Никотинелл и Октретекс

• акромегалия (при отсутствии достаточного эффекта от хирургического лечения, лучевой терапии (в промежутках между курсами лучевой терапии до полного наступления ее эффекта), лечения агонистами допаминовых рецепторов; у неоперабельных пациентов, а также у пациентов, отказавшихся от хирургического лечения);
• купирование симптомов секретирующих опухолей гастроэнтеро-панкреатической эндокринной системы (карциноидные опухоли с наличием карциноидного синдрома, ВИПома, глюкагонома, гастринома/синдром Золлингера-Эллисона), инсулинома, соматолиберинома;
• рефрактерная диарея у больных СПИД;
• профилактика осложнений после операций на поджелудочной железе;
• остановка кровотечения и профилактика рецидивов кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка при циррозе печени (в комбинации с эндоскопической склерозирующей терапией).

П/к, в/в капельно.

При акромегалии - п/к, в начальной дозе 0.05-0.1 мг с интервалами 8 или 12 ч. В дальнейшем подбор дозы основан на ежемесячных определениях концентрации гормона роста в крови (целевая концентрация: гормон роста <2.5 нг/мл; ИФР-1 в пределах нормальных значений), анализе клинических симптомов и переносимости препарата. У большинства пациентов оптимальная суточная доза составляет 0.2-0.3 мг. Не следует превышать максимальную дозу, составляющую 1.5 мг/сут.

У пациентов, получающих октреотид в стабильной дозе, определение концентрации гормона роста следует проводить каждые 6 мес. Если после 3 мес лечения октреотидом не отмечается достаточного снижения концентрации гормона роста и улучшения клинической картины заболевания, терапию следует прекратить.

При опухолях гастроэнтеропанкреатической эндокринной системы - п/к, в начальной дозе 0.05 мг 1-2 раза/сут. В дальнейшем, в зависимости от достигнутого клинического эффекта, влияния на концентрацию гормонов, продуцируемых опухолью (в случае карциноидных опухолей - влияния на выделение 5-гидроксииндолуксусной кислоты почками) и переносимости, дозу препарата можно постепенно увеличить до 0.1-0.2 мг 3 раза/сут. В исключительных случаях могут потребоваться более высокие дозы.

Поддерживающие дозы препарата следует подбирать индивидуально. При карциноидных опухолях в случае, если терапия октреотидом в максимально переносимой дозе в течение 1 недели не была эффективной, лечение продолжать не следует.

При рефрактерной диарее у больных СПИД - п/к, в начальной дозе по 0.1 мг 3 раза/сут. Если после 1 недели лечения диарея не стихает, дозу увеличивают индивидуально (при условии нормальной переносимости) до 0.25 мг 3 раза/сут. Если в течение недели лечения октреотидом (в дозе 0.25 мг 3 раза/сут) улучшения не наступает, терапию следует прекратить.

Для профилактики осложнений после операций на поджелудочной железе - п/к, первую дозу 0.1 мг вводят за 1 ч до лапаротомии, после операции - по 0.1 мг 3 раза/сут на протяжении 7 последующих дней.

При кровотечении из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка - в/в капельно со скоростью 0.025 мг/ч в течение 5 дней.

В настоящее время нет данных, которые бы свидетельствовали о том, что у пациентов пожилого возраста снижена переносимость октреотида и для них требуется изменение режима дозирования.

Рекомендуется коррекция поддерживающей дозы у пациентов с нарушением функции печени.

У пациентов с нарушением функции почек коррекция режима дозирования октреотида не требуется.

Опыт применения октреотида у детей ограничен.

Правила использования препарата

П/к введение

Пациенты, которые самостоятельно проводят п/к введение октреотида, должны получить подробные инструкции от врача или медсестры.

Перед введением следует подогреть раствор до комнатной температуры (это способствует уменьшению неприятных ощущений в месте введения). Не следует вводить препарат в одно и то же место с короткими промежутками времени. Ампулы следует открывать непосредственно перед введением препарата; неиспользованное количество раствора следует выбросить.

