Нилотиниб и Реланиум

• лечение невротических и неврозоподобных расстройств с проявлением тревоги;
• купирование психомоторного возбуждения, связанного с тревогой;
• купирование эпилептических припадков и судорожных состояний различной этиологии;
• состояния, сопровождающиеся повышением мышечного тонуса (в т.ч. столбняк, острые нарушения мозгового кровообращения);
• купирование абстинентного синдрома и делирия при алкоголизме;
• для премедикации и атаралгезии в сочетании с анальгетиками и другими нейротропными препаратами при различных диагностических процедурах, в хирургической и в акушерской практике;
• в клинике внутренних болезней: в комплексной терапии артериальной гипертензии (сопровождающейся тревогой, повышенной возбудимостью), гипертонического криза, спазмов сосудов, климактерических и менструальных расстройств.

Принимают внутрь. Рекомендуемая доза - 400 мг 2 раза/сут. Лечение проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

При возникновении нейтропении и тромбоцитопении, не связанных с лейкемией, требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих побочных эффектов.

При развитии умеренно выраженных или тяжелых негематологических побочных эффектов, связанных с приемом нилотиниба, терапию следует прервать. После исчезновения побочных эффектов лечение можно возобновить в дозе 400 мг 1 раз/сут. При необходимости возможно повышение дозы до 400 мг 2 раза/ сут.

При повышении уровня липазы в 5 раз выше ВГН или билирубина более чем в 3 раза выше ВГН дозу нилотиниба рекомендуется уменьшить до 400 мг/сут.

С целью купирования психомоторного возбуждения, связанного с тревогой, назначают по 5-10 мг в/в медленно, при необходимости через 3-4 ч препарат вводят повторно в той же дозе.

При столбняке назначают по 10 мг в/в медленно или глубоко в/м, затем в/в капельно вводят 100 мг диазепама в 500 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы со скоростью 5-15 мг/ч.

При эпилептическом статусе назначают в/м или в/в по 10-20 мг, при необходимости через 3-4 ч препарат вводят повторно в той же дозе.

Для снятия спазма скелетных мышц - по 10 мг в/м за 1-2 ч до начала операции.

В акушерстве назначают в/м по 10-20 мг при раскрытии шейки матки на 2-3 пальца.

Новорожденным после 5-й недели жизни (старше 30 дней) назначают в/в медленно по 100-300 мкг/кг массы тела до максимальной дозы 5 мг, при необходимости введение повторяют через 2-4 ч (в зависимости от клинических симптомов).

Детям в возрасте 5 лет и старше препарат вводят в/в медленно по 1 мг каждые 2-5 мин до максимальной дозы 10 мг; при необходимости введение можно повторить через 2-4 ч.

Беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к нилотинибу.

• тяжелая форма миастении;
• кома;
• шок;
• закрытоугольная глаукома;
• указания в анамнезе на явления зависимости от наркотических средств, алкоголя (за исключением лечения алкогольного абстинентного синдрома и делирия);
• синдром ночного апноэ;
• состояние алкогольного опьянения различной степени тяжести;
• острые интоксикации лекарственными средствами, оказывающими угнетающее действие на ЦНС (наркотические, снотворные и психотропные средства);
• тяжелые хронические обструктивные заболевания легких (опасность прогрессирования дыхательной недостаточности);
• острая дыхательная недостаточность;
• детский возраст до 30 дней включительно;
• беременность (особенно I и III триместры);
• период лактации (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к бензодиазепинам.

С осторожностью назначать при абсансах (petit mal) или синдроме Леннокса-Гасто (при в/в введении может спровоцировать развитие тонического эпилептического статуса), эпилепсии или эпилептических припадках в анамнезе (начало лечения диазепамом или его резкая отмена могут ускорять развитие припадков или эпилептического статуса), печеночной и/или почечной недостаточности, церебральной и спинальной атаксии, при гиперкинезе, склонности к злоупотреблению психотропными препаратами, при депрессии, органических заболеваниях головного мозга (возможны парадоксальные реакции), при гипопротеинемии, пациентам пожилого возраста.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - тромбоцитопения (27%), нейтропения (15%), анемия (13%); часто - фебрильная нейтропения, панцитопения; частота неизвестна - тромбоцитемия, лейкоцитоз.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - головная боль (15%); часто - головокружение, парестезии, бессонница; иногда - внутричерепное кровоизлияние, мигрень, тремор, гипестезия, гиперестезия, депрессия, тревожность; частота неизвестна - отек мозга, потеря сознания, неврит зрительного нерва и периферическая невропатия, спутанность сознания, дезориентация.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота (19%), запоры (11%), диарея (11%); часто - рвота (9%), боль в животе (5%), анорексия (5%), абдоминальный дискомфорт, диспепсия, метеоризм; иногда - панкреатит, желудочно-кишечные кровотечения, мелена, гастроэзофагеальный рефлюкс, стоматит, сухость во рту, повышение или снижение аппетита, гепатит; частота неизвестна - перфорация желудочно-кишечных язв, ретроперитонеальное кровоизлияние, рвота с кровью, язва желудка, язвенный эзофагит, частичная кишечная непроходимость, гепатомегалия, желтуха.

