Анексат и Мивакрон

Полное или частичное устранение центральных седативных эффектов бензодиазепинов. Препарат используется в анестезиологии и интенсивной терапии по следующим показаниям:

Анестезиология:

• выведение стационарных больных из общей анестезии, начатой и поддерживаемой с помощью бензодиазепинов;
• устранение седативного действия бензодиазепинов при кратковременных диагностических и терапевтических процедурах у стационарных и амбулаторных больных.

Интенсивная терапия и ведение больных с потерей сознания неясной этиологии

• для дифференциальной диагностики при потере сознания неизвестной этиологии: постановка или исключение диагноза отравления бензодиазепинами;
• отравление бензодиазепинами: специфическое устранение центральных эффектов бензодиазепинов при их передозировке (восстановление самостоятельного дыхания и сознания, что устраняет необходимость в интубации или позволяет экстубировать больного).

• для расслабления скелетных мышц с целью облегчения интубации трахеи и поддержания миоплегии при проведении искусственной вентиляции легких во время хирургических операций.

Стандартный режим дозирования: флумазенил вводят только в/в под контролем квалифицированного специалиста анестезиолога или терапевта. Совместим с 5% водным раствором глюкозы, раствором Рингер-лактата или 0.9% раствором хлорида натрия. Дозу следует титровать до получения желаемого эффекта. Поскольку продолжительность действия некоторых бензодиазепинов может превышать таковую флумазенила, может потребоваться повторное введение препарата, в случае, если после восстановления сознания седация возникает вновь.

Анестезиология: начальная доза - 0.2 мг в/в за 15 секунд. Если через 60 секунд желаемого восстановления сознания не происходит, можно ввести вторую дозу (0.1 мг) и затем повторять введение с 60-секундными интервалами до достижения суммарной дозы в 1 мг. Обычно доза равняется 0.3-0.6 мг, однако индивидуальная потребность может значительно варьировать, в зависимости от дозы и продолжительности действия введенного ранее бензодиазепина и особенностей больного.

Интенсивная терапия и ведение больных с потерей сознания неясной этиологии: рекомендованная начальная доза - 0.3 мг в/в. Если желаемого уровня восстановления сознания не происходит, флумазенил можно вводить повторно, как описано выше, до достижения суммарной дозы не более 2 мг. При рецидивировании спутанности сознания рекомендуется внутривенно вводить препарат повторно, либо одномоментно, либо в виде инфузии со скоростью 0.1-0.4 мг в час. Скорость инфузии подбирают индивидуально до достижения необходимого уровня восстановления сознания.

Если после повторного введения флумазенила сознание или функция дыхания восстанавливаются недостаточно, следует думать о небензодиазепиновой этиологии нарушения сознания.

У больных в интенсивной терапии, а также у больных, длительно получавших большие дозы бензодиазепинов, индивидуально подобранные дозы флумазенила, при медленном введении, не должны вызывать симптомов отмены. При возникновении нежелательных симптомов гиперстимуляции внутривенно вводят диазепам или мидазолама, тщательно титруя их дозы в зависимости от реакции больного.

Дети старше 1 года: для устранения седации с сохранением сознания, вызванной бензодиазепинами, рекомендованная начальная доза составляет 0.01 мг/кг (до 0.2 мг) в/в за 15 секунд. Если еще через 45 секунд желаемого уровня восстановления сознания не происходит, можно вводить еще по 0.01 мг/кг (до 0.2 мг) с 60-секундными интервалами (но не более 4 раз), до максимальной суммарной дозы 0.05 мг/кг или 1 мг. Дозу выбирают индивидуально в зависимости от реакции больного.

Мивакрон предназначен только для в/в введения.

При применении Мивакрона (как и других миорелаксантов) необходимо регулярно контролировать нервно-мышечную проводимость для определения индивидуальной потребности пациента в препарате.

Взрослые

Болюсное введение. При проведении общей анестезии средняя доза, необходимая для 95% подавления реакции отводящей мышцы большого пальца в ответ на стимуляцию локтевого нерва (ED₉₅), составляет 70 мкг/кг (в пределах от 60 мкг/кг до 90 мкг/кг).

