Никардия и Хиксозид

Лечение лекарственно-чувствительных и лекарственно-резистентных форм туберкулеза легких и плевры в составе комплексной терапии:

• фиброзно-кавернозного туберкулеза;
• туберкулеза бронхов;
• бронхиальных свищей;
• туберкулезной эмпиемы.

Индивидуальный. Для приема внутрь начальная доза - по 10 мг 3-4 раза/сут. При необходимости дозу постепенно увеличивают до 20 мг 3-4 раза/сут. В особых случаях (вариантная стенокардия, тяжелая артериальная гипертензия) на короткое время дозу можно увеличить до 30 мг 3-4 раза/сут. Для купирования гипертонического криза, а также приступа стенокардии можно применять сублингвально по 10-20 мг (редко 30 мг).

В/в для купирования приступа стенокардии или гипертонического криза - по 5 мг в течение 4-8 ч.

Внутрикоронарно для купирования острых спазмов коронарных артерий вводят болюсом 100-200 мкг. При стенозах крупных коронарных сосудов начальная доза составляет 50-100 мкг.

Максимальные суточные дозы: при приеме внутрь - 120 мг, при в/в введении - 30 мг.

Внутриплеврально, ингаляционно. Содержимое флакона перед введением растворяют в воде для инъекций (10 мл). Ингаляции проводятся с использованием ингалятора.

Внутриплеврально (больные с эмпиемой плевральной полости): пациентам с массой тела до 40 кг - 2 мл, 40-50 кг - 8 мл, при массе 60 кг и более - 10 мл. Препарат вводят 1 раз/сут, после приема пищи.

Ингаляционно: пациентам с массой тела 30-40 кг - 5 мл, 40-50 кг - 8 мл, 60 кг и более - 10 мл. Препарат вводят ежедневно, 1 раз/сут, после приема пищи.

Продолжительность курса лечения - 16-21 день.

Дополнительно при обоих способах введения назначается изониазид (внутрь или в/в суточной дозе 10 мг/кг), пиридоксин (витамин В₆) 30 мг 2 раза/сут после еды. Назначение других противотуберкулезных препаратов зависит от характера туберкулезного процесса и характера лекарственной устойчивости.

• заболевания ЦНС (в т.ч. эпилепсия, склонность к судорожным припадкам - риск учащения припадков);
• острая сердечная недостаточность;
• недостаточность функции надпочечников;
• беременность;
• период лактации;
• дети до 18 лет;
• повышенная чувствительность к гидроксиметилхиноксалиндиоксиду и изониазиду.

С осторожностью: печеночная недостаточность, лекарственный гепатит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: гиперемия кожных покровов, ощущение тепла, тахикардия, артериальная гипотензия, периферические отеки; редко - брадикардия, желудочковая тахикардия, асистолия, усиление приступов стенокардии.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, изжога, диарея; редко - ухудшение функции печени; в единичных случаях - гиперплазия десен. При длительном приеме в высоких дозах возможны диспептические симптомы, повышение активности печеночных трансаминаз, внутрипеченочный холестаз.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль. При длительном приеме в высоких дозах возможны парестезии, боли в мышцах, тремор, легкие расстройства зрения, нарушения сна.

Со стороны системы кроветворения: в единичных случаях - лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны мочевыделительной системы: увеличение суточного диуреза. При длительном приеме в высоких дозах возможны нарушения функции почек.

Со стороны эндокринной системы: в единичных случаях - гинекомастия.

Аллергические реакции: кожная сыпь.

Местные реакции: при в/в введении возможно жжение в месте инъекции.

В течение 1 мин после внутрикоронарного введения возможно проявление отрицательного инотропного действия нифедипина, увеличение ЧСС, артериальная гипотензия; эти симптомы постепенно исчезают через 5-15 мин.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, гипертермия, бессонница.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, гастралгия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гипертермия, артралгия.

Местные реакции: раздражение в месте инъекции.

Селективный блокатор кальциевых каналов II класса, производное дигидропиридина. Тормозит поступление кальция в кардиомиоциты и клетки гладкой мускулатуры сосудов. Оказывает антиангинальное и гипотензивное действие. Снижает тонус гладкой мускулатуры сосудов. Расширяет коронарные и периферические артерии, снижает ОПСС, АД и незначительно - сократимость миокарда, уменьшает постнагрузку и потребность миокарда в кислороде. Улучшает коронарный кровоток. Практически не обладает антиаритмической активностью. Не угнетает проводимость миокарда.

Хиксозид представляет собой комбинацию двух препаратов: антибактериального средства гидроксиметилхиноксалиндиоксида и противотуберкулезного препарата изониазида.

Гидроксиметилхиноксалиндиоксид - антибактериальный бактерицидный препарат широкого спектра действия. Активен в отношении Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella sonnei, Salmonella spp., Staphylococcus spp., Streptococcus spp., патогенных анаэробов (Clostridium perfringens). Действует на штаммы бактерий, устойчивых к другим противомикробным лекарственным средствам, включая антибиотики.

Возможно развитие лекарственной устойчивости бактерий.