Дерматологические реакции: очень часто - сыпь (26%), зуд (22%); часто - алопеция (7%), экзема, крапивница, гипергидроз, сухость кожи; иногда - эксфолиативная сыпь, экхимозы; частота неизвестна - узловатая эритема, язвы кожи, петехии, повышенная фоточувствительность.

Со стороны обмена веществ: часто - гипомагниемия, гиперкалиемия, гипергликемия; иногда - гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, дегидратация; частота неизвестна - гиперкальциемия, гиперфосфатемия.

Со стороны эндокринной системы: иногда - гипертиреоидизм; частота неизвестна - гипотиреоидизм, тиреодит, сахарный диабет.

Со стороны органов чувств: часто - вертиго; иногда - внутриглазное кровоизлияние, снижение остроты зрения, периорбитальный отек, конъюнктивит, раздражение глаз, синдром "сухого" глаза; частота неизвестна - отек диска зрительного нерва, диплопия, затуманивание зрения, светобоязнь, припухлость век, блефарит, боль в глазу, снижение остроты слуха, боль в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - сердцебиение, увеличение интервала QT на ЭКГ, приливы крови к лицу, повышение АД; иногда - сердечная недостаточность, стенокардия, фибрилляция предсердий, перикардиальный выпот, ИБС, кардиомегалия, появление шумов в сердце, брадикардия, гипертензивный криз, гематомы; частота неизвестна - инфаркт миокарда, перикардит, трепетание предсердий, экстрасистолия, геморрагический шок, снижение АД, тромбоз.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка в покое и при физической нагрузке, кашель, дисфония; иногда - отек легких, плевральный выпот, интерстициальные заболевания легких, боль в грудной клетке, плеврит, носовое кровотечение, боль в области глотки и/или гортани, раздражение слизистой оболочки глотки; частота неизвестна - легочная гипертензия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия (8%), артралгия (6%), боль в костях (6%), спазм мышц (6%); иногда - мышечная слабость; частота неизвестна - артрит, отеки суставов.

Со стороны мочевыводящей системы: иногда - дизурия, болезненные позывы на мочеиспускание, никтурия, поллакиурия; частота неизвестна - почечная недостаточность, гематурия, недержание мочи.

Со стороны репродуктивной системы: иногда - боль в молочной железе, эректильная дисфункция, гинекомастия.

Инфекционные заболевания: иногда - пневмония, инфекции мочевыводящих путей, фарингит, гастроэнтерит; частота неизвестна - сепсис, бронхит, герпетическая инфекция (простой герпес), кандидоз.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость (16%); часто - астения (6%), задержка жидкости и отеки (5%), повышение температуры тела, ночная потливость; иногда - боль в груди, отеки лица, отеки ног, гриппоподобный синдром, озноб, общее недомогание.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - повышение активности липазы; часто - повышение в плазме крови активности амилазы, КФК, ЩФ, АЛТ, АСТ, ГГТ, уровня билирубина, уровня глюкозы, снижение или повышение массы тела; иногда - повышение в плазме крови активности ЛДГ, уровня креатинина, мочевины, гипогликемия; частота неизвестна - повышение уровня тропонина, повышение в плазме крови уровня конъюгированного билирубина. Возможно асимптомное повышение уровня липазы в сыворотке крови, в отдельных случаях это повышение сопровождалось клиническими симптомами, такими как абдоминальная боль, или развивалось на фоне панкреатита.

Плевральный и перикардиальный выпот, а также другие осложнения, являющиеся следствием задержки жидкости, застойная сердечная недостаточность, удлинение интервала QT_cF свыше 500 мсек наблюдались менее чем в 1% случаев. О развитии желудочно-кишечного кровотечения и кровоизлияния в ЦНС сообщалось в 3% и 1% случаев соответственно.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: в начале лечения (особенно у пациентов пожилого возраста) - сонливость, головокружение, повышенная утомляемость, нарушение концентрации внимания, атаксия, дезориентация, притупление эмоций, замедление психических и двигательных реакций, антероградная амнезия (развивается более часто, чем при приеме других бензодиазепинов); редко - головная боль, эйфория, депрессия, тремор, каталепсия, спутанность сознания, дистонические экстрапирамидные реакции (неконтролируемые движения), астения, мышечная слабость, гипорефлексия, дизартрия; в отдельных случаях - парадоксальные реакции (вспышки агрессии, психомоторное возбуждение, страх, суицидальные наклонности, мышечный спазм, спутанность сознания, галлюцинации, тревога, нарушения сна).