Рекомендуемые схемы при интубации трахеи:

1. Мивакрон вводят в дозе 200 мкг/кг в течение 30 сек. При этом оптимальные условия для интубации трахеи наступают через 2-2.5 мин после введения препарата.
2. По другой схеме, Мивакрон вводят в дозе 250 мкг/кг дробно (150 мкг/кг и 100 мкг/кг с интервалом в 30 сек). Оптимальные условия для интубации трахеи отмечаются через 1.5-2 мин после введения первой дозы.

При болюсном введении Мивакрона рекомендуемые дозы составляют 70-250 мкг/кг. Длительность нервно-мышечной блокады зависит от дозы препарата. При введении в дозах 70 мкг/кг, 150 мкг/кг, 200 мкг/кг и 250 мкг/кг длительность нервно-мышечной блокады составляла 13, 16, 20 и 23 мин, соответственно. Мивакрон в дозе до 150 мкг/кг можно вводить в течение 5-15 сек, в более высоких дозах - в течение 30 сек, чтобы избежать развития реакций со стороны сердечно-сосудистой системы.

Поддержание миоплегии и продление периода миорелаксации можно обеспечить путем введения поддерживающих доз Мивакрона. Так, дополнительное введение препарата во время общей анестезии в дозе 100 мкг/кг увеличивает продолжительность нервно-мышечной блокады приблизительно на 15 мин. Дополнительные дозы Мивакрона не вызывают усиления его действия.

Изофлуран и энфлуран могут усиливать действие мивакурия хлорида, начальную дозу которого при этом следует снизить на 25%.

Галотан в незначительной степени потенцирует действие мивакурия, поэтому при одновременном применении обоих препаратов снижения дозы Мивакрона не требуется.

Спонтанное восстановление нервно-мышечной проводимости завершается в течение 15 мин и не зависит от введенной дозы.

Индуцированная Мивакроном миоплегия может быть устранена введением антихолинэстеразных препаратов в стандартных дозах. Поскольку после введения Мивакрона период спонтанного восстановления нервно-мышечной проводимости непродолжительный, то, вероятно, нет необходимости в рутинном введении антихолинэстеразных средств, т.к. они сокращают время восстановления только на 5-6 мин.

У пациентов пожилого возраста при однократном болюсном введении Мивакрона начало, продолжительность действия препарата и скорость спонтанного восстановления могут увеличиваться на 20-30% по сравнению с пациентами молодого возраста. Пожилым пациентам может потребоваться снижение дозы, уменьшение частоты введения и скорости инфузии препарата.

Инфузионное введение. Для поддержания нервно-мышечной блокады Мивакрон можно вводить путем непрерывной инфузии. При появлении ранних признаков спонтанного восстановления нервно-мышечной проводимости после начальной дозы Мивакрона, рекомендуется скорость инфузии, равная 8-10 мкг/кг/мин (500-600 мкг/кг/ч). Начальная скорость инфузии определяется ответной реакцией пациента на стимуляцию периферического нерва и клиническими критериями.

Скорость инфузии можно увеличивать на 1 мкг/кг/мин (60 мкг/кг/ч), но до очередного изменения она должна поддерживаться на прежнем уровне, по крайней мере, в течение 3 мин.

В среднем инфузия Мивакрона со скоростью 6-7 мкг/кг/мин поддерживает нервно-мышечную блокаду на уровне 89-99% в течение длительного времени. Во время стабильной фазы общей анестезии с применением изофлурана или энфлурана после достижения устойчивого состояния параметров дозу мивакурия хлорида снижают на 40%, а с применением севофлурана - на 50%. При галотановом наркозе может потребоваться меньшее снижение скорости инфузии мивакурия хлорида. Время наступления спонтанного восстановления нервно-мышечной проводимости не зависит от длительности инфузии Мивакрона и сопоставимо с таковым при болюсном введении препарата.

Непрерывная инфузия не сопровождалась развитием тахифилаксии или кумуляцией действия препарата.

Дети в возрасте от 7 месяцев до 12 лет

По сравнению со взрослыми, у детей в возрасте от 7 месяцев до 12 лет отмечается более высокая ED₉₅ Мивакрона (приблизительно 100 мкг/кг), эффект препарата развивается быстрее, период его действия менее продолжительный, а время спонтанного восстановления нервно-мышечной проводимости короче.