Изониазид - противотуберкулезное средство; действует бактериостатически. Является пролекарством - микобактериальная каталаза-перокендаза метаболизирует изониазид до активного метаболита, который, связываясь с еноил-(ацил-переносящий белок)-редуктазой синтазы жирных кислот II; нарушает превращение дельта 2-ненасыщенных жирных кислот в миколевую кислоту. Последняя представляет собой жирную кислоту с разветвленной цепью, которая, соединяясь с арабиногалактаном (полисахарид), участвует в образовании компонентов клеточной стенки Mycobacterium tuberculosis. Изониазид также является ингибитором микобактериальной каталазы-пероксидазы, что снижает защиту микроорганизма против активных форм кислорода и пероксида водорода.

Изониазид также активен в отношении небольшого количества штаммов Mycobacterium kansasii (при инфекциях, вызванных данным возбудителем, перед началом лечения необходимо определять чувствительность к изониазиду).

Противотуберкулезная активность комбинации гидроксиметилхиноксалиндиоксид + изониазид превосходит активность изониазида в среднем в 5 раз, как в отношении чувствительных, так и устойчивых к противотуберкулезным препаратам микобактерий туберкулеза.

Всасывание

Изониазид не влияет на биодоступность гидроксиметилхиноксалиндиоксида. Гидроксиметилхиноксалиндиоксид при комбинированном применении с изониазидом повышает биодоступность последнего: в присутствии гидроксиметилхиноксалиндиоксида содержание в крови изониазида снижается за счет более быстрого его проникновения в ткани.

Распределение

Хорошо распределяется по всему организму, проникая во все ткани и жидкости, включая цереброспинальную, плевральную, асцитическую; высокие концентрации создаются в легочной ткани, почках, печени, мышцах, слюне и мокроте. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Метаболизм

Изониазид метаболизируется в печени путем ацетилирования с образованием неактивных продуктов. В печени ацетилируется N-ацетилтрансферазой с образованием N-ацетилизониазида, который затем превращается в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин, оказывающий гепатотоксическое действие путем образования системой цитохрома Р450 при N-гидроксилировании активного промежуточного метаболита. Скорость ацетилирования генетически детерминирована; у людей с медленным ацетилированием мало N-ацетилтрансферазы. Является индуктором изофермента CYP2E1. Выведение

Изониазид выводится в основном почками: в течение 24 ч выводится 75-95% препарата, в основном в форме неактивных метаболитов - N-ацетилизониазида и изоникотиновой кислоты. При этом у быстрых ацетиляторов содержание N-ацетилизониазида составляет 93%, а у медленных - не более 63%. Небольшие количества выводятся через кишечник. Препарат удаляется из крови во время гемодиализа; 5 ч гемодиализ позволяет удалить из крови до 73% препарата. T_1/2 для быстрых ацетиляторов - 0.5-1.6 ч; для медленных - 2-5 ч.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности нифедипина при беременности не проводилось. Применение нифедипина при беременности не рекомендуется.

Поскольку нифедипин выделяется с грудным молоком, следует избегать его применения в период лактации либо прекратить грудное вскармливание во время лечения.

В экспериментальных исследованиях было выявлено эмбриотоксическое, фетотоксическое и тератогенное действие нифедипина.

Нифедипин следует применять только в условиях клиники под строгим контролем врача при остром инфаркте миокарда, тяжелых нарушениях мозгового кровообращения, сахарном диабете, нарушениях функции печени и почек, при злокачественной артериальной гипертензии и гиповолемии, а также у больных, находящихся на гемодиализе. У больных с нарушениями функции печени и/или почек следует избегать применения нифедипина в высоких дозах. У пациентов пожилого возраста более вероятно уменьшение церебрального кровотока из-за резкой периферической вазодилатации.

При приеме внутрь для ускорения эффекта нифедипин можно разжевывать.

При появлении на фоне лечения болей за грудиной нифедипин следует отменить. Отменять нифедипин следует постепенно, поскольку при внезапном прекращении приема (особенно после длительного лечения) возможно развитие синдрома отмены.

При внутрикоронарном введении при наличии стеноза двух сосудов нельзя вводить нифедипин в третий открытый сосуд из-за опасности выраженного отрицательного инотропного действия.

В период курсового лечения не допускать употребления алкоголя вследствие риска чрезмерного снижения АД.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В начале лечения следует избегать вождения транспортных средств и других потенциально опасных видов деятельности, требующих быстроты психомоторных реакций. В процессе дальнейшего лечения степень ограничений определяют в зависимости от индивидуальной переносимости нифедипина.

Для замедления развития микробной устойчивости назначают совместно с другими противотуберкулезными лекарственными средствами.

В связи с разной скоростью метаболизма перед применением изониазида целесообразно определять скорость его инактивации (по динамике содержания в крови и моче). У быстрых ацетиляторов изониазид применяют в более высоких дозах.

При риске развития периферического неврита (пациенты старше 65 лет, сопутствующий сахарный диабет, беременность, хроническая почечная недостаточность, алкоголизм, гиповитаминоз В₆ вследствие неполноценного питания, сопутствующей противосудорожной терапии) рекомендуется назначение 10-25 мг/сут пиридоксина.