В/в капельное введение

При необходимости в/в капельного введения октреотида, содержимое одной ампулы, содержащей 0.1 мг активного вещества, следует развести в 60 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Октреотид при температуре ниже 25°С в течение 24 ч сохраняет физическую и химическую стабильность в стерильном 0.9% растворе натрия хлорида или 5% растворе декстрозы в воде. Тем не менее, поскольку октреотид может влиять на обмен глюкозы, предпочтительно использовать 0.9% раствор натрия хлорида. Перед в/в введением ампулу следует внимательно осмотреть на предмет изменения цвета раствора и наличия посторонних частиц.

Во избежание микробного загрязнения разведенные растворы следует использовать сразу после приготовления. Если раствор не будет использован сразу, его следует хранить при температуре 2-8°С. Перед введением подогреть раствор до комнатной температуры. Общее время между разведением, хранением в холодильнике и окончанием введения раствора не должно превышать 24 ч.

Повышенная чувствительность к никотину; выраженная аритмия, артериальная гипертензия, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения (недавно перенесенные); беременность и период грудного вскармливания - в зависимости от лекарственной формы; детский и подростковый возраст до 18 лет - в зависимости от лекарственной формы.

С осторожностью: пациентам перенесшим в течение последнего месяца шунтирование или ангиопластику; пациентам с умеренными или выраженными нарушениями функции печени, тяжелой почечной недостаточностью; обострением эзофагита, язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и желудка; с воспалительными заболеваниями ротовой полости или гортани; пациентам с заболеваниями сосудов головного мозга. Никотин, поступающий в организм человека при заместительной терапии или курении, вызывает высвобождение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников. В связи с этим данное средство необходимо применять с осторожностью пациентам с неконтролируемым гипертиреозом, феохромоцитомой, сахарным диабетом.

• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к октреотиду или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при холелитиазе, сахарном диабете, беременности и в период лактации.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, тревожные состояния, раздражительность, бессонница, изменение вкуса, парестезии.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, боли в животе, изжога, раздражение слизистой оболочки полости рта, икота, метеоризм, болезненность или раздражение языка, стоматит, эзофагит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: мерцание предсердий, аритмии, тахикардия, гиперемия кожи.

Со стороны дыхательной системы: кашель, бронхоспазм, ринит.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек и анафилактические реакции.

Местные реакции: при применении трансдермальных терапевтических систем - зуд, эритема, дерматит, пузыри на коже, крапивница.

Прочие: боль в горле, сухость в горле, аллергические реакции, фарингит, повышение аппетита, увеличение массы тела, нечеткость зрения.

Частота побочных эффектов, отмеченных при применении октреотида, приведена в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): очень часто - 1/10 назначений (>10%), часто - 1/100 назначений (>1% и <10%), нечасто - 1/1000 назначений (>0.1% и <1%), редко - 1/10 000 назначений (>0.01% и <0.1%), очень редко - 1/10 000 назначений (<0.01%), включая отдельные сообщения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, боль в животе, тошнота, запоры, вздутие живота, холелитиаз; часто - диспепсия, рвота, чувство тяжести в животе, мягкая консистенция стула, изменение цвета стула, анорексия, холецистит, нарушение коллоидной стабильности желчи (образование микрокристаллов холестерина), гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз, стеаторея (без явлений мальабсорбции). Хотя выделение жира с калом может возрастать, на сегодняшний день нет доказательств того, что длительное лечение октреотидом может приводить к развитию дефицита питания вследствие нарушений всасывания (мальабсорбции). Редко - симптомы, напоминающие острую кишечную непроходимость: прогрессирующее вздутие живота, выраженная боль в эпигастральной области, напряжение брюшной стенки, снижение толерантности к глюкозе (обусловлено подавлением секреции инсулина), стойкая гипергликемия, гипогликемия, острый панкреатит (в первые часы или дни лечения препаратом).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: в отдельных случаях - острый гепатит без холестаза, гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз (после отмены октреотида активность печеночных трансаминаз в сыворотке крови нормализуется), ЩФ, ГГТ. При длительном применении возможно образование камней в желчном пузыре, развитие реактивного панкреатита.