Болюсное введение. Рекомендуемая доза составляет 100-200 мкг/кг, препарат вводят в течение 5-15 сек. В стабильную фазу общей анестезии с применением наркотических препаратов или галотана введение Мивакрона в дозе 200 мкг/кг (после достижения устойчивого состояния параметров) обеспечивает эффективную миорелаксацию в среднем в течение 9 мин, а поддерживающая доза 100 мкг/кг увеличивает ее продолжительность на 6-9 мин. Максимальная нервно-мышечная блокада и оптимальные условия для интубации трахеи достигаются в течение 2 мин после введения Мивакрона в этой дозе. Поддерживающие дозы детям следует вводить чаще, чем взрослым пациентам.

Инфузионное введение. Детям обычно требуется более высокая скорость введения Мивакрона, чем взрослым пациентам.

Во время общей анестезии с применением галотана средняя скорость инфузии Мивакрона, необходимая для поддержания нервно-мышечной блокады на уровне 89-99%, составляет:

Спонтанное восстановление нервно-мышечной проводимости завершается приблизительно в течение 10 мин.

Препараты для ингаляционного наркоза усиливают действие мивакурия хлорида.

У детей в возрасте 2-12 лет при общей анестезии с применением севофлурана рекомендуется снижать дозу мивакурия хлорида на 70%.

Дети в возрасте от 2 до 6 месяцев

У детей в возрасте от 2 до 6 месяцев отмечается такая же ED₉₅ , как и у взрослых (70 мкг/кг), но эффект препарата развивается быстрее, период его действия менее продолжительный, а время спонтанного восстановления нервно-мышечной проводимости короче.

Болюсное введение. Рекомендуемая доза составляет 100-150 мкг/кг; препарат вводят в течение 5-15 сек. При общей анестезии с применением галотана введение Мивакрона в дозе 150 мкг/кг обеспечивает эффективную миорелаксацию в среднем в течение 9 мин. Максимальная нервно-мышечная блокада и оптимальные условия для интубации трахеи отмечаются приблизительно через 1.4 мин после введения Мивакрона в этой дозе.

Поддерживающие дозы детям следует вводить чаще, чем взрослым пациентам. При общей анестезии с применением галотана введение поддерживающей дозы Мивакрона 100 мкг/кг удлиняет эффективную нервно-мышечную блокаду приблизительно на 7 мин.

Инфузионное введение. Детям в возрасте от 2 до 6 мес обычно требуется более высокая скорость введения Мивакрона, чем взрослым пациентам.

Во время общей анестезии с применение галотана у детей в возрасте от 2 до 6 мес средняя скорость инфузии Мивакрона, необходимая для поддержания нервно-мышечной блокады на уровне 89-99%, составляет около 11 мкг/кг/мин или 700 мкг/кг/ч (4-24 мкг/кг/мин, или 0.2-1.5 мг/кг/ч).

Спонтанное восстановление нервно-мышечной проводимости завершается приблизительно в течение 10 мин.

Новорожденные и дети в возрасте до 2 месяцев

Имеющихся данных недостаточно для выработки рекомендаций по применению препарата у пациентов этой возрастной группы.

У пациентов с тяжелыми заболеваниями сердечно-сосудистой системы начальную дозу Мивакрона необходимо вводить длительно, в течение 60 сек, т.к. в этом случае препарат оказывает минимальное влияние на гемодинамические показатели во время операций на сердце.

При почечной недостаточности в терминальной стадии длительность нервно-мышечной блокады при введении Мивакрона в дозе 150 мкг/кг увеличивается в 1.5 раза по сравнению с таковой при сохраненной функции почек. Дозу следует подбирать в соответствии с индивидуальной реакцией пациента.

При печеночной недостаточности в терминальной стадии длительность нервно-мышечной блокады при введении Мивакрона в дозе 150 мкг/кг увеличивается приблизительно в 3 раза по сравнению с таковой при нормальной функции печени, что обусловлено значительным снижением активности холинэстеразы плазмы при этой патологии. Дозу следует подбирать в соответствии с индивидуальной реакцией пациента.

