Нивалин и Фенорелаксан

В неврологии:

• травматические повреждения нервной системы;
• детский церебральный паралич;
• заболевания спинного мозга (миелит, полиомиелит, полиомиелитная форма клещевого энцефалита);
• невриты, полиневриты, полиневропатия, полирадикулоневрит;
• синдром Гийена-Барре;
• идиопатический парез лицевого нерва;
• миопатия;
• ночное недержание мочи.

В анестезиологии и хирургии:

• в качестве антагониста недеполяризирующих миорелаксантов;
• для лечения послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря.

В физиотерапии:

• в виде ионофореза при заболеваниях периферической нервной системы.

В токсикологии:

• интоксикация холиноблокирующими лекарственными средствами, морфином и его аналогами.

В рентгенологии:

• для улучшения качества функциональной диагностики состояния пищеварительной системы и желчного пузыря.

Невротические, неврозоподобные, психопатические и психопатоподобные и другие состояния (раздражительность, тревожность, нервное напряжение, эмоциональная лабильность), реактивные психозы и сенесто-ипохондрические расстройства (в т.ч. резистентные к действию других анксиолитических средств (транквилизаторов), навязчивость, бессонница, абстинентный синдром (алкоголизм, токсикомания), эпилептический статус, эпилептические припадки (различной этиологии), височная и миоклоническая эпилепсия.

В экстремальных условиях - как средство, облегчающее преодоление чувства страха и эмоционального напряжения.

В качестве антипсихотического средства - шизофрения с повышенной чувствительностью к антипсихотическим препаратам (в т.ч. фебрильная форма).

В неврологической практике - ригидность мышц, атетоз, гиперкинезы, тик, вегетативная лабильность (пароксизмы симпатоадреналового и смешанного характера).

В анестезиологии - премедикация (в качестве компонента вводной анестезии).

Препарат вводят п/к, в/м, в/в. Доза и продолжительность курса терапии устанавливают индивидуально, в зависимости от степени выраженности симптомов заболевания и индивидуальной реакции пациента. В начале лечения препарат назначают в минимальной дозе, затем ее постепенно увеличивают. Для взрослых максимальная разовая доза для п/к введения составляет 10 мг, максимальная суточная доза - 20 мг.

Для детей доза препарата для п/к введения зависит от возраста:

Продолжительность лечения зависит от особенностей и тяжести заболевания и составляет в среднем 40-60 дней. Курс терапии можно повторять 2-3 раза с интервалами 1-2 мес.

Препарат вводят 1 раз/сут. При применении Нивалина в высоких дозах суточную дозу можно разделить на 2 введения.

Взрослым в качестве антагониста недеполяризующих миорелаксантов Нивалин вводят в/в в суточной дозе 10-20 мг.

При проведении рентгенологических исследований препарат вводят взрослым в/м в дозе 1-5 мг.

При заболеваниях периферической нервной системы и для лечения ночного недержания мочи детям препарат вводят в виде ионофореза в дозе 1-2 мл 0.25% раствора.

В/м или в/в (струйно или капельно): для быстрого купирования страха, тревоги, психомоторного возбуждения, а также при вегетативных пароксизмах и психотических состояниях, начальная доза - 0.5-1 мг, средняя суточная доза - 3-5 мг, в тяжелых случаях - до 7-9 мг.

Внутрь: при нарушениях сна - 250-500 мкг за 20-30 мин до сна. Для лечения невротических, психопатических, неврозоподобных и психопатоподобных состояний начальная доза - 0.5-1 мг 2-3 раза в день. Через 2-4 дня с учетом эффективности и переносимости доза может быть увеличена до 4-6 мг/сут. При выраженной ажитации, страхе, тревоге лечение начинают с дозы 3 мг/сут, быстро наращивая дозу до получения терапевтического эффекта. При лечении эпилепсии - 2-10 мг/сут.

Для лечения алкогольной абстиненции - внутрь, по 2-5 мг/сут или в/м, по 500 мкг 1-2 раза/сут, при вегетативных пароксизмах - в/м, 0.5-1 мг. Средняя суточная доза - 1.5-5 мг, ее разделяют на 2-3 приема, обычно по 0.5-1 мг утром и днем и до 2.5 мг на ночь. В неврологической практике при заболеваниях с мышечным гипертонусом назначают по 2-3 мг 1-2 раза/сут. Максимальная суточная доза - 10 мг.

Во избежание развития лекарственной зависимости при курсовом лечении продолжительность применения составляет 2 нед. (в отдельных случаях длительность лечения может быть увеличена до 2 мес). При отмене данного лекарственного средства дозу уменьшают постепенно.

