Анексат и Карвидил

Полное или частичное устранение центральных седативных эффектов бензодиазепинов. Препарат используется в анестезиологии и интенсивной терапии по следующим показаниям:

Анестезиология:

• выведение стационарных больных из общей анестезии, начатой и поддерживаемой с помощью бензодиазепинов;
• устранение седативного действия бензодиазепинов при кратковременных диагностических и терапевтических процедурах у стационарных и амбулаторных больных.

Интенсивная терапия и ведение больных с потерей сознания неясной этиологии

• для дифференциальной диагностики при потере сознания неизвестной этиологии: постановка или исключение диагноза отравления бензодиазепинами;
• отравление бензодиазепинами: специфическое устранение центральных эффектов бензодиазепинов при их передозировке (восстановление самостоятельного дыхания и сознания, что устраняет необходимость в интубации или позволяет экстубировать больного).

• артериальная гипертензия (в качестве монотерапии или в комбинации с диуретиками);
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии);
• ИБС: стабильная стенокардия.

Стандартный режим дозирования: флумазенил вводят только в/в под контролем квалифицированного специалиста анестезиолога или терапевта. Совместим с 5% водным раствором глюкозы, раствором Рингер-лактата или 0.9% раствором хлорида натрия. Дозу следует титровать до получения желаемого эффекта. Поскольку продолжительность действия некоторых бензодиазепинов может превышать таковую флумазенила, может потребоваться повторное введение препарата, в случае, если после восстановления сознания седация возникает вновь.

Анестезиология: начальная доза - 0.2 мг в/в за 15 секунд. Если через 60 секунд желаемого восстановления сознания не происходит, можно ввести вторую дозу (0.1 мг) и затем повторять введение с 60-секундными интервалами до достижения суммарной дозы в 1 мг. Обычно доза равняется 0.3-0.6 мг, однако индивидуальная потребность может значительно варьировать, в зависимости от дозы и продолжительности действия введенного ранее бензодиазепина и особенностей больного.

Интенсивная терапия и ведение больных с потерей сознания неясной этиологии: рекомендованная начальная доза - 0.3 мг в/в. Если желаемого уровня восстановления сознания не происходит, флумазенил можно вводить повторно, как описано выше, до достижения суммарной дозы не более 2 мг. При рецидивировании спутанности сознания рекомендуется внутривенно вводить препарат повторно, либо одномоментно, либо в виде инфузии со скоростью 0.1-0.4 мг в час. Скорость инфузии подбирают индивидуально до достижения необходимого уровня восстановления сознания.

Если после повторного введения флумазенила сознание или функция дыхания восстанавливаются недостаточно, следует думать о небензодиазепиновой этиологии нарушения сознания.

У больных в интенсивной терапии, а также у больных, длительно получавших большие дозы бензодиазепинов, индивидуально подобранные дозы флумазенила, при медленном введении, не должны вызывать симптомов отмены. При возникновении нежелательных симптомов гиперстимуляции внутривенно вводят диазепам или мидазолама, тщательно титруя их дозы в зависимости от реакции больного.

Дети старше 1 года: для устранения седации с сохранением сознания, вызванной бензодиазепинами, рекомендованная начальная доза составляет 0.01 мг/кг (до 0.2 мг) в/в за 15 секунд. Если еще через 45 секунд желаемого уровня восстановления сознания не происходит, можно вводить еще по 0.01 мг/кг (до 0.2 мг) с 60-секундными интервалами (но не более 4 раз), до максимальной суммарной дозы 0.05 мг/кг или 1 мг. Дозу выбирают индивидуально в зависимости от реакции больного.

Назначают внутрь, независимо от приема пищи.

При артериальной гипертензии начальная доза составляет 6.25 - 12.5 мг 1 раз/сут в первые 2 дня лечения. Затем по 25 мг 1 раз/сут. При недостаточности антигипертензивного эффекта через 2 недели терапии доза может быть увеличена в 2 раза. Максимальная рекомендованная суточная доза препарата составляет 50 мг 1 раз/сут (возможно в 2 приема).

При ИБС начальная доза составляет 12.5 мг 2 раза/сут в первые 2 дня лечения. Затем по 25 мг 2 раза/сут. При недостаточности антиангинального эффекта через 2 недели терапии доза может быть увеличена в 2 раза. Максимальная рекомендованная суточная доза препарата составляет 100 мг/сут в 2 приема.