При снижении активности холинэстеразы плазмы продолжительность нервно-мышечной блокады, индуцированной Мивакроном, может увеличиваться. Небольшое снижение активности холинэстеразы плазмы (в пределах 20% от нижней границы нормы) не приводит к клинически значимому изменению длительности нервно-мышечной блокады. У пациентов, гетерозиготных по гену атипичной холинэстеразы, длительность эффективной блокады после введения Мивакрона в дозе 150 мкг/кг на 10 мин больше, чем в контрольной группе.

При ожирении (превышение идеальной массы тела для данного роста на 30% и более) начальную дозу Мивакрона следует рассчитывать на основании идеальной, а не истинной массы тела.

Правила приготовления раствора для инъекций

Мивакрон раствор для в/в введения можно применять для инфузий в неразведенном виде или после разведения следующими инфузионными растворами: раствор натрия хлорида для в/в инфузий 0.9%, раствор глюкозы для в/в инфузий 5%, раствор натрия хлорида 0.18% и глюкозы 4% для в/в инфузий, раствор Рингер лактат для инъекций. Если раствор Мивакрона для в/в введения разбавляется одним из перечисленных растворов в соотношении 1:3 (чтобы получить концентрацию Мивакрона 500 мкг/мл), то приготовленный раствор остается стабильным, по крайней мере, в течение 48 ч при температуре 30°C.

Раствор Мивакрона не содержит консервантов, поэтому препарат следует разводить непосредственно перед введением, вводить в асептических условиях, а неиспользованный раствор в открытой ампуле следует уничтожить.

• повышенная чувствительность к препарату;
• отравление циклическими антидепресссантами.

Анексат противопоказан больным, которые получают бензодиазепины для лечения состояния, потенциально угрожающего жизни (например, внутричерепной гипертензии или эпилептического статуса).

• гомозиготность по гену атипичной холинэстеразы;
• повышенная чувствительность к препарату.

Взрослые и дети хорошо переносят флумазенил. Взрослые хорошо переносят даже дозы выше рекомендованных.

После быстрого введения флумазенила иногда возникали тревога, сердцебиение, чувство страха. Эти нежелательные эффекты обычно не требуют специального лечения.

Описаны очень редкие случаи судорожных припадков у больных, страдающих эпилепсией или тяжелыми поражениями печени, особенно после длительного лечения бензодиазепинами или в случае смешанной лекарственной передозировки.

Есть сообщения о том, что у больных с паническими расстройствами в анамнезе введение флумазенила может спровоцировать паническую атаку.

Побочные реакции, связанные с приемом флумазенила, встречающиеся в 3-9% случаев: головокружение, головная боль, нечеткое зрение, возбуждение, тревога, нервозность, сухость во рту, тремор, бессонница, атаксия (10%), одышка, гипервентиляция, сердцебиение, боль в месте инъекции, потливость.

Со стороны органов желудочно–кишечного тракта: тошнота, рвота (11%).

Побочные реакции, связанные с приемом флумазенила, встречающиеся в 1-3% случаев: организм в целом: астения, местные реакции: тромбофлебит, сыпь;

Со стороны сердечно-сосудистой системы: дилатация кожных сосудов, ощущения «приливов».

Со стороны ЦНС: головокружение, парестезия (нарушение чувствительности, гипоэстезия), эмоциональная лабильность (слезливость), деперсонализация, эйфория, дисфория, депрессия, паранойя.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения ( диплопия, дефект полей зрения).

Побочные эффекты, встречающиеся менее чем в 1% случаев, возможно связанные с приемом флумазенила или отменой бензодиазепинов:

Со стороны нервной системы: нарушение концентрации внимания, делирий, судороги, сонливость;

Со стороны органов чувств: преходящее снижение слуха, гиперакузия, шум в ушах.

Аллергические реакции: ≥0.1% и <1% - эритема, крапивница; <0.01% - тяжелые анафилактические и анафилактоидные реакции (при применении Мивакрона в комбинации с другими препаратами для анестезии).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ≥10% - приливы; ≥0.1% и <1% - транзиторная тахикардия, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: ≥0.1% и <1% - бронхоспазм.

Побочные эффекты связаны главным образом с высвобождением гистамина, являются дозозависимыми, обычно наблюдаются после быстрого введения препарата в начальной дозе 200 мкг/кг и более; эти эффекты уменьшаются, если инъекция Мивакрона проводится в течение 30-60 сек или более 30 сек при введении препарата дробными дозами.