Частоту побочных эффектов со стороны ЖКТ можно уменьшить, увеличивая промежутки времени между приемами пищи и введением октреотида.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение.

Со стороны эндокринной системы: очень часто - гипергликемия; часто - гипотиреоз/нарушения функции щитовидной железы (снижение концентрации ТТГ, общего и свободного Т4); гипогликемия, нарушение толерантности к глюкозе.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: в отдельных случаях - брадикардия.

Местные реакции: очень часто - боль, ощущение зуда или жжения, краснота и припухлость в месте п/к введения (обычно проходят в течение 15 мин). Выраженность местных реакций можно уменьшить, если использовать раствор комнатной температуры, или если вводить меньший объем более концентрированного раствора.

Прочие: редко - кожные аллергические реакции, в отдельных случаях - анафилактические реакции, транзиторная алопеция.

Н-холиномиметик. Алкалоид, содержащийся в листьях табака (Nicotiana tabacum и Nicotiana rustica), а также в некоторых других растениях. Влияет на периферические и центральные н-холинорецепторы. Наиболее чувствительны к никотину н-холинорецепторы вегетативных ганглиев, на которые никотин оказывает двухфазное действие. В фазу возбуждения происходит деполяризация мембран ганглионарных нейронов, фаза угнетения обусловлена конкурентным антагонизмом с ацетилхолином.

Никотин стимулирует хеморецепторы синокаротидной зоны, что сопровождается рефлекторным возбуждением дыхательного и сосудодвигательного центров. Фаза угнетения наблюдается при накоплении в крови значительного количества никотина.

В низких дозах никотин возбуждает н-холинорецепторы хромаффинных клеток надпочечников и потому увеличивает выделение в кровь адреналина. В высоких дозах никотин вызывает противоположный эффект.

В дозах, значительно превышающих те, которые необходимы для воздействия на вегетативные ганглии, никотин сначала облегчает, а затем угнетает нервно-мышечную передачу.

При действии никотина на синаптическую передачу в ЦНС также наблюдается двухфазность: в низких дозах вещество вызывает возбуждающий эффект, в больших - тормозный.

ЧСС после введения никотина сначала замедляется (возбуждение центра блуждающих нервов и интрамуральных парасимпатических ганглиев), затем учащается (стимуляция симпатических ганглиев и увеличение адреналина хромаффинными клетками).

Никотин в низких дозах повышает АД, что обусловлено возбуждением симпатических ганглиев и сосудодвигательного центра, повышением выделения адреналина мозговым слоем надпочечников и прямым миотропным сосудосуживающим влиянием.

Действие никотина часто проявляется тошнотой (центрального происхождения), иногда рвотой. Моторику кишечника никотин повышает. Секреция слюнных и бронхиальных желез сначала повышена, затем следует угнетение.

Синтетический аналог соматостатина. Октреотид является производным естественного гормона соматостатина и обладает сходными с ним фармакологическими эффектами, но значительно большей продолжительностью действия. Октреотид подавляет секрецию гормона роста, как патологически повышенную, так и вызываемую аргинином, физической нагрузкой и инсулиновой гипогликемией. Препарат подавляет также секрецию инсулина, глюкагона, гастрина, серотонина, как патологически повышенную, так и вызываемую приемом пищи; также подавляет секрецию инсулина и глюкагона, стимулируемую аргинином. Октреотид подавляет секрецию тиреотропина, вызываемую тиреолиберином.

В отличие от соматостатина октреотид подавляет секрецию гормона роста в большей степени, чем секрецию инсулина, и его введение не сопровождается последующей гиперсекрецией гормонов (например, гормона роста у больных акромегалией). У больных акромегалией октреотид снижает концентрацию гормона роста и инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) в плазме крови. Снижение концентрации гормона роста на 50% и более отмечается у 90% пациентов, при этом значение концентрации гормона роста менее 5 нг/мл достигается примерно у половины пациентов. У большинства больных акромегалией октреотид снижает выраженность головной боли, припухлости мягких тканей, гипергидроза, боли в суставах и парестезии. У пациентов с большими аденомами гипофиза лечение октреотидом может привести к некоторому уменьшению размеров опухоли.