• бронхиальная астма;
• брадикардия;
• AV-блокада;
• стенокардия;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• эпилепсия;
• гиперкинезы;
• механическая кишечная непроходимость;
• механические нарушения проходимости мочевыводящих путей;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• почечная недостаточность тяжелой степени;
• детский возраст до 1 года;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью назначают препарат при почечной недостаточности, нарушениях мочеиспускания, недавно перенесенном оперативном вмешательстве на предстательной железе, при оперативных вмешательствах с применением общей анестезии.

Для улучшения качества рентгенологических исследований препарат не применяется у детей.

Гиперчувствительность (в т.ч. к другим бензодиазепинам), кома, шок, миастения, закрытоугольная глаукома (острый приступ или предрасположенность), острые отравления алкоголем (с ослаблением жизненно важных функций), наркотическими анальгетиками и снотворными лекарственными средствами, тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких (возможно усиление дыхательной недостаточности), острая дыхательная недостаточность, тяжелая депрессия (могут проявляться суицидальные наклонности); беременность (особенно I триместр), период лактации, возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не определены).

С осторожностью

Печеночная и/или почечная недостаточность, церебральные и спинальные атаксии, лекарственная зависимость в анамнезе, склонность к злоупотреблению психоактивными лекарственными средствами, гиперкинезы, органические заболевания головного мозга, психоз (возможны парадоксальные реакции), гипопротеинемия, ночное апноэ (установленное или предполагаемое), пожилой возраст/

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, схваткообразные боли в животе, диарея, повышенное слюноотделение, анорексия; редко - кишечная колика.

Со стороны ЦНС: часто - усталость, головокружение, головная боль, сонливость; редко - бессонница, нарушения зрения (спазм аккомодации).

Прочие: повышенное потоотделение; редко - ринит, брадикардия, инфекция мочевых путей, бронхоспазм, почечная колика.

Со стороны нервной системы: в начале лечения (особенно у пожилых больных) - сонливость, чувство усталости, головокружение, снижение способности к концентрации внимания, атаксия, дезориентация, неустойчивость походки, замедление психических и двигательных реакций, спутанность сознания; редко - головная боль, эйфория, депрессия, тремор, снижение памяти, нарушения координации движений (особенно при высоких дозах), подавленность настроения, дистонические экстрапирамидные реакции (неконтролируемые движения, в т.ч. глаз), астения, миастения, дизартрия, эпилептические припадки (у больных эпилепсией); крайне редко - парадоксальные реакции (агрессивные вспышки, психомоторное возбуждение, страх, суицидальная наклонность, мышечный спазм, галлюцинации, возбуждение, раздражительность, тревожность, бессонница).

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз (озноб, гипертермия, боль в горле, чрезмерная утомляемость или слабость), анемия, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту или слюнотечение, изжога, тошнота, рвота, снижение аппетита, запоры или диарея; нарушения функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, желтуха.

Со стороны мочеполовой системы: недержание мочи, задержка мочи, нарушение функции почек, снижение или повышение либидо, дисменорея.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.

Местные реакции: флебит или венозный тромбоз (краснота, припухлость или боль в месте введения).

Прочие: привыкание, лекарственная зависимость; снижение АД; редко - нарушение зрения (диплопия), снижение массы тела, тахикардия.

При резком снижении дозы или прекращении приема - синдром отмены (раздражительность, нервозность, нарушения сна, дисфория, спазм гладких мышц внутренних органов и скелетной мускулатуры, деперсонализация, усиление потоотделения, депрессия, тошнота, рвота, тремор, расстройства восприятия, в т.ч. гиперакузия, парестезии, светобоязнь; тахикардия, судороги, редко - острый психоз).

Обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы. Облегчает проведение нервных импульсов в области нервно-мышечных синапсов, усиливает процессы возбуждения в рефлекторных зонах спинного и головного мозга, хорошо проникает через ГЭБ. Повышает тонус и стимулирует сокращение гладкой и скелетной мускулатуры, секрецию пищеварительных и потовых желез, восстанавливает нервно-мышечную проводимость, блокированную курареподобными миорелаксантами недеполяризующего типа. Вызывает миоз, спазм аккомодации, снижает внутриглазное давление при закрытоугольной глаукоме.

Анксиолитическое средство (транквилизатор) бензодиазепинового ряда. Оказывает анксиолитическое, седативно-снотворное, противосудорожное и центральное миорелаксирующее действие.