Инструкция одобрена Фармакологическим Комитетом МЗ РФ 18.07.02

Флумазенил, производное имидазобензодиазепинов, - антагонист бензодиазепинов. Специфически подавляет эффекты препаратов, действующих на бензодиазепиновые рецепторы ЦНС. Устраняет седацию, амнезию и психомоторные нарушения, обусловленные агонистами бензодиазепиновых рецепторов. Снотворное и седативное действие бензодиазепинов исчезают через 1-2 мин после в/в инъекции флумазенила, но могут постепенно возникнуть вновь в течение нескольких следующих часов, в зависимости от периода полувыведения и дозы агониста.

Флумазенил может обладать слабой собственной агонистической (например, противосудорожной) активностью.

У взрослых пациентов, которые в течение нескольких недель получали большие дозы бензодиазепинов, введение флумазенила сопровождалось симптомами отмены бензодиазепинов, в том числе судорогами

Недеполяризующий миорелаксант периферического действия конкурентного типа. Угнетает нервно-мышечную передачу за счет блокады н-холинорецепторов скелетных мышц и устранения деполяризующего действия медиатора ацетилхолина.

Мивакурия хлорид представляет собой смесь трех стереоизомеров. Транс-транс и цис-транс стереоизомеры составляют 92-96% мивакурия хлорида и, как было показано в экспериментальных исследованиях, мало отличаются друг от друга и от мивакурия хлорида по способности вызывать нервно-мышечную блокаду.

Эффективность действия цис-цис стереоизомера в 10 раз меньше, чем двух указанных выше стереоизомеров.

Препарат действует кратковременно.

Фармакокинетика флумазенила, как в терапевтическом, так и в более высоком диапазоне доз (до 100 мг), носит дозозависимый характер.

Распределение

Как слабое липофильное основание, флумазенил на 50% связывается с белками плазмы. Две трети связывания с белками приходится на долю альбумина. Флумазенил подвергается обширному распределению во внесосудистом пространстве. T_1/2 – двухфазный. Начальный T_1/2 – 4-11 минут. V_d при достижении равновесной концентрации составляет 0.9-1.1 л/кг.

Метаболизм

Флумазенил подвергается интенсивному метаболизму в печени. Основным неактивным метаболитом в плазме (свободная форма) и моче (свободная форма и глюкуронид) является карбоксикислота.

Выведение

Суммарный клиренс флумазенила составляет 0.7-1.3 л/ч/кг, осуществляется преимущественно печенью и зависит от величины и скорости печеночного кровотока. С мочой в неизмененном виде выводится менее 1% от введенной дозы, что позволяет предполагать полную метаболическую деградацию препарата. Экскреция с мочой - 90-95%, с желчью – 5-10% в течение 72 ч. Элиминация происходит быстро, о чем свидетельствует короткий заключительный T_1/2 равный 40-80 минутам.

Прием пищи в ходе в/в инфузии флумазенила приводит к 50%-ному увеличению клиренса, вероятнее всего, за счет усиления печеночного кровотока, сопровождающего прием пищи.

Фармакокинетика в особых клинических группах

У больных с нарушением функции печени T_1/2 флумазенила увеличивается, а общий клиренс – уменьшается. Фармакокинетика флумазенила существенно не меняется у лиц пожилого и старческого возраста, а также не зависит от пола, проведения гемодиализа и почечной недостаточности. У детей старше 1 года T_1/2 более подвержен колебаниям, чем у взрослых и составляет, в среднем, 40 минут (диапазон 20-75 минут). Клиренс и V_d, соотнесенный с массой тела, находятся в тех же пределах, что и у взрослых.

Мивакурия хлорид метаболизируется путем ферментного гидролиза под действием холинэстеразы плазмы с образованием двух метаболитов - спирта (1/4 часть) и моноэфира (1/4 часть). В экспериментальных исследованиях было выявлено, что метаболиты не оказывают значимого действия на нервно-мышечную проводимость и сердечно-сосудистую систему, и не обладают собственной активностью в концентрациях выше тех, которые применяются у человека.