При хронической сердечной недостаточности дозу подбирают индивидуально, под тщательным наблюдением врача. Рекомендованная начальная доза составляет 3.125 мг 2 раза/сут в течение 2 недель. При хорошей переносимости дозу увеличивают с интервалом не менее 2 недель до 6.25 мг 2 раз/сут, затем до 12.5 мг 2 раза/сут, далее - до 25 мг 2 раза/сут. Дозу следует увеличивать до максимальной, которая хорошо переносится больным. У пациентов с массой тела менее 85 кг целевая доза составляет 50 мг/сут, у пациентов с массой тела более 85 кг целевая доза составляет 75-100 мг/сут.

• повышенная чувствительность к препарату;
• отравление циклическими антидепресссантами.

Анексат противопоказан больным, которые получают бензодиазепины для лечения состояния, потенциально угрожающего жизни (например, внутричерепной гипертензии или эпилептического статуса).

• острая и декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, требующая в/в введения инотропных средств;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• AV-блокада II-III степени;
• выраженная брадикардия (менее 50 уд./мин);
• СССУ;
• артериальная гипотензия (систолическое АД менее 85 мм рт. ст.);
• кардиогенный шок;
• ХОБЛ;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к карведилолу или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при стенокардии Принцметала, тиреотоксикозе, окклюзионных заболеваниях периферических сосудов, феохромоцитоме, псориазе, почечной недостаточности, AV-блокаде I степени, обширных хирургических вмешательствах и общей анестезии, сахарном диабете, гипогликемии, при депрессии, миастении.

Взрослые и дети хорошо переносят флумазенил. Взрослые хорошо переносят даже дозы выше рекомендованных.

После быстрого введения флумазенила иногда возникали тревога, сердцебиение, чувство страха. Эти нежелательные эффекты обычно не требуют специального лечения.

Описаны очень редкие случаи судорожных припадков у больных, страдающих эпилепсией или тяжелыми поражениями печени, особенно после длительного лечения бензодиазепинами или в случае смешанной лекарственной передозировки.

Есть сообщения о том, что у больных с паническими расстройствами в анамнезе введение флумазенила может спровоцировать паническую атаку.

Побочные реакции, связанные с приемом флумазенила, встречающиеся в 3-9% случаев: головокружение, головная боль, нечеткое зрение, возбуждение, тревога, нервозность, сухость во рту, тремор, бессонница, атаксия (10%), одышка, гипервентиляция, сердцебиение, боль в месте инъекции, потливость.

Со стороны органов желудочно–кишечного тракта: тошнота, рвота (11%).

Побочные реакции, связанные с приемом флумазенила, встречающиеся в 1-3% случаев: организм в целом: астения, местные реакции: тромбофлебит, сыпь;

Со стороны сердечно-сосудистой системы: дилатация кожных сосудов, ощущения «приливов».

Со стороны ЦНС: головокружение, парестезия (нарушение чувствительности, гипоэстезия), эмоциональная лабильность (слезливость), деперсонализация, эйфория, дисфория, депрессия, паранойя.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения ( диплопия, дефект полей зрения).

Побочные эффекты, встречающиеся менее чем в 1% случаев, возможно связанные с приемом флумазенила или отменой бензодиазепинов:

Со стороны нервной системы: нарушение концентрации внимания, делирий, судороги, сонливость;

Со стороны органов чувств: преходящее снижение слуха, гиперакузия, шум в ушах.

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль (как правило, не сильные и в начале лечения), потеря сознания, миастения (чаще в начале лечения), повышенная утомляемость, депрессия, нарушение сна, парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, ортостатическая гилотензия, AV-блокада II-III степени; редко - нарушение периферическою кровообращения, прогрессирование сердечной недостаточности (в период увеличения доз), отеки нижних конечностей, стенокардия, выраженное снижение АД.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, тошнота, диарея или запор, рвота, боли в животе, потеря аппетита, повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения, лейкопения.

Со стороны обмена веществ: увеличение массы тела, нарушение углеводного обмена. Аллергические реакции: кожные аллергические реакции, обострение псориаза; заложенность носа.

Со стороны дыхательной системы: одышка и бронхоспазм (у предрасположенных больных).

Прочие: нарушение зрения, уменьшение слезоотделения, гриппоподобный синдром, чиханье, миалгия, артралгия, боли в конечностях, перемежающаяся хромота; редко - нарушение мочеиспускания, нарушение функции почек.