При секретирующих опухолях гастроэнтеропанкреатической эндокринной системы в случаях недостаточной эффективности проведенной терапии (хирургическое вмешательство, эмболизация печеночной артерии, химиотерапия, в т.ч. стрептозотоцином и фторурацилом) назначение октреотида может приводить к улучшению течения заболевания. Так, при карциноидных опухолях применение октреотида может приводить к уменьшению выраженности ощущения приливов крови к лицу, диареи, что во многих случаях сопровождается снижением концентрации серотонина в плазме и экскреции 5-гидроксииндолуксусной кислоты почками. При опухолях, характеризующихся гиперпродукцией вазоактивного интестинального пептида (ВИПомы), применение октреотида приводит у большинства пациентов к уменьшению тяжелой секреторной диареи и, соответственно, к улучшению качества жизни больного. Одновременно происходит уменьшение сопутствующих нарушений электролитного баланса, например, гипокалиемии, что позволяет отменить энтеральное и парентеральное введение жидкости и электролитов. У некоторых пациентов замедляется или останавливается прогрессирование опухоли, происходит уменьшение ее размеров, а также размеров метастазов в печень. Клиническое улучшение обычно сопровождается уменьшением концентрации вазоактивного интестинального пептида (ВИП) в плазме или ее нормализацией. При глюкагономах применение октреотида приводит к уменьшению мигрирующей эритемы. Октреотид не оказывает сколько-нибудь существенного влияния на выраженность гипергликемии при сахарном диабете, при этом потребность в инсулине или пероральных гипогликемических препаратах обычно остается неизменной. Препарат вызывает уменьшение диареи, что сопровождается увеличением массы тела. Хотя снижение концентрации глюкагона в плазме крови под влиянием октреотида носит транзиторный характер, клиническое улучшение остается стабильным в течение всего периода применения препарата. У пациентов с гастриномами/синдромом Золлингера-Эллисона при применении октреотида в виде монотерапии или в комбинации с ингибиторами протоновой помпы или блокаторами Н₂-гистаминовых рецепторов возможно снижение гиперсекреции соляной кислоты в желудке, снижение концентрации гастрина в плазме крови, а также уменьшение выраженности диареи и приливов. У пациентов с инсулиномами октреотид уменьшает уровень иммунореактивного инсулина в крови (этот эффект может быть кратковременным - около 2 ч). У пациентов с операбельными опухолями октреотид может обеспечить восстановление и поддержание нормогликемии в предоперационном периоде. У пациентов с неоперабельными доброкачественными и злокачественными опухолями контроль гликемии может улучшаться и без одновременного продолжительного снижения концентрации инсулина в крови.

У пациентов с редко встречающимися опухолями, гиперпродуцирующими рилизинг-фактор гормона роста (соматолибериномами), октреотид уменьшает выраженность симптомов акромегалии. Это связано с подавлением секреции рилизинг-фактора гормона роста и самого гормона роста. В дальнейшем может уменьшиться гипертрофия гипофиза. При рефрактерной диарее у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) применение октреотида приводит к полной или частичной нормализации стула примерно у 1/3 пациентов, страдающих диареей, не контролируемой адекватной терапией противомикробными и/или противодиарейными средствами.

У пациентов, которым планируется проведение операции на поджелудочной железе, применение октреотида во время операции и после нее снижает частоту типичных послеоперационных осложнений (например, панкреатических свищей, абсцессов, сепсиса, послеоперационного острого панкреатита).

При кровотечении из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка у больных циррозом печени применение октреотида в комбинации со специфическим лечением (например, склерозирующей терапией) приводит к более эффективной остановке кровотечения и раннего повторного кровотечения, уменьшению объема трансфузий и улучшению 5-дневной выживаемости. Считается, что механизм действия октреотида связан с уменьшением органного кровотока посредством подавления таких вазоактивных гормонов как ВИП и глюкагон.