Усиливает ингибирующее действие GABA на передачу нервных импульсов. Стимулирует бензодиазепиновые рецепторы, расположенные в аллостерическом центре постсинаптических GABA-рецепторов восходящей активирующей ретикулярной формации ствола мозга и вставочных нейронов боковых рогов спинного мозга; уменьшает возбудимость подкорковых структур головного мозга (лимбическая система, таламус, гипоталамус), тормозит полисинаптические спинальные рефлексы.

Анксиолитическое действие обусловлено влиянием на миндалевидный комплекс лимбической системы и проявляется в уменьшении эмоционального напряжения, ослаблении тревоги, страха, беспокойства.

Седативный эффект обусловлен влиянием на ретикулярную формацию ствола головного мозга и неспецифические ядра таламуса и проявляется уменьшением симптоматики невротического происхождения (тревоги, страха).

На продуктивную симптоматику психотического генеза (острые бредовые, галлюцинаторные, аффективные расстройства) практически не влияет, редко наблюдается уменьшение аффективной напряженности, бредовых расстройств.

Снотворное действие сопряжено с угнетением клеток ретикулярной формации ствола головного мозга. Уменьшает воздействие эмоциональных, вегетативных и моторных раздражителей, нарушающих механизм засыпания.

Противосудорожное действие реализуется путем усиления пресинаптического торможения, подавляет распространение судорожного импульса, но не снимается возбужденное состояние очага. Центральное миорелаксирующее действие обусловлено торможением полисинаптических спинальных афферентных тормозящих путей (в меньшей степени и моносинаптических). Возможно и прямое торможение двигательных нервов и функции мышц.

Всасывание

Галантамин быстро всасывается после п/к введения. Терапевтическая концентрация в плазме крови достигается в течение 30 мин. Не обнаружено статистически значимой разницы величины AUC после однократного применения в дозе 10 мг (при приеме внутрь и парентеральном введении). C_max в плазме крови после однократного применения в дозе 10 мг (при приеме внутрь и парентеральном введении) составляет 1.2 мг/мл и достигается в течение 2 ч.

Распределение

Период полураспределения галантамина составляет 10 мин и является более длительным по сравнению с периодом полураспределения неостигмина и пиридостигмина (соответственно 5 и 6.6 мин). Галантамин слабо связывается с белками плазмы. Хорошо проникает через ГЭБ и обнаруживается в тканях мозга.

Метаболизм

Метаболизируется путем деметилирования (5-6%). Метаболиты галантамина (эпигалантамин и галантаминон) обнаруживаются в плазме и моче.

Выведение

Выводится в основном путем клубочковой фильтрации. Время выведения 5 ч. В незначительном количестве выводится с желчью (0.2±0.1%/24 ч). Галантамин в неизмененном виде и его метаболиты (эпигалантамин и галантаминон) выводятся мочой на 89% после п/к введения. Установлено, что почечный клиренс галантамина около 100 мл/мин, что близко к клиренсу инулина (который соответствует КК).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При почечной недостаточности клиренс снижается.

При приеме внутрь препарат хорошо всасывается из ЖКТ, время достижения C_max бромдигидрохлорфенилбензодиазепина в крови от 1 до 2 ч. Метаболизируется в печени, T_1/2 из организма составляет от 6 до 18 ч, экскреция препарата в основном осуществляется через почки.

Противопоказан при беременности и в период лактации.

При беременности применение возможно только по жизненным показаниям. Оказывает токсическое действие на плод и повышает развития врожденных пороков при применении в I триместре беременности. Прием в терапевтических дозах в более поздние сроки беременности может вызвать угнетение ЦНС у новорожденного. Постоянное применение во время беременности может приводить к физической зависимости с развитием синдрома отмены у новорожденного. Дети, особенно в младшем возрасте, очень чувствительны к угнетающему ЦНС действию бензодиазепинов.

Применение непосредственно перед родами или во время родов может вызывать у новорожденного угнетение дыхания, снижение мышечного тонуса, гипотонию, гипотермию и слабый акт сосания (синдром "вялого ребенка").

Для детей доза препарата для п/к введения зависит от возраста.

Противопоказано: детский возраст до 1 года.

Для улучшения качества рентгенологических исследований препарат у детей не применяется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует воздерживаться от вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, т.к. препарат может вызывать сонливость, головокружение, нарушения зрения.

C осторожностью применять при печеночной и/или почечной недостаточности, церебральной и спинальной атаксии, лекарственной зависимости в анамнезе, склонности к злоупотреблению психоактивными лекарственными средствами, гиперкинезах, органических заболеваниях головного мозга, психозе (возможны парадоксальные реакции), гипопротеинемии, ночном апноэ (установленном или предполагаемом), у пациентов пожилого возраста.