Прекращение блокады нервно-мышечной проводимости после введения препарата связано преимущественно с гидролизом мивакурия хлорида под действием псевдохолинэстеразы, которая в высоких концентрациях присутствует в плазме человека.

По-видимому, существуют различные пути расщепления/выведения мивакурия хлорида (например, гидролиз под действием эстераз печени, выведение с желчью, почечная экскреция).

Хотя в экспериментах на животных флумазенил в больших дозах не обладал мутагенностью, эмбриотоксичностью и тератогенностью и не влиял на фертильность, безопасность его применения при беременности у человека не установлена. Поэтому при назначении его в таких случаях следует тщательно сопоставить преимущества применения с возможным риском для плода.

Во время лактации парентеральное введение флумазенила в неотложных случаях не противопоказано.

Мивакрон не следует применять при беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза применения препарата для матери превышает потенциальный риск для плода.

Уровень холинэстеразы в плазме снижается во время беременности, поэтому для поддержания нервно-мышечной блокады во время кесарева сечения, может потребоваться коррекция дозы и скорости инфузионного введения Мивакрона. Снижение скорости инфузионного введения Мивакрона также необходимо в случаях, когда до проведения кесарева сечения был назначен магния сульфат, поскольку ионы магния потенцируют действие Мивакрона.

В настоящее время неизвестно, выделяется ли мивакурий с грудным молоком.

Флумазенил следует с осторожностью использовать для устранения седации с сохранением сознания у детей до 1 года, для лечения передозировки бензодиазепинов у детей, при проведении реанимационных мероприятий у новорожденных и для устранения седативных эффектов бензодиазепинов, которые использовались при введении в наркоз у детей, поскольку опыт применения препарата в таких ситуациях ограничен.

Дети старше 1 года: для устранения седации с сохранением сознания, вызванной бензодиазепинами, рекомендованная начальная доза составляет 0.01 мг/кг (до 0.2 мг) в/в за 15 секунд. Если еще через 45 секунд желаемого уровня восстановления сознания не происходит, можно вводить еще по 0.01 мг/кг (до 0.2 мг) с 60-секундными интервалами (но не более 4 раз), до максимальной суммарной дозы 0.05 мг/кг или 1 мг. Дозу выбирают индивидуально в зависимости от реакции больного.

Особая осторожность нужна при назначении флумазенила в случаях смешанной передозировки лекарственных препаратов, поскольку после устранения бензодиазепиновых эффектов может проявиться токсическое действие (например, судороги и аритмии сердца) других препаратов, принятых в избыточных дозах (особенно циклических антидепрессантов).

Флумазенил не рекомендуется применять у больных эпилепсией, которые длительно получали терапию бензодиазепинами. Хотя флумазенил обладает собственным слабым противосудорожным действием, резкое снижение эффекта бензодиазепина у больных эпилепсией может спровоцировать судороги.

Больных, которым флумазенил был введен для устранения действия бензодиазепинов, следует наблюдать на предмет повторной седации, угнетения дыхания и других остаточных бензодиазепиновых эффектов в течение определенного времени, учитывая дозы и продолжительности действия введенных ранее бензодиазепинов.

Флумазенил не используют до полного окончания действия периферических миорелаксантов и устранения нервномышечной блокады одновременно с блокаторами нервномышечной передачи, его не следует вводить до полного устранения нервномышечной блокады.

Флумазенил с осторожностью применяют у больных с черепно-мозговыми травмами, поскольку он может спровоцировать судороги или изменить церебральный кровоток у больных, получивших бензодиазепины.

Следует избегать быстрого введения флумазенила у больных, ранее длительно получавших бензодиазепины и закончивших лечение ими в пределах нескольких недель до назначения флумазенила, поскольку при этом могут возникнуть симптомы отмены, в т.ч. ажитация, тревога, эмоциональная лабильность, а также легкая степень спутанности сознания и сенсорные нарушения.

Флумазенил не рекомендуется применять для лечения зависимости от бензодиазепинов или для купирования длительно сохраняющихся симптомов бензодиазепиновой абстиненции.

