Анексат и Майфортик

Полное или частичное устранение центральных седативных эффектов бензодиазепинов. Препарат используется в анестезиологии и интенсивной терапии по следующим показаниям:

Анестезиология:

• выведение стационарных больных из общей анестезии, начатой и поддерживаемой с помощью бензодиазепинов;
• устранение седативного действия бензодиазепинов при кратковременных диагностических и терапевтических процедурах у стационарных и амбулаторных больных.

Интенсивная терапия и ведение больных с потерей сознания неясной этиологии

• для дифференциальной диагностики при потере сознания неизвестной этиологии: постановка или исключение диагноза отравления бензодиазепинами;
• отравление бензодиазепинами: специфическое устранение центральных эффектов бензодиазепинов при их передозировке (восстановление самостоятельного дыхания и сознания, что устраняет необходимость в интубации или позволяет экстубировать больного).

Стандартный режим дозирования: флумазенил вводят только в/в под контролем квалифицированного специалиста анестезиолога или терапевта. Совместим с 5% водным раствором глюкозы, раствором Рингер-лактата или 0.9% раствором хлорида натрия. Дозу следует титровать до получения желаемого эффекта. Поскольку продолжительность действия некоторых бензодиазепинов может превышать таковую флумазенила, может потребоваться повторное введение препарата, в случае, если после восстановления сознания седация возникает вновь.

Анестезиология: начальная доза - 0.2 мг в/в за 15 секунд. Если через 60 секунд желаемого восстановления сознания не происходит, можно ввести вторую дозу (0.1 мг) и затем повторять введение с 60-секундными интервалами до достижения суммарной дозы в 1 мг. Обычно доза равняется 0.3-0.6 мг, однако индивидуальная потребность может значительно варьировать, в зависимости от дозы и продолжительности действия введенного ранее бензодиазепина и особенностей больного.

Интенсивная терапия и ведение больных с потерей сознания неясной этиологии: рекомендованная начальная доза - 0.3 мг в/в. Если желаемого уровня восстановления сознания не происходит, флумазенил можно вводить повторно, как описано выше, до достижения суммарной дозы не более 2 мг. При рецидивировании спутанности сознания рекомендуется внутривенно вводить препарат повторно, либо одномоментно, либо в виде инфузии со скоростью 0.1-0.4 мг в час. Скорость инфузии подбирают индивидуально до достижения необходимого уровня восстановления сознания.

Если после повторного введения флумазенила сознание или функция дыхания восстанавливаются недостаточно, следует думать о небензодиазепиновой этиологии нарушения сознания.

У больных в интенсивной терапии, а также у больных, длительно получавших большие дозы бензодиазепинов, индивидуально подобранные дозы флумазенила, при медленном введении, не должны вызывать симптомов отмены. При возникновении нежелательных симптомов гиперстимуляции внутривенно вводят диазепам или мидазолама, тщательно титруя их дозы в зависимости от реакции больного.

Дети старше 1 года: для устранения седации с сохранением сознания, вызванной бензодиазепинами, рекомендованная начальная доза составляет 0.01 мг/кг (до 0.2 мг) в/в за 15 секунд. Если еще через 45 секунд желаемого уровня восстановления сознания не происходит, можно вводить еще по 0.01 мг/кг (до 0.2 мг) с 60-секундными интервалами (но не более 4 раз), до максимальной суммарной дозы 0.05 мг/кг или 1 мг. Дозу выбирают индивидуально в зависимости от реакции больного.

• повышенная чувствительность к препарату;
• отравление циклическими антидепресссантами.

Анексат противопоказан больным, которые получают бензодиазепины для лечения состояния, потенциально угрожающего жизни (например, внутричерепной гипертензии или эпилептического статуса).

Повышенная чувствительность к микофеноловой кислоте, микофенолату натрия, микофенолату мофетила; детский возраст; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью: врожденная недостаточность гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы (в т.ч. при синдромах Леша-Нихена и Келли-Сигмиллера). Заболевания ЖКТ в фазе обострения.

Взрослые и дети хорошо переносят флумазенил. Взрослые хорошо переносят даже дозы выше рекомендованных.