Хорошо всасывается со слизистых оболочек. Связывание никотина с белками плазмы составляет менее 5%. Метаболизм никотина происходит преимущественно в печени, также метаболизируется в почках и легких. Проникает через ГЭБ. Выделяется с грудным молоком. T_1/2 составляет 2-3 ч. 10-30% дозы никотина выводятся почками в неизмененном виде.

Всасывание

После п/к введения октреотид быстро и полностью всасывается. C_max октреотида в плазме крови достигается в пределах 30 мин.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет 65%. Связывание октреотида с форменными элементами крови крайне незначительно. V_d составляет 0.27 л/кг.

Выведение

Т_1/2 после п/к введения октреотида составляет 100 мин. После в/в введения выведение октреотида осуществляется в 2 фазы, с Т_1/2 10 и 90 мин, соответственно. Большая часть октреотида выводится через кишечник, около 32% - в неизмененном виде почками. Общий клиренс составляет 160 мл/мин.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов пожилого возраста снижается клиренс октреотида, а Т_1/2 увеличивается.

При хронической почечной недостаточности тяжелой степени клиренс уменьшается в 2 раза.

Применение препарата при беременности и в период лактации возможно только по абсолютным показаниям.

Опыт применения октреотида у беременных женщин ограничен. Октретекс следует применять при беременности только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли препарат с грудным молоком, поэтому при необходимости применения препарата в период лактации следует отказаться от грудного вскармливания.

Возможно применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов никотина по противопоказаниям к применению у данной категории пациентов конкретных лекарственных форм никотина. Средство применяют с осторожностью, строго по назначению врача.

Пациентам с сахарным диабетом после прекращения курения и с момента начала никотин-заместительной терапии рекомендуется более тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови, поскольку снижение содержания катехоламинов, высвобождение которых индуцировано никотином, может повлиять на метаболизм углеводов. После прекращения курения пациентам с сахарным диабетом может потребоваться снижение доз инсулина.

Полициклические ароматические углеводороды, содержащиеся в табачном дыме, индуцируют метаболизм препаратов, метаболизируемых изоферментом CYP1A2 (и, возможно, CYP1A1). Прекращение курения может вызывать замедление метаболизма и, как следствие, увеличение концентрации этих препаратов в крови. Это имеет потенциальное клиническое значение для препаратов с узким терапевтическим индексом - например, теофиллина, такрина, клозапина и ропинирола.

Никотин применяется в экспериментальной фармакологии для анализа действия веществ. В связи с широким распространением курения табака никотин представляет значительный интерес в токсикологическом отношении. В медицинской практике применение ограничивается использованием для облегчения отвыкания от курения.

При опухолях гипофиза необходимо тщательное наблюдение за пациентами, получающими октреотид, т.к. возможно увеличение размеров опухолей с развитием сужения полей зрения. В этих случаях следует рассмотреть целесообразность применения других методов лечения.

При лечении гастроэнтеропанкреатических эндокринных опухолей в редких случаях может наступить внезапный рецидив симптомов.

Частоту возникновения побочных эффектов со стороны ЖКТ можно уменьшить, увеличивая промежутки времени между приемами пищи и введением октреотида или проводя инъекции перед сном.

У пациентов с инсулиномами на фоне лечения может отмечаться увеличение выраженности и продолжительности гипогликемии.

Колебания концентрации глюкозы в крови можно уменьшить более частым введением препарата в меньших дозах.

В период лечения необходим систематический контроль концентрации глюкозы в крови, особенно у пациентов с кровотечениями из варикозно-расширенных вен пищевода при циррозе печени.

У больных сахарным диабетом 1 типа октреотид может снижать потребность в инсулине. У пациентов без сахарного диабета и с сахарным диабетом 2 типа при частично сохранной секреции инсулина введение октреотида может приводить к постпрандиальной гипергликемии.

Поскольку после кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка повышен риск развития сахарного диабета 1 типа, а у пациентов с сахарным диабетом также возможны изменения потребности в инсулине, в этих случаях, необходим систематический контроль концентрации глюкозы в крови.

