ч.

Лираглутид не изменял общую экспозицию гризеофульвина после применения однократной дозы 500 мг. С_max гризеофульвина была увеличена на 37%, в то время как медиана Т_max не изменилась. Коррекции дозы гризеофульвина и других соединений с низкой растворимостью и высокой проникающей способностью не требуется.

Однократное введение дигоксина в дозе 1 мг в сочетании с лираглутидом привело к уменьшению AUC дигоксина на 16% и уменьшению С_max на 31%. Медиана времени до достижения С_max была увеличена с 1 ч до 1.5 ч. С учетом данных результатов коррекции дозы дигоксина не требуется.

Однократный прием лизиноприла в дозе 20 мг в сочетании с лираглутидом привело к уменьшению AUC лизиноприла на 15%, уменьшению С_max на 27%. Медиана Т_max лизиноприла была увеличена с 6 ч до 8 ч. С учетом данных результатов коррекции дозы лизиноприла не требуется.

После однократного применения перорального контрацептивного средства лираглутид приводил к уменьшению С_max этинилэстрадиола и левоноргестрела на 12% и 13% соответственно. Т_max обоих соединений на фоне применения лираглутида было увеличено на 1.5 ч. Не было отмечено клинически значимого влияния на системную экспозицию этинилэстрадиола или левоноргестрела. Таким образом, не ожидается влияния на контрацептивный эффект при совместном применении пероральных гормональных контрацептивных средств и лираглутида.

Вещества, добавленные к комбинированному препарату, могут вызвать разрушение действующих веществ. Препарат нельзя добавлять в инфузионные растворы и смешивать с другими лекарственными препаратами.