Никардия и Тромбекс

Вторичная профилактика атеротромботических осложнений; у взрослых пациентов после недавно перенесенного инфаркта миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), недавно перенесенного ишемического инсульта (с давностью от 7 дней до 6 месяцев) или при диагностированной окклюзионной болезни периферических артерий прием клопидогрела снижал частоту комбинированной конечной точки, включавшей повторный ишемический инсульт (с летальным исходом или без него), повторный инфаркт миокарда (с летальным исходом или без него) и иную сердечно-сосудистую смерть; у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом - острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которые должны получать медикаментозное лечение, и пациентов, которым показано чрескожное коронарное вмешательство (со стентированием или без стентирования) или аортокоронарное шунтирование (АКШ), острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST.

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией).

Индивидуальный. Для приема внутрь начальная доза - по 10 мг 3-4 раза/сут. При необходимости дозу постепенно увеличивают до 20 мг 3-4 раза/сут. В особых случаях (вариантная стенокардия, тяжелая артериальная гипертензия) на короткое время дозу можно увеличить до 30 мг 3-4 раза/сут. Для купирования гипертонического криза, а также приступа стенокардии можно применять сублингвально по 10-20 мг (редко 30 мг).

В/в для купирования приступа стенокардии или гипертонического криза - по 5 мг в течение 4-8 ч.

Внутрикоронарно для купирования острых спазмов коронарных артерий вводят болюсом 100-200 мкг. При стенозах крупных коронарных сосудов начальная доза составляет 50-100 мкг.

Максимальные суточные дозы: при приеме внутрь - 120 мг, при в/в введении - 30 мг.

Принимают внутрь.

Дозу и схему применения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и клинической ситуации. По некоторым показаниям клопидогрел применяют в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК).

Повышенная чувствительность к клопидогрелу; острое кровотечение (в т.ч. при пептической язве или внутричерепное кровоизлияние), тяжелая печеночная недостаточность, беременность, период лактации (грудного вскармливания), детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью: при умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению; при почечной недостаточности; при заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (в частности желудочно-кишечных или внутриглазных), и, в особенности, при одновременном применении лекарственных средств, которые могут вызвать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (таких как ацетилсалициловая кислота (АСК) и НПВП); у пациентов, у которых имеется повышенный риск развития кровотечения: из-за травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также у пациентов, получающих лечение АСК, гепарином, варфарином ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa, НПВП, в т.ч. селективными ингибиторами циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), а также другими лекарственными средствами, применение которых связано с риском развития кровотечений, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС); при одновременном применении с лекарственными средствами, являющимися субстратами изофермента CYP2C8 (репаглинид, паклитаксел); у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19; при указаниях в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел) из-за возможности перекрестных аллергических и гематологических реакций; при недавно перенесенном преходящем нарушении мозгового кровообращения или ишемическом инсульте (при сочетании с АСК).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: гиперемия кожных покровов, ощущение тепла, тахикардия, артериальная гипотензия, периферические отеки; редко - брадикардия, желудочковая тахикардия, асистолия, усиление приступов стенокардии.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, изжога, диарея; редко - ухудшение функции печени; в единичных случаях - гиперплазия десен. При длительном приеме в высоких дозах возможны диспептические симптомы, повышение активности печеночных трансаминаз, внутрипеченочный холестаз.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль. При длительном приеме в высоких дозах возможны парестезии, боли в мышцах, тремор, легкие расстройства зрения, нарушения сна.

Со стороны системы кроветворения: в единичных случаях - лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны мочевыделительной системы: увеличение суточного диуреза. При длительном приеме в высоких дозах возможны нарушения функции почек.

Со стороны эндокринной системы: в единичных случаях - гинекомастия.

Аллергические реакции: кожная сыпь.

Местные реакции: при в/в введении возможно жжение в месте инъекции.