Рекомендации по ведению пациентов во время лечения препаратом Октретекс в отношении холелитиаза

До назначения октреотида пациентам следует провести предварительное УЗИ желчного пузыря. Во время лечения препаратом Октретекс следует проводить повторные УЗИ желчного пузыря, предпочтительно, с интервалами 6-12 мес. Если камни желчного пузыря обнаружены еще до начала лечения, необходимо оценить потенциальные преимущества терапии октреотидом по сравнению с возможным риском, связанным с их наличием. Данных о каком-либо отрицательном влиянии октреотида на течение или прогноз уже имеющейся желчнокаменной болезни нет.

Ведение пациентов с холелитиазом, возникшим в процессе лечения препаратом Октретекс

При бессимптомном холелитиазе применение октреотида можно прекратить или продолжить - в соответствии с оценкой соотношения польза/риск. В любом случае нет необходимости предпринимать что-либо, кроме продолжения наблюдения, при необходимости сделав его более частым.

При холелитиазе с клинической симптоматикой применение октреотида можно прекратить или продолжить - в соответствии с оценкой соотношения польза/риск. В любом случае пациента следует лечить так же, как и в других случаях желчнокаменной болезни с клиническими проявлениями. Медикаментозное лечение включает применение комбинаций препаратов желчных кислот (например, хенодезоксихолевая кислота в дозе 7.5 мг/кг/сут в сочетании с урсодезоксихолевой кислотой в той же дозе) под ультразвуковым контролем - до полного исчезновения камней.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные эффекты октреотида могут отрицательно влиять на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в связи с чем при появлении этих симптомов рекомендуется соблюдать осторожность.

Курение (но не никотин) вызывает повышение активности фермента CYP1A2. После прекращения курения может наблюдаться снижение клиренса субстратов этого фермента. Это может привести к повышению уровня содержания некоторых лекарственных средств в плазме крови, что имеет потенциальное клиническое значение при использовании препаратов, характеризующихся малой широтой терапевтического действия, таких как теофиллин, такрин, клозапин и ропинирол.

Плазменные концентрации других активных веществ, подвергающихся метаболизму с участием цитохрома CYT1A2 (например, таких как кофеин, парацетамол, феназон, фенилбутазон, пентазоцин, лидокаин, бензодиазепины, варфарин, эстрогены, витамин В₁₂) могут также возрастать.

Курение может снижать анальгезирующий эффект пропоксифена, уменьшать диуретическое действие фуросемида, ослаблять воздействие пропранолола на АД и ЧСС, и приводить к замедлению рубцевания язвы при использовании Н₂-антагонистов.

Под влиянием курения и введения никотина могут повышаться уровни кортизола и катехоламинов в крови, т.е. это может приводить к снижению эффекта от приема нифедипина или антагонистов адренергических рецепторов и увеличению эффекта агонистов адренорецепторов.

В результате повышения уровня подкожной абсорбции инсулина, которое наблюдается после прекращения курения, пациентам может потребоваться снижение дозы инсулина.

Уменьшает всасывание циклоспорина, замедляет всасывание циметидина.

Необходима коррекция режима дозирования одновременно применяемых диуретиков, бета-адреноблокаторов, блокаторов медленных кальциевых каналов, пероральных гипогликемических препаратов, глюкагона.

Сочетанное применение октреотида и бромокриптина увеличивает биодоступность бромокриптина.

Снижает метаболизм веществ, проходящий с участием ферментов системы цитохрома Р450 (может быть обусловлено подавлением гормона роста). Поскольку нельзя исключить подобные эффекты октреотида, следует соблюдать осторожность при назначении препаратов, метаболизирующихся системой цитохрома Р450 и имеющих узкий диапазон терапевтических концентраций (например, хинидин, терфенадин).

Симптомы: кратковременное уменьшение ЧСС, приливы крови к лицу, спастические боли в животе, диарея, тошнота, ощущение пустоты в желудке.

Лечение: проведение симптоматической терапии.