После быстрого введения флумазенила иногда возникали тревога, сердцебиение, чувство страха. Эти нежелательные эффекты обычно не требуют специального лечения.

Описаны очень редкие случаи судорожных припадков у больных, страдающих эпилепсией или тяжелыми поражениями печени, особенно после длительного лечения бензодиазепинами или в случае смешанной лекарственной передозировки.

Есть сообщения о том, что у больных с паническими расстройствами в анамнезе введение флумазенила может спровоцировать паническую атаку.

Побочные реакции, связанные с приемом флумазенила, встречающиеся в 3-9% случаев: головокружение, головная боль, нечеткое зрение, возбуждение, тревога, нервозность, сухость во рту, тремор, бессонница, атаксия (10%), одышка, гипервентиляция, сердцебиение, боль в месте инъекции, потливость.

Со стороны органов желудочно–кишечного тракта: тошнота, рвота (11%).

Побочные реакции, связанные с приемом флумазенила, встречающиеся в 1-3% случаев: организм в целом: астения, местные реакции: тромбофлебит, сыпь;

Со стороны сердечно-сосудистой системы: дилатация кожных сосудов, ощущения «приливов».

Со стороны ЦНС: головокружение, парестезия (нарушение чувствительности, гипоэстезия), эмоциональная лабильность (слезливость), деперсонализация, эйфория, дисфория, депрессия, паранойя.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения ( диплопия, дефект полей зрения).

Побочные эффекты, встречающиеся менее чем в 1% случаев, возможно связанные с приемом флумазенила или отменой бензодиазепинов:

Со стороны нервной системы: нарушение концентрации внимания, делирий, судороги, сонливость;

Со стороны органов чувств: преходящее снижение слуха, гиперакузия, шум в ушах.

Инфекционные заболевания: очень часто - вирусные, бактериальные и грибковые инфекции: инфекции мочевыводящих путей, Herpes zoster, кандидоз слизистой полости рта, синусит, гастроэнтерит, Herpes simplex, назофарингит; часто - инфекции верхних дыхательных путей, пневмония; нечасто - раневые инфекции, сепсис, остеомиелит.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто - лейкопения; часто - анемия, тромбоцитопения; нечасто - лимфоцеле, лимфопения, нейтропения, лимфаденопатия.

Со стороны психики: часто - раздражительность; нечасто - бредовое восприятие.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - тремор, бессонница.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, одышка, одышка при физической нагрузке; нечасто - интерстициальная болезнь легких, в т.ч. фиброз легкого с летальным исходом, "застойное" легкое, стридор.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея; часто - вздутие живота, боль в животе, запор, диспепсия, метеоризм, гастрит, послабление стула, тошнота, рвота; нечасто - напряженность брюшной стенки, панкреатит, отрыжка, галитоз, кишечная непроходимость, эзофагит, пептическая язва, субилеус, желудочно-кишечное кровотечение, сухость во рту, изъязвление губ, закупорка выводного протока околоушной слюнной железы, гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь, гиперплазия десен, перитонит.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипокальциемия, гипокалиемия, гиперурекимия; часто - гиперкалиемия, гипомагниемия; нечасто - анорексия, гиперлипидемия, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гипофосфатемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - алопеция, акне.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - отклонения результатов функциональных тестов печени.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение АД, снижение АД; часто - увеличение степени тяжести артериальной гипертензии; нечасто - тахикардия, отек легких.

Со стороны органа зрения: нечасто - конъюнктивит, "затуманивание" зрения.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, астения, миалгия; нечасто - боль в спине, мышечные судороги.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто - папиллома кожи, базальноклеточная карцинома, саркома Капоши, лимфопролиферативные нарушения, чешуйчато-клеточная карцинома.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - повышение уровня креатинина в крови; нечасто - гематурия, некроз почечных канальцев, стриктура уретры.

Прочие: часто - утомляемость, периферические отеки, пирексия; нечасто - гриппоподобные заболевания, отеки нижних конечностей, жажда, слабость, ушибы.