В течение 1 мин после внутрикоронарного введения возможно проявление отрицательного инотропного действия нифедипина, увеличение ЧСС, артериальная гипотензия; эти симптомы постепенно исчезают через 5-15 мин.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, боли в животе, диспепсия; нечасто - тошнота, гастрит, вздутие живота, запор, рвота, язва желудка и двенадцатиперстной кишки; частота неизвестна - колит (включая неспецифический язвенный колит или лимфоцитарный колит), панкреатит, стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - гепатит (неинфекционный), острая печеночная недостаточность.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - увеличение времени кровотечения, снижение количества тромбоцитов в периферической крови, лейкопения, снижение числа нейтрофилов в периферической крови, эозинофилия; частота неизвестна - случаи серьезных кровотечений, преимущественно подкожных, скелетно-мышечных, глазных кровоизлияний (конъюнктивальных, в ткани и сетчатку глаза), кровотечений из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), носовых кровотечений, гематурии и кровотечений из послеоперационных ран и случаи кровотечений с летальным исходом (в особенности внутричерепных кровоизлияний, желудочно-кишечных кровотечений и забрюшинных кровоизлияний); агранулоцитоза, гранулоцитопении, апластической анемии/панцитопении, тромботической тромбоцитопенической пурпуры, приобретенной гемофилии А.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, парестезия, головокружение; редко - вертиго; частота неизвестна - нарушения вкусового восприятия, агевзия.

Со стороны психики: частота неизвестна - спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда), обусловленный реакцией гиперчувствительности на клопидогрел, васкулит, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - бронхоспазм, интерстициальная пневмония, эозинофильная пневмония.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь; перекрестные аллергические и гематологические реакции с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрел).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, зуд; частота неизвестна - макулезно-папулезная эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, кожный зуд, ангионевротический отек, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), экзема, плоский лишай.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - артралгия (боль в суставах), артрит, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - гломерулонефрит.

Со стороны половой системы: частота неизвестна - гинекомастия.

Со стороны лабораторных показателей: частота неизвестна - отклонение от нормы лабораторных показателей функционального состояния печени, повышение концентрации креатинина в крови.

Прочие: частота неизвестна - лихорадка.

Селективный блокатор кальциевых каналов II класса, производное дигидропиридина. Тормозит поступление кальция в кардиомиоциты и клетки гладкой мускулатуры сосудов. Оказывает антиангинальное и гипотензивное действие. Снижает тонус гладкой мускулатуры сосудов. Расширяет коронарные и периферические артерии, снижает ОПСС, АД и незначительно - сократимость миокарда, уменьшает постнагрузку и потребность миокарда в кислороде. Улучшает коронарный кровоток. Практически не обладает антиаритмической активностью. Не угнетает проводимость миокарда.

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов, клопидогрел должен метаболизироваться с помощью изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP450). Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание АДФ с P2Y12 рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса GPIIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию, тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (приблизительно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

После приема внутрь в дозе 75 мг клопидогрел быстро абсорбируется из ЖКТ. Среднее значение С_max неизмененного клопидогрела в плазме крови (приблизительно 2,2-2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигается приблизительно через 45 мин после приема.

In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98 % и 94 %, соответственно), и данная связь является ненасыщаемой до концентрации 100 мг/мл.

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый осуществляется с помощью эстераз и приводит к гидролизу клопидогрела с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85 % от циркулирующих метаболитов), C_max данного метаболита в плазме крови после повторных приемов клопидогрела составляет около 3 мг/л и наблюдается приблизительно через 1 ч после приема; второй путь осуществляется с помощью изоферментов цитохрома Р450.

Первоначально клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела. In vitro этот активный метаболит образуется, главным образом, с помощью изофермента CYP2C19, но в его образовании также участвуют некоторые другие изоферменты, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиольный метаболит клопидогрела, выделенный в in vitro исследованиях, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя таким образом агрегацию тромбоцитов.

С_max активного метаболита клопидогрела после однократного приема его нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает таковую после 4 дней приема поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг. С_max достигается приблизительно в течение 30-60 мин.