Инструкция одобрена Фармакологическим Комитетом МЗ РФ 18.07.02

Флумазенил, производное имидазобензодиазепинов, - антагонист бензодиазепинов. Специфически подавляет эффекты препаратов, действующих на бензодиазепиновые рецепторы ЦНС. Устраняет седацию, амнезию и психомоторные нарушения, обусловленные агонистами бензодиазепиновых рецепторов. Снотворное и седативное действие бензодиазепинов исчезают через 1-2 мин после в/в инъекции флумазенила, но могут постепенно возникнуть вновь в течение нескольких следующих часов, в зависимости от периода полувыведения и дозы агониста.

Флумазенил может обладать слабой собственной агонистической (например, противосудорожной) активностью.

У взрослых пациентов, которые в течение нескольких недель получали большие дозы бензодиазепинов, введение флумазенила сопровождалось симптомами отмены бензодиазепинов, в том числе судорогами

Альфа- и бета-адреноблокатор. Карведилол оказывает сочетанное неселективное β₁-, β₂- и α₁-блокирующее действие. Препарат не имеет внутренней симпатомиметической активности, обладает мембраностабилизирующими свойствами. Благодаря блокаде β-адренорецепторов сердца возможно снижение АД, уменьшение сердечного выброса и уменьшение ЧСС. Карведилол подавляет ренин-ангиотензин-альдостероновую систему посредством блокады β-адренорецепторов почек, вызывая снижение активности ренина плазмы. Блокируя α-адренорецепторы, препарат может вызывать расширение периферических сосудов, что приводит к снижению ОПСС.

Благодаря сочетанию блокады β-адренорецепторов и вазодилатации препарат снижает АД при артериальной гипертензии; при ИБС оказывает противоишемическое и антиангинальное действие; при дисфункции левого желудочка и недостаточности кровообращения - улучшает гемодинамические показатели, повышает фракцию выброса левого желудочка и уменьшает его размеры.

Фармакокинетика флумазенила, как в терапевтическом, так и в более высоком диапазоне доз (до 100 мг), носит дозозависимый характер.

Распределение

Как слабое липофильное основание, флумазенил на 50% связывается с белками плазмы. Две трети связывания с белками приходится на долю альбумина. Флумазенил подвергается обширному распределению во внесосудистом пространстве. T_1/2 – двухфазный. Начальный T_1/2 – 4-11 минут. V_d при достижении равновесной концентрации составляет 0.9-1.1 л/кг.

Метаболизм

Флумазенил подвергается интенсивному метаболизму в печени. Основным неактивным метаболитом в плазме (свободная форма) и моче (свободная форма и глюкуронид) является карбоксикислота.

Выведение

Суммарный клиренс флумазенила составляет 0.7-1.3 л/ч/кг, осуществляется преимущественно печенью и зависит от величины и скорости печеночного кровотока. С мочой в неизмененном виде выводится менее 1% от введенной дозы, что позволяет предполагать полную метаболическую деградацию препарата. Экскреция с мочой - 90-95%, с желчью – 5-10% в течение 72 ч. Элиминация происходит быстро, о чем свидетельствует короткий заключительный T_1/2 равный 40-80 минутам.

Прием пищи в ходе в/в инфузии флумазенила приводит к 50%-ному увеличению клиренса, вероятнее всего, за счет усиления печеночного кровотока, сопровождающего прием пищи.

Фармакокинетика в особых клинических группах

У больных с нарушением функции печени T_1/2 флумазенила увеличивается, а общий клиренс – уменьшается. Фармакокинетика флумазенила существенно не меняется у лиц пожилого и старческого возраста, а также не зависит от пола, проведения гемодиализа и почечной недостаточности. У детей старше 1 года T_1/2 более подвержен колебаниям, чем у взрослых и составляет, в среднем, 40 минут (диапазон 20-75 минут). Клиренс и V_d, соотнесенный с массой тела, находятся в тех же пределах, что и у взрослых.

Всасывание

После приема внутрь карведилол быстро всасывается из ЖКТ. Обладает высокой липофильностью. C_max в плазме крови достигается через 1-1.5 ч. Биодоступность препарата - 24-28%. Прием пищи не влияет на биодоступность карведилола.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет 95-99%.