При почечной и/или печеночной недостаточности и длительном лечении необходимо контролировать картину периферической крови и активность печеночных ферментов.

У пациентов, не принимавших ранее психоактивные лекарственные средства, наблюдается терапевтический ответ на применение бромдигидрохлорфенилбензодиазепина в более низких дозах, по сравнению с больными, принимавшими антидепрессанты, анксиолитики или страдающими алкоголизмом.

Подобно другим бензодиазепинам, обладает способностью вызывать лекарственную зависимость при длительном приеме в больших дозах (более 4 мг/сут). При внезапном прекращении приема может отмечаться синдром отмены (в т.ч. депрессия, раздражительность, бессонница, повышенное потоотделение), особенно при длительном приеме (более 8-12 нед.). При возникновении у пациентов таких необычных реакций, как повышенная агрессивность, острые состояния возбуждения, чувство страха, мысли о самоубийстве, галлюцинации, усиление мышечных судорог, затруднение засыпания, поверхностный сон, лечение следует прекратить.

В процессе лечения пациентам категорически запрещается употребление этанола.

При передозировке возможны выраженная сонливость, длительная спутанность сознания, снижение рефлексов, длительная дизартрия, нистагм, тремор, брадикардия, одышка или затрудненное дыхание, снижение АД, кома. Рекомендуются промывание желудка, прием активированного угля; симптоматическая терапия (поддержание дыхания и АД), введение флумазенила (в условиях стационара); гемодиализ малоэффективен.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Нивалин при одновременном применении уменьшает угнетающее действие морфина и его аналогов на дыхательный центр.

При одновременном применении Нивалина с м-холиноблокаторами (атропин), ганглиоблокаторами (гексаметоний, азаметония бромид, пахикарпин), недеполяризующими миорелаксантами (тубокурарин), хинином и новокаинамидом происходит взаимное уменьшение действия.

Аминогликозидные антибиотики (гентамицин, амикацин) могут уменьшать терапевтический эффект Нивалина.

При одновременном применении усиливает действие деполяризующих миорелаксантов.

При одновременном применении циметидин может повышать биодоступность галантамина.

CYP2D6 и CYP3D4 являются изоферментами, принимающими участие в метаболизме галантамина. Хинидин, пароксетин, флуоксетин являются ингибиторами изофермента CYP2D6, а препараты кетоконазол, зидовудин, эритромицин - изофермента CYP3D4, таким образом они могут оказывать влияние на метаболизм галантамина, что может привести к повышению его концентрации в сыворотке крови.

При одновременном применении бромдигидрохлорфенилбензодиазепин снижает эффективность леводопы у больных паркинсонизмом.

Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин может повышать токсичность зидовудина.

Отмечается взаимное усиление эффекта при одновременном применении антипсихотических, противоэпилептических или снотворных средств, а также центральных миорелаксантов, наркотических анальгетиков, этанола.

Ингибиторы микросомального окисления повышают риск развития токсических эффектов. Индукторы микросомальных ферментов печени уменьшают эффективность.

Повышает концентрацию имипрамина в сыворотке крови.

При одновременном применении с антигипертензивными средствами возможно усиление антигипертензивного действия. На фоне одновременного назначения клозапина возможно усиление угнетения дыхания.

Симптомы: тошнота, рвота, спазмы, диарея, снижение АД, брадикардия, бронхоспазм; в тяжелых случаях - судороги, кома.

Лечение: проводят симптоматическую терапию, контроль функции дыхательной и сердечно-сосудистой системы. В качестве антидота - в/в введение атропина в дозе 0.5-1 мг в/в; дозу можно ввести повторно в зависимости от клинической картины.

При умеренной передозировке - усиление терапевтического действия и побочных эффектов; при значительной передозировке - выраженное угнетение сознания, сердечной и дыхательной деятельности.

Лечение: контроль за жизненно важными функциями организма, поддержание дыхательной и сердечно-сосудистой деятельности, симптоматическая терапия. В качестве антагонистов миорелаксантного действия Фенорелаксана рекомендуется стрихнина нитрат (инъекции по 1 мл 0.1 % раствора 2-3 раза/сут). В качестве специфического антагониста может использоваться флумазенил (анексат) - в/в (на 5 % растворе глюкозы /декстрозы/ или 0.9 % растворе хлорида натрия) в начальной дозе 0.2 мг (при необходимости до дозы 1 мг).