Инструкция одобрена Фармакологическим Комитетом МЗ РФ 18.07.02

Флумазенил, производное имидазобензодиазепинов, - антагонист бензодиазепинов. Специфически подавляет эффекты препаратов, действующих на бензодиазепиновые рецепторы ЦНС. Устраняет седацию, амнезию и психомоторные нарушения, обусловленные агонистами бензодиазепиновых рецепторов. Снотворное и седативное действие бензодиазепинов исчезают через 1-2 мин после в/в инъекции флумазенила, но могут постепенно возникнуть вновь в течение нескольких следующих часов, в зависимости от периода полувыведения и дозы агониста.

Флумазенил может обладать слабой собственной агонистической (например, противосудорожной) активностью.

У взрослых пациентов, которые в течение нескольких недель получали большие дозы бензодиазепинов, введение флумазенила сопровождалось симптомами отмены бензодиазепинов, в том числе судорогами

Иммунодепрессивное средство. Механизм действия связан с ингибированием синтеза гуанозиновых нуклеотидов посредством селективного подавления инозинмонофосфатдегидрогеназы. Вследствие этого происходит подавление пролиферации T- и B-лимфоцитов, причем в значительно большей степени, чем других клеток, поскольку пролиферация лимфоцитов зависит в основном от синтеза de novo.

Фармакокинетика флумазенила, как в терапевтическом, так и в более высоком диапазоне доз (до 100 мг), носит дозозависимый характер.

Распределение

Как слабое липофильное основание, флумазенил на 50% связывается с белками плазмы. Две трети связывания с белками приходится на долю альбумина. Флумазенил подвергается обширному распределению во внесосудистом пространстве. T_1/2 – двухфазный. Начальный T_1/2 – 4-11 минут. V_d при достижении равновесной концентрации составляет 0.9-1.1 л/кг.

Метаболизм

Флумазенил подвергается интенсивному метаболизму в печени. Основным неактивным метаболитом в плазме (свободная форма) и моче (свободная форма и глюкуронид) является карбоксикислота.

Выведение

Суммарный клиренс флумазенила составляет 0.7-1.3 л/ч/кг, осуществляется преимущественно печенью и зависит от величины и скорости печеночного кровотока. С мочой в неизмененном виде выводится менее 1% от введенной дозы, что позволяет предполагать полную метаболическую деградацию препарата. Экскреция с мочой - 90-95%, с желчью – 5-10% в течение 72 ч. Элиминация происходит быстро, о чем свидетельствует короткий заключительный T_1/2 равный 40-80 минутам.

Прием пищи в ходе в/в инфузии флумазенила приводит к 50%-ному увеличению клиренса, вероятнее всего, за счет усиления печеночного кровотока, сопровождающего прием пищи.

Фармакокинетика в особых клинических группах

У больных с нарушением функции печени T_1/2 флумазенила увеличивается, а общий клиренс – уменьшается. Фармакокинетика флумазенила существенно не меняется у лиц пожилого и старческого возраста, а также не зависит от пола, проведения гемодиализа и почечной недостаточности. У детей старше 1 года T_1/2 более подвержен колебаниям, чем у взрослых и составляет, в среднем, 40 минут (диапазон 20-75 минут). Клиренс и V_d, соотнесенный с массой тела, находятся в тех же пределах, что и у взрослых.

После перорального применения микофенолат натрия интенсивно всасывается.

У пациентов со стабильно функционирующим почечным трансплантатом, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии, степень абсорбции МФК из ЖКТ - 93%, биодоступность составляет 72%. В диапазоне доз от 180 до 2160 мг фармакокинетика микофеноловой кислоты имеет линейный дозозависимый характер. AUC при приеме микофеноловой кислоты натощак не отличалась от таковой при приеме с пищей с высоким содержанием жира (55 г жира, 1000 калорий). Однако, при этом C_max МФК уменьшается на 33%.

МФК преимущественно метаболизируется с участием глюкуронилтрансферазы с образованием основного фармакологически неактивного метаболита фенолового глюкуронида МФК (ГМФК). У пациентов со стабильно функционирующим почечным трансплантатом, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином, около 28% пероральной дозы микофеноловой кислоты метаболизируется в ГМФК при "первом прохождении" через печень.