В течение 120 ч после приема внутрь человеком ¹⁴С-меченого клопидогрела около 50 % принятой дозы выводится через почки и приблизительно 46 % - через кишечник. После однократного приема внутрь дозы 75 мг Т_1/2 клопидогрела составляет приблизительно 6 ч. После однократного приема и приема повторных доз клопидогрела Т_1/2 его основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.

Фармакокинетика основного метаболита характеризуется линейной зависимостью в диапазоне доз клопидогрела 50-150 мг.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности нифедипина при беременности не проводилось. Применение нифедипина при беременности не рекомендуется.

Поскольку нифедипин выделяется с грудным молоком, следует избегать его применения в период лактации либо прекратить грудное вскармливание во время лечения.

В экспериментальных исследованиях было выявлено эмбриотоксическое, фетотоксическое и тератогенное действие нифедипина.

Клопидогрел противопоказан к применению при беременности, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, его применение настоятельно необходимо.

Неизвестно, выделяется ли клопидогрел с грудным молоком человека. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

Нифедипин следует применять только в условиях клиники под строгим контролем врача при остром инфаркте миокарда, тяжелых нарушениях мозгового кровообращения, сахарном диабете, нарушениях функции печени и почек, при злокачественной артериальной гипертензии и гиповолемии, а также у больных, находящихся на гемодиализе. У больных с нарушениями функции печени и/или почек следует избегать применения нифедипина в высоких дозах. У пациентов пожилого возраста более вероятно уменьшение церебрального кровотока из-за резкой периферической вазодилатации.

При приеме внутрь для ускорения эффекта нифедипин можно разжевывать.

При появлении на фоне лечения болей за грудиной нифедипин следует отменить. Отменять нифедипин следует постепенно, поскольку при внезапном прекращении приема (особенно после длительного лечения) возможно развитие синдрома отмены.

При внутрикоронарном введении при наличии стеноза двух сосудов нельзя вводить нифедипин в третий открытый сосуд из-за опасности выраженного отрицательного инотропного действия.

В период курсового лечения не допускать употребления алкоголя вследствие риска чрезмерного снижения АД.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В начале лечения следует избегать вождения транспортных средств и других потенциально опасных видов деятельности, требующих быстроты психомоторных реакций. В процессе дальнейшего лечения степень ограничений определяют в зависимости от индивидуальной переносимости нифедипина.

При лечении клопидогрелом, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в т.ч. скрытого.

В связи с риском развития кровотечения и нежелательных явлений со стороны системы кроветворения в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать общий клинический анализ крови, определить активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.

Клопидогрел, как и другие антитромбоцитарные средства, следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, принимающих АСК, НПВП, в т.ч. ингибиторы ЦОГ-2, гепарин или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa.

Если пациенту предстоит плановая хирургическая операция, и при этом нет необходимости в антитромбоцитарном эффекте, то за 5-7 дней до операции прием клопидогрела следует прекратить.

Клопидогрел удлиняет время кровотечения, его следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно, желудочно-кишечных и внутриглазных). Лекарственные препараты, которые могут вызывать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (такие как АСК, НПВП) у пациентов, принимающих клопидогрел, следует применять с осторожностью.

Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приеме клопидогрела (в виде монотерапии или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что, в случае возникновения у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения, им следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией и перед началом приема любого нового лекарственного препарата пациенты должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приеме клопидогрела.

Очень редко после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

Было показано, что у пациентов с недавно перенесенным преходящим нарушением мозгового кровообращения или инсультом, имеющих высокий риск развития повторных ишемических осложнений, комбинация АСК и клопидогрела повышает частоту развития больших кровотечений. Поэтому такую комбинированную терапию следует проводить с осторожностью и только в случае доказанной клинической пользы от ее применения.

Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при приеме клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении АЧТВ, сопровождающемся или не сопровождающемся развитием кровотечения, следует рассмотреть вопрос о возможности развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и лечиться специалистами по этому заболеванию и прекратить прием клопидогрела.