Во время лечения следует избегать употребления сыра (особенно швейцарского или чеширского), рыбы (особенно тунца, сардин), поскольку при одновременном употреблении их с изониазидом возможно возникновение реакций (гиперемия кожи, зуд, ощущение жара или холода, сердцебиение, повышенное потоотделение, озноб, головная боль, головокружение), связанных с подавлением активности МАО и диаминоксидазы и приводящих к нарушению метаболизма тирамина и гистамина, содержащихся в рыбе и сыре.

Следует иметь в виду, что изониазид может вызывать гипергликемию с вторичной глюкозурией; тесты с восстановлением меди могут быть ложноположительными; на ферментные тесты на глюкозу препарат не влияет.

При одновременном применении с антигипертензивными препаратами, диуретиками, производными фенотиазина усиливается антигипертензивное действие нифедипина.

При одновременном применении с антихолинергическими средствами возможны нарушения памяти и внимания у пациентов пожилого возраста.

При одновременном применении с бета-адреноблокаторами возможно развитие выраженной артериальной гипотензии; в отдельных случаях - развитие сердечной недостаточности.

При одновременном применении с нитратами усиливается антиангинальный эффект нифедипина.

При одновременном применении с препаратами кальция уменьшается эффективность нифедипина в связи с антагонистическим взаимодействием, обусловленным повышением концентрации ионов кальция в экстрацеллюлярной жидкости.

Описаны случаи развития мышечной слабости при одновременном применении с солями магния.

При одновременном применении с дигоксином возможно замедление выведения дигоксина из организма и, следовательно, повышение его концентрации в плазме крови.

При одновременном применении с дилтиаземом усиливается антигипертензивное действие.

При одновременном применении с теофиллином возможны изменения концентрации теофиллина в плазме крови.

Рифампицин индуцирует активность ферментов печени, ускоряя метаболизм нифедипина, что приводит к уменьшению его эффективности.

При одновременном применении с фенобарбиталом, фенитоином, карбамазепином уменьшается концентрация нифедипина в плазме крови.

Имеются сообщения о повышении концентрации нифедипина в плазме крови и увеличении его AUC при одновременном применении с флуконазолом, итраконазолом.

При одновременном применении с флуоксетином возможно усиление побочного действия нифедипина.

В отдельных случаях при одновременном применении с хинидином возможно снижение концентрации хинидина в плазме крови, а при отмене нифедипина возможно значительное повышение концентрации хинидина, что сопровождается удлинением интервала QT на ЭКГ.

Циметидин и, в меньшей степени ранитидин, повышают концентрацию нифедипина в плазме крови и, таким образом, усиливают его антигипертензивное действие.

Этанол может усиливать действие нифедипина (чрезмерная артериальная гипотензия), что вызывает головокружение и другие нежелательные реакции.

Основные виды взаимодействия приведены для входящего в состав изониазида.

Фармакодинамическое: при сочетании изониазида с пиразинамидом, рифампицином, этамбутолом и аминогликозидами повышается антимикробная активность в отношении МБТ.

Циклосерин и дисульфирам усиливают неблагоприятные центральные эффекты изониазида.

С осторожностью следует комбинировать с потенциально нейро-, гепато- и нефротоксичными лекарственными средствами из-за риска усиления побочного действия.

Сочетание с пиридоксином снижает опасность развития периферических невритов.

Фармакокинетическое: при комбинировании с парацетамолом возрастает гепатото- и нефротоксичность; изониазид индуцирует систему цитохрома Р450, в результате чего возрастает метаболизм парацетамола до токсичных продуктов.

Этанол повышает гепатотоксичность изониазида и ускоряет его метаболизм.

Снижает метаболизм теофиллина, что может привести к повышению его концентрации в крови.

Снижает метаболические превращения и повышает концентрацию в крови алфентанила.

Циклосерин и дисульфирам усиливают неблагоприятные центральные эффекты изониазида.

Повышает гепатотоксичность рифампицина.

Усиливает действие производных кумарина и индандиона, бензодиазепинов, карбамазепина, теофиллина, поскольку снижает их метаболизм за счет активации изоферментов цитохрома Р450.

ГКС ускоряют метаболизм в печени и снижают активные концентрации в крови.

Подавляет метаболизм фенитоина, что приводит к повышению его концентрации в крови и усилению токсического эффекта (может потребоваться коррекция режима дозирования фенитоина, особенно у больных с медленным ацетилированием изониазида); следует учитывать при назначении в качестве противосудорожного средства при передозировке изониазидом.

Антацидные препараты (особенно алминийсодержащие) замедляют всасывание и снижают концентрацию изониазида в крови (антациды следует принимать не ранее чем через 1 ч после приема изониазида).

При одновременном применении с энфлураном изониазид может увеличивать образование неорганического фтористого метаболита, обладающего нефротоксичным действием.

При совместном приеме с рифампицином снижает концентрацию кетоконазола в крови.

Повышает концентрацию вальпроевой кислоты в крови (необходим контроль концентрации вальпроевой кислоты; может потребоваться коррекция режима дозирования).