V_d МФК в равновесном состоянии составляет 50 л. Как МФК, так и ГМФК отличаются высокой степенью связывания с белками плазмы крови - 97% и 82%, соответственно. При снижении числа мест связывания с белками (при уремии, печеночной недостаточности, одновременном применении препаратов с высоким связыванием с белками плазмы крови, гипоальбуминемии) возможно повышение концентрации свободной МФК в плазме.

T_1/2 МФК составляет 11.7 ч, клиренс - 8.6 л/ч. МФК выводится в основном с мочой в виде ГМФК, и очень малые количества (<1.0%) в неизмененном виде. T_1/2 ГМФК составляет 15.7 ч, клиренс - 0.45 л/ч. ГМФК также секретируется с желчью в кишечник, где расщепляется (путем деконъюгации) флорой кишечника. Образующаяся в результате этого расщепления МФК затем может реабсорбироваться. Через 6-8 ч после приема микофеноловой кислоты отмечается второй пик концентрации МФК, что соответствует повторному всасыванию деконъюгированной МФК.

Хотя в экспериментах на животных флумазенил в больших дозах не обладал мутагенностью, эмбриотоксичностью и тератогенностью и не влиял на фертильность, безопасность его применения при беременности у человека не установлена. Поэтому при назначении его в таких случаях следует тщательно сопоставить преимущества применения с возможным риском для плода.

Во время лактации парентеральное введение флумазенила в неотложных случаях не противопоказано.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

При применении микофеноловой кислоты во время беременности отмечалось повышение риска невынашивания беременности, в т.ч. спонтанных абортов, а также развития врожденных аномалий.

Не рекомендуется начинать терапию до того, как будет получен отрицательный результат теста на беременность. В случае наступления беременности пациентка должна немедленно проконсультироваться с врачом.

Неизвестно, выделяется ли микофеноловая кислота с грудным молоком. В связи с тем, что существует потенциальный риск развития серьезных нежелательных явлений у грудного ребенка, необходимо решить вопрос либо о прекращении применения микофеноловой кислоты, либо, учитывая важность терапии данным средством для матери, о прекращении грудного вскармливания на протяжении всей терапии и в течение 6 недель после ее прекращения.

Флумазенил следует с осторожностью использовать для устранения седации с сохранением сознания у детей до 1 года, для лечения передозировки бензодиазепинов у детей, при проведении реанимационных мероприятий у новорожденных и для устранения седативных эффектов бензодиазепинов, которые использовались при введении в наркоз у детей, поскольку опыт применения препарата в таких ситуациях ограничен.

Дети старше 1 года: для устранения седации с сохранением сознания, вызванной бензодиазепинами, рекомендованная начальная доза составляет 0.01 мг/кг (до 0.2 мг) в/в за 15 секунд. Если еще через 45 секунд желаемого уровня восстановления сознания не происходит, можно вводить еще по 0.01 мг/кг (до 0.2 мг) с 60-секундными интервалами (но не более 4 раз), до максимальной суммарной дозы 0.05 мг/кг или 1 мг. Дозу выбирают индивидуально в зависимости от реакции больного.

Противопоказано применение у детей. Эффективность и безопасность применения микофеноловой кислоты у детей не изучены.

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов. У данной категории пациентов риск развития побочных явлений в целом выше в связи с явлениями иммуносупрессии.

Особая осторожность нужна при назначении флумазенила в случаях смешанной передозировки лекарственных препаратов, поскольку после устранения бензодиазепиновых эффектов может проявиться токсическое действие (например, судороги и аритмии сердца) других препаратов, принятых в избыточных дозах (особенно циклических антидепрессантов).

Флумазенил не рекомендуется применять у больных эпилепсией, которые длительно получали терапию бензодиазепинами. Хотя флумазенил обладает собственным слабым противосудорожным действием, резкое снижение эффекта бензодиазепина у больных эпилепсией может спровоцировать судороги.