У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие, в связи с чем при приеме обычно рекомендуемых доз клопидогрела при остром коронарным синдроме или чрескожном коронарном вмешательстве возможна более высокая частота развития сердечно-сосудистых осложнений, чем у пациентов с нормальной активностью изофермента CYP2C19.

У пациентов следует собирать анамнез на предмет имевшихся ранее аллергических и/или гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел), так как сообщалось о наличии перекрестных аллергических и/или гематологических реакций между тиенопиридинами. Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологические реакции на один из препаратов группы тиенопиридинов, могут иметь повышенный риск развития подобных реакций на другой препарат этой группы. Рекомендуется мониторинг перекрестных аллергических и/или гематологических реакций.

В период лечения необходимо контролировать функциональное состояние печени. При тяжелых поражениях печени следует иметь в виду риск развития геморрагического диатеза.

Прием клопидогрела не рекомендуется при остром инсульте с давностью менее 7 дней (так как отсутствуют данные по его применению при этом состоянии).

При одновременном применении с антигипертензивными препаратами, диуретиками, производными фенотиазина усиливается антигипертензивное действие нифедипина.

При одновременном применении с антихолинергическими средствами возможны нарушения памяти и внимания у пациентов пожилого возраста.

При одновременном применении с бета-адреноблокаторами возможно развитие выраженной артериальной гипотензии; в отдельных случаях - развитие сердечной недостаточности.

При одновременном применении с нитратами усиливается антиангинальный эффект нифедипина.

При одновременном применении с препаратами кальция уменьшается эффективность нифедипина в связи с антагонистическим взаимодействием, обусловленным повышением концентрации ионов кальция в экстрацеллюлярной жидкости.

Описаны случаи развития мышечной слабости при одновременном применении с солями магния.

При одновременном применении с дигоксином возможно замедление выведения дигоксина из организма и, следовательно, повышение его концентрации в плазме крови.

При одновременном применении с дилтиаземом усиливается антигипертензивное действие.

При одновременном применении с теофиллином возможны изменения концентрации теофиллина в плазме крови.

Рифампицин индуцирует активность ферментов печени, ускоряя метаболизм нифедипина, что приводит к уменьшению его эффективности.

При одновременном применении с фенобарбиталом, фенитоином, карбамазепином уменьшается концентрация нифедипина в плазме крови.

Имеются сообщения о повышении концентрации нифедипина в плазме крови и увеличении его AUC при одновременном применении с флуконазолом, итраконазолом.

При одновременном применении с флуоксетином возможно усиление побочного действия нифедипина.

В отдельных случаях при одновременном применении с хинидином возможно снижение концентрации хинидина в плазме крови, а при отмене нифедипина возможно значительное повышение концентрации хинидина, что сопровождается удлинением интервала QT на ЭКГ.

Циметидин и, в меньшей степени ранитидин, повышают концентрацию нифедипина в плазме крови и, таким образом, усиливают его антигипертензивное действие.

Этанол может усиливать действие нифедипина (чрезмерная артериальная гипотензия), что вызывает головокружение и другие нежелательные реакции.

При одновременном применении клопидогрела и лекарственных средств, применение которых связано с риском развития кровотечения (варфарин, блокаторы IIb/IIIa-рецепторов, ацетилсалициловая кислота, гепарин, фибрин-специфические или фибрин-неспецифические тромболитические средства, НПВП, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) имеется повышенный риск развития кровотечения вследствие их потенциального аддитивного эффекта с клопидогрелом. Лечение следует проводить с осторожностью.

Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи изофермента CYP2C19, применение лекарственных средств, ингибирующих этот изофермент, может привести к уменьшению образования активного метаболита клопидогрела. Следует избегать одновременного применения клопидогрела и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C9 (омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью изофермента CYP2C8 (например, репаглинида, паклитаксела) в связи с риском увеличения их плазменных концентраций.