Карведилол проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Метаболизируется в печени с образованием ряда активных метаболитов; 60-75% абсорбированного препарата метаболизируется при "первом прохождении" через печень. Метаболиты обладают выраженным антиоксидантным и адреноблокирующим действием.

Выведение

T_1/2 составляет 6-10 ч.

Выведение препарата из организма происходит через ЖКТ.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При нарушении функции почек фармакокинетические параметры карведилола существенно не меняются. У больных с нарушением функции печени системная биодоступность карведилола повышается за счет снижения метаболизма при "первом прохождении" через печень. При серьезных нарушениях функции печени карведилол противопоказан.

Хотя в экспериментах на животных флумазенил в больших дозах не обладал мутагенностью, эмбриотоксичностью и тератогенностью и не влиял на фертильность, безопасность его применения при беременности у человека не установлена. Поэтому при назначении его в таких случаях следует тщательно сопоставить преимущества применения с возможным риском для плода.

Во время лактации парентеральное введение флумазенила в неотложных случаях не противопоказано.

Адекватных и строго контролируемых исследований применения карведилола при беременности не проводилось, поэтому назначение препарата этой категории пациентов возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Не рекомендуется грудное вскармливание во время лечения карведилолом.

Флумазенил следует с осторожностью использовать для устранения седации с сохранением сознания у детей до 1 года, для лечения передозировки бензодиазепинов у детей, при проведении реанимационных мероприятий у новорожденных и для устранения седативных эффектов бензодиазепинов, которые использовались при введении в наркоз у детей, поскольку опыт применения препарата в таких ситуациях ограничен.

Дети старше 1 года: для устранения седации с сохранением сознания, вызванной бензодиазепинами, рекомендованная начальная доза составляет 0.01 мг/кг (до 0.2 мг) в/в за 15 секунд. Если еще через 45 секунд желаемого уровня восстановления сознания не происходит, можно вводить еще по 0.01 мг/кг (до 0.2 мг) с 60-секундными интервалами (но не более 4 раз), до максимальной суммарной дозы 0.05 мг/кг или 1 мг. Дозу выбирают индивидуально в зависимости от реакции больного.

Особая осторожность нужна при назначении флумазенила в случаях смешанной передозировки лекарственных препаратов, поскольку после устранения бензодиазепиновых эффектов может проявиться токсическое действие (например, судороги и аритмии сердца) других препаратов, принятых в избыточных дозах (особенно циклических антидепрессантов).

Флумазенил не рекомендуется применять у больных эпилепсией, которые длительно получали терапию бензодиазепинами. Хотя флумазенил обладает собственным слабым противосудорожным действием, резкое снижение эффекта бензодиазепина у больных эпилепсией может спровоцировать судороги.

Больных, которым флумазенил был введен для устранения действия бензодиазепинов, следует наблюдать на предмет повторной седации, угнетения дыхания и других остаточных бензодиазепиновых эффектов в течение определенного времени, учитывая дозы и продолжительности действия введенных ранее бензодиазепинов.

Флумазенил не используют до полного окончания действия периферических миорелаксантов и устранения нервномышечной блокады одновременно с блокаторами нервномышечной передачи, его не следует вводить до полного устранения нервномышечной блокады.

Флумазенил с осторожностью применяют у больных с черепно-мозговыми травмами, поскольку он может спровоцировать судороги или изменить церебральный кровоток у больных, получивших бензодиазепины.

Следует избегать быстрого введения флумазенила у больных, ранее длительно получавших бензодиазепины и закончивших лечение ими в пределах нескольких недель до назначения флумазенила, поскольку при этом могут возникнуть симптомы отмены, в т.ч. ажитация, тревога, эмоциональная лабильность, а также легкая степень спутанности сознания и сенсорные нарушения.

Флумазенил не рекомендуется применять для лечения зависимости от бензодиазепинов или для купирования длительно сохраняющихся симптомов бензодиазепиновой абстиненции.

Флумазенил следует с осторожностью использовать для устранения седации с сохранением сознания у детей до 1 года, для лечения передозировки бензодиазепинов у детей, при проведении реанимационных мероприятий у новорожденных и для устранения седативных эффектов бензодиазепинов, которые использовались при введении в наркоз у детей, поскольку опыт применения препарата в таких ситуациях ограничен.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В течение первых 24 часов после введения флумазенила необходимо воздерживаться от видов деятельности, требующих повышенного внимания (работы с машинами и механизмами, вождение транспортных средств), поскольку может возобновиться действие ранее принятых или введенных бензодиазепинов.