Больных, которым флумазенил был введен для устранения действия бензодиазепинов, следует наблюдать на предмет повторной седации, угнетения дыхания и других остаточных бензодиазепиновых эффектов в течение определенного времени, учитывая дозы и продолжительности действия введенных ранее бензодиазепинов.

Флумазенил не используют до полного окончания действия периферических миорелаксантов и устранения нервномышечной блокады одновременно с блокаторами нервномышечной передачи, его не следует вводить до полного устранения нервномышечной блокады.

Флумазенил с осторожностью применяют у больных с черепно-мозговыми травмами, поскольку он может спровоцировать судороги или изменить церебральный кровоток у больных, получивших бензодиазепины.

Следует избегать быстрого введения флумазенила у больных, ранее длительно получавших бензодиазепины и закончивших лечение ими в пределах нескольких недель до назначения флумазенила, поскольку при этом могут возникнуть симптомы отмены, в т.ч. ажитация, тревога, эмоциональная лабильность, а также легкая степень спутанности сознания и сенсорные нарушения.

Флумазенил не рекомендуется применять для лечения зависимости от бензодиазепинов или для купирования длительно сохраняющихся симптомов бензодиазепиновой абстиненции.

Флумазенил следует с осторожностью использовать для устранения седации с сохранением сознания у детей до 1 года, для лечения передозировки бензодиазепинов у детей, при проведении реанимационных мероприятий у новорожденных и для устранения седативных эффектов бензодиазепинов, которые использовались при введении в наркоз у детей, поскольку опыт применения препарата в таких ситуациях ограничен.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В течение первых 24 часов после введения флумазенила необходимо воздерживаться от видов деятельности, требующих повышенного внимания (работы с машинами и механизмами, вождение транспортных средств), поскольку может возобновиться действие ранее принятых или введенных бензодиазепинов.

Лечение должны проводить квалифицированные врачи, имеющие опыт ведения больных в отделении трансплантологии.

У пациентов, получающих комбинированную иммуносупрессивную терапию, включающую в т.ч. препараты микофеноловой кислоты, повышен риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи.

Существуют данные о генотоксическом эффекте микофеноловой кислоты. Этот риск, вероятнее всего, связан не с использованием средства, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессивной терапии. Чтобы уменьшить воздействие солнечного света и ультрафиолетового излучения с целью снижения риска развития рака кожи рекомендуется защищать кожу одеждой и использовать солнцезащитные кремы с высоким фактором защиты.

Пациентов, получающих терапию микофеноловой кислотой, следует проинструктировать о необходимости незамедлительно сообщать врачу обо всех случаях инфекции, неожиданном появлении гематом, кровотечениях и о любых других проявлениях угнетения функции костного мозга.

Избыточная иммуносупрессия повышает вероятность развития инфекций, в т.ч. оппортунистических, а также сепсиса и инфекций с летальным исходом.

У пациентов, получающих терапию микофеноловой кислотой, не исключено развитие нейтропении, обусловленной как воздействием самой микофеноловой кислоты, так и сопутствующими препаратами, вирусными инфекциями или сочетанием этих факторов. У пациентов, получающих данное средство, следует регулярно проводить общий анализ крови (с целью выявления нейтропении или анемии): в течение первого месяца терапии - еженедельно, на протяжении второго и третьего месяцев - 2 раза/мес, затем, в течение первого года - 1 раз/мес. При развитии нейтропении или анемии терапию микофеноловой кислотой целесообразно прервать или прекратить.

При применении производных микофеноловой кислоты (микофенолата мофетила и микофенолата натрия) в комбинации с другими иммунодепрессантами отмечались случаи развития парциальной красноклеточной аплазии костного мозга. В настоящее время не известен механизм развития парциальной красноклеточной аплазии костного мозга на фоне терапии производными микофеноловой кислоты, а также роль других иммунодепрессантов и их комбинаций. Однако следует учитывать, что производные микофеноловой кислоты могут вызывать нейтропению и анемию. В ряде случаев при снижении дозы или прекращении терапии производными микофеноловой кислоты отмечалась нормализация состояния пациентов. Изменение режима дозирования данного средства следует проводить только под надлежащем контролем состояния пациента для снижения риска отторжения трансплантата.