Флумазенил следует с осторожностью использовать для устранения седации с сохранением сознания у детей до 1 года, для лечения передозировки бензодиазепинов у детей, при проведении реанимационных мероприятий у новорожденных и для устранения седативных эффектов бензодиазепинов, которые использовались при введении в наркоз у детей, поскольку опыт применения препарата в таких ситуациях ограничен.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В течение первых 24 часов после введения флумазенила необходимо воздерживаться от видов деятельности, требующих повышенного внимания (работы с машинами и механизмами, вождение транспортных средств), поскольку может возобновиться действие ранее принятых или введенных бензодиазепинов.

Флумазенил подавляет центральные эффекты бензодиазепинов путем конкурентного ингибирования на уровне рецепторов. Он также блокирует действие не-бензодиазепиновых агонистов на бензодиазепиновые рецепторы (зопиклона, триазолпиридазинов и др.).

Не выявлено фармакокинетичское взаимодействие между анексатом и агонистами бензодиазепиновых рецепторов, этиловым спиртом. Фармакокинетика агонистов бензодиазепинов в присутствии флумазенила не меняется, как не меняется и фармакокинетика флумазенила в присутствии агонистов бензодиазепинов. Фармакокинетическое взаимодействие между флумазенилом и этиловым спиртом отсутствует.

При одновременном применении Мивакрона со средствами для ингаляционного наркоза (в т.ч. с энфлураном, изофлураном, севофлураном и галотаном) наблюдается усиление нервно-мышечной блокады.

При введении Мивакрона после суксаметония, который был назначен для облегчения интубации трахеи, осложнений не наблюдалось. Следует иметь в виду, что до введения Мивакрона должны появиться признаки спонтанного восстановления нервно-мышечной проводимости, заблокированной под действием суксаметония.

Степень и/или продолжительность блокады нервно-мышечной проводимости, вызванной недеполяризующими миорелаксантами (в т.ч. Мивакроном), может увеличиваться при их взаимодействии со следующими препаратами: антибиотики (аминогликозиды, полимиксины, спектиномицины, тетрациклины, линкомицин и клиндамицин); антиаритмики (пропранолол, блокаторы кальциевых каналов, лидокаин, прокаинамид и хинидин); диуретики (фуросемид и, возможно, тиазидные диуретики, маннитол, ацетазоламид); соли магния; кетамин; соли лития; ганглиоблокаторы (триметафан, гексаметоний).

Средства, вызывающие снижение активности холинэстеразы плазмы, могут увеличивать продолжительность нервно-мышечной блокады, индуцированной Мивакроном. К ним относятся противогрибковые, антихолинестеразные препараты, ингибиторы МАО, экотиопата иодид, панкуроний, органические фосфаты, определенные гормоны, бамбутерол.

В редких случаях следующие препараты вызывают обострение миастении, развитие миастенического синдрома и проявления латентной миастении, что сопровождается повышением чувствительности к Мивакрону: некоторые антибиотики; бета-адреноблокаторы (пропранолол, окспренолол); антиаритмики (прокаинамид, хинидин); противоревматические средства (хлорохин, D-пеницилламин); триметафан; хлорпромазин; стероиды; фенитоин; препараты лития.

Сочетанное применение недеполяризующих миорелаксантов и Мивакрона может вызвать более сильную блокаду нервно-мышечной проводимости по сравнению с ожидаемой от введения одного Мивакрона в эквивалентной суммарной дозе. Выраженность синергизма варьирует в зависимости от комбинации препаратов.

Деполяризующий миорелаксант суксаметония хлорид не следует назначать с целью удлинения продолжительности действия недеполяризующих миорелаксантов, поскольку это может вызвать удлинение блокады, которую сложно купировать с помощью антихолинэстеразных препаратов.

Симптомы: длительный паралич мышц и его последствия, повышенный риск нарушений гемодинамики, особенно артериальной гипотензии.

Лечение: немедленное обеспечение проходимости дыхательных путей и применение ИВЛ до тех пор, пока не восстановится самостоятельное дыхание.

Необходимо применение седативных препаратов, поскольку сознание пациентов не нарушается.

При начавшемся спонтанном восстановлении нервно-мышечной проводимости его можно ускорить с помощью антихолинэстеразных препаратов в сочетании с атропином или гликопирролатом. Поддержание функции сердечно-сосудистой системы может быть обеспечено определенным положением пациента, или, при необходимости, введением растворов или вазопрессорных препаратов.