Терапию следует проводить длительно и не прекращать резко, особенно при ИБС, т.к. это может приводить к ухудшению течения основного заболевания. В случае необходимости дозу препарата следует снижать постепенно, в течение 1-2 недель.

В начале терапии Карвидилом или при повышении дозы препарата у пациентов, особенно пожилого возраста, может отмечаться избыточное снижение АД, преимущественно при вставании. В таких случаях необходима коррекция дозы.

При лечении хронической сердечной недостаточности при подборе дозы возможно нарастание симптомов сердечной недостаточности, появление отеков. При этом не следует увеличивать дозу Карвидила, рекомендовано назначение диуретиков в более высоких дозах вплоть до стабилизации состояния больного.

Рекомендуется постоянное мониторирование ЭКГ и АД при одновременном назначении Карвидила и блокаторов медленных кальциевых каналов, производных фенилалкиламина (верапамил) и бензотиазепина (дилтиазем), а также с антиаритмическими средствами I класса.

Рекомендуется контролировать функцию почек у пациентов с хронической почечной недостаточностью, артериальной гипотензией и хронической сердечной недостаточностью.

В случае проведения хирургического вмешательства с применением общей анестезии следует предупредить анестезиолога о предшествующей терапии Карвидилом.

Карвидил не влияет на концентрацию глюкозы в крови и не вызывает изменений показателей теста толерантности к глюкозе у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом.

Пациентам с феохромоцитомой до начала терапии необходимо назначить альфа-адреноблокаторы.

Пациентам, использующим контактные линзы, следует учитывать, что препарат может вызывать уменьшение слезоотделения.

В период лечения следует избегать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не рекомендуется управлять автомобилем в начале терапии и при увеличении дозы Карвидила. Следует воздержаться от других видов деятельности, связанных с необходимостью высокой концентрации внимания и быстрых психомоторных реакций.

Флумазенил подавляет центральные эффекты бензодиазепинов путем конкурентного ингибирования на уровне рецепторов. Он также блокирует действие не-бензодиазепиновых агонистов на бензодиазепиновые рецепторы (зопиклона, триазолпиридазинов и др.).

Не выявлено фармакокинетичское взаимодействие между анексатом и агонистами бензодиазепиновых рецепторов, этиловым спиртом. Фармакокинетика агонистов бензодиазепинов в присутствии флумазенила не меняется, как не меняется и фармакокинетика флумазенила в присутствии агонистов бензодиазепинов. Фармакокинетическое взаимодействие между флумазенилом и этиловым спиртом отсутствует.

При одновременном применении карведилол может потенцировать действие других антигипертензивных средств или препаратов, которые оказывают гипотензивный эффект (нитраты).

При совместном применении карведилола и дилтиазема могут развиваться нарушения проводимости сердца и нарушения гемодинамики.

При одновременном приеме карведилола и дигоксина увеличивается концентрация последнего и может увеличиваться время AV-проведения.

Карведилол может потенцировать действие инсулина и пероральиых гкпогликемических средств, при этом симптомы гипогликемии (особенно тахикардия) могут маскироваться, поэтому у пациентов с сахарным диабетом рекомендуется регулярный контроль уровня сахара в крови.

Ингибиторы микросомального окисления (циметидин) усиливают, а индукторы (фенобарбитал, рифампицин) ослабляют гипотензивный эффект карведилола.

Препараты, снижающие содержание катехоламинов (резерпин, ингибиторы МАО), повышают риск развития артериальной гипотензии и выраженной брадикардии.

При одновременном применении циклоспорина увеличивается концентрация последнего (рекомендуется коррекция суточной дозы циклоспорина).

Одновременное назначение клонидина может потенцировать гипотензивный и отрицательный хронотропный эффекты карведилола.

Общие анестетики усиливают отрицательный инотропный и гипотензивный эффекты карведилола.

Симптомы: снижение АД (сопровождающееся головокружением или обмороком), брадикардия. Возможно возникновение одышки вследствие бронхоспазма и рвоты. В тяжелых случаях возможны кардиогенный шок, нарушение дыхания спутанность сознания, нарушения проводимости.

Лечение: проведение симптоматической терапии. Мониторинг и коррекция жизненно важных показателей, при необходимости - в ОИТ. Целесообразно в/в введение м-холиноблокаторов (атропин), адреномиметиков (эпинефрин, норэпинефрин).