Пациенты должны быть предупреждены о том, что во время терапии производными микофеноловой кислоты вакцинация может быть менее эффективной и что следует избегать использования живых аттенуированных вакцин. Вакцинация против вируса гриппа должна проводиться в соответствии с рекомендациями местных органов управления здравоохранением относительно вакцинации против гриппа.

Поскольку прием микофеноловой кислоты может сопровождаться побочными реакциями со стороны ЖКТ (изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения, перфорации ЖКТ), необходимо соблюдать осторожность при его применении у пациентов с заболеваниями пищеварительного тракта в стадии обострения.

Микофеноловая кислота применялась в сочетании со следующими препаратами: антитимоцитарный глобулин, базиликсимаб, циклоспорин (в форме микроэмульсии) и глюкокортикоиды. Эффективность и безопасность микофеноловой кислоты при ее применении с другими иммуносупрессивными препаратами не изучалась.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях другой деятельностью, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Флумазенил подавляет центральные эффекты бензодиазепинов путем конкурентного ингибирования на уровне рецепторов. Он также блокирует действие не-бензодиазепиновых агонистов на бензодиазепиновые рецепторы (зопиклона, триазолпиридазинов и др.).

Не выявлено фармакокинетичское взаимодействие между анексатом и агонистами бензодиазепиновых рецепторов, этиловым спиртом. Фармакокинетика агонистов бензодиазепинов в присутствии флумазенила не меняется, как не меняется и фармакокинетика флумазенила в присутствии агонистов бензодиазепинов. Фармакокинетическое взаимодействие между флумазенилом и этиловым спиртом отсутствует.

Не следует назначать одновременно микофеноловую кислоту и азатиоприн.

Не следует использовать живые вакцины у больных с нарушенным иммунным ответом. При использовании других вакцин выработка антител может быть снижена.

При одновременном применении ГМФК и ацикловира у больных с нарушением функции почек могут повышаться концентрации в крови как ГМФК, так и ацикловира. Возможно, они конкурируют при выведении из организма (сходный путь выведения - канальцевая секреция). Такие пациенты требуют тщательного наблюдения.

При одновременном назначении с антацидными препаратами всасывание микофенолата натрия снижается, в результате чего AUC МФК уменьшается на 37% и С_max - на 25%. Следует соблюдать осторожность при сочетанном применении микофеноловой кислоты с антацидными препаратами, содержащими гидроксид магния и алюминия.

В связи со своей способностью связывать желчные кислоты в кишечнике колестирамин может снижать концентрацию МФК в крови и AUC. В связи с возможным снижением эффективности микофеноловой кислоты, следует соблюдать осторожность при ее сочетанном применении с колестирамином и препаратами, влияющими на печеночно-кишечную циркуляцию.

Одновременное применение ганцикловира не влияет на фармакокинетику МФК и ГМФК. При достижении терапевтической концентрации МФК клиренс ганцикловира не изменяется. Тем не менее, при сочетанном назначении микофеноловой кислоты и ганцикловира больным с нарушением функции почек может потребоваться коррекция режима дозирования ганцикловира, за такими пациентами должно быть установлено тщательное наблюдение.

У пациентов со стабильным трансплантатом почки в исследовании с перекрестным дизайном изучалась фармакокинетика микофеноловой кислоты в равновесном состоянии при ее одновременном применении с циклоспорином и такролимусом. Средние значения AUC МФК при совместном приеме микофеноловой кислоты и такролимуса были на 19% выше, чем при совместном приеме микофеноловой кислоты и циклоспорина, а значения С_max МФК - на 20% ниже. Для ГМФК значения AUC и С_max составили на 30% ниже при приеме микофеноловой кислоты с такролимусом, чем при приеме микофеноловой кислоты с циклоспорином.

В исследованиях у больных со стабильным почечным трансплантатом было показано, что на фоне равновесных концентраций микофеноловой кислоты фармакокинетика циклоспорина не изменялась.