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз (озноб, гипертермия, боли в горле, выраженная утомляемость или слабость), анемия, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту или гиперсаливация, изжога, икота, гастралгия, тошнота, рвота, снижение аппетита, запор, нарушения функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, желтуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, тахикардия.

Со стороны мочевыделительной системы: недержание или задержка мочи, нарушение функции почек.

Со стороны половой системы: повышение или снижение либидо, дисменорея.

Со стороны дыхательной системы: угнетение дыхания (при слишком быстром введении препарата).

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.

Местные реакции: флебит или венозный тромбоз (краснота, припухлость, боль) в месте введения.

Прочие: привыкание, лекарственная зависимость; редко - угнетение дыхательного центра, нарушение зрения (диплопия), булимия, снижение массы тела.

При резком уменьшении дозы или прекращении приема - синдром отмены (повышенная раздражительность, головная боль, тревога, страх, психомоторное возбуждение, нарушения сна, дисфория, спазм гладких мышц внутренних органов и скелетной мускулатуры, деперсонализация, усиление потоотделения, депрессия, тошнота, рвота, тремор, расстройства восприятия, в т.ч. гиперакузия, парестезии, светобоязнь, тахикардия, судороги, галлюцинации; редко - психотические расстройства). При применении в акушерстве у новорожденных - мышечная гипотония, гипотермия, диспноэ.

Противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназы. Эффективно ингибирует тирозинкиназную активность Bcr-Abl онкопротеина клеточных линий и первично положительных по филадельфийской хромосоме (Ph-положительных) лейкозных клеток.

Обладает высоким сродством к участкам связывания с АТФ и, таким образом, оказывает выраженное ингибирующее влияние на свободный тип Bcr-Abl онкопротеина, а также демонстрирует активность в отношении иматиниб-резистентных 32/33 мутантных форм Bcr-Abl-тирозинкиназы, за исключением T315I мутации. Нилотиниб селективно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеточных линий и Ph-позитивных лейкозных клеток у пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ).

Нилотиниб не оказывает или оказывает незначительное влияние на другие известные протеинкиназы (включая киназу белков семейства Src), кроме киназ, имеющих рецепторы к факторам роста тромбоцитов, Kit-рецепторы и эфриновые рецепторы. Ингибирование протеинкиназ данного типа происходит при концентрациях нилотиниба в пределах диапазона терапевтических доз при приеме внутрь, рекомендованных для лечения ХМЛ.

Анксиолитический препарат (транквилизатор), производное бензодиазепина.

Диазепам оказывает угнетающее действие на ЦНС, реализующееся преимущественно в таламусе, гипоталамусе и лимбической системе. Усиливает ингибирующее действие гамма-аминобутировой кислоты (GABA), являющейся одним из основных медиаторов пре- и постсинаптического торможения передачи нервных импульсов в ЦНС. Обладает анксиолитическим, седативным, снотворным, миорелаксирующим и противосудорожным действием.

Механизм действия диазепама определяется стимуляцией бензодиазепиновых рецепторов супрамолекулярного GABA-бензодиазепин-хлорионофор рецепторного комплекса, что приводит к активации рецептора GABA, вызывающей снижение возбудимости подкорковых структур головного мозга, торможение полисинаптических спинальных рефлексов.

После приема внутрь абсорбция нилотиниба составляет около 30%. Среднее T_max в плазме крови составляет около 3 ч. У здоровых добровольцев при одновременном приеме с пищей C_max и AUC нилотиниба увеличивались на 112% и 82% соответственно, по сравнению с применением нилотиниба натощак. При приеме через 30 мин или 2 ч после приема пищи биодоступность нилотиниба повышается на 29% и 15% соответственно.

Соотношение "кровь-плазма" для нилотиниба составляет 0.68. In vitro связывание с белками плазмы - около 98%.

C_ss нилотиниба достигалась к 8 дню и была в меньшей степени дозозависимой, чем системная концентрация, повышающаяся с увеличением дозы более 400 мг, по сравнению с однократно принятой дозой. Суточная C_ss нилотиниба в плазме была на 35% выше при применении в дозе 400 мг 2 раза/сут, чем при применении в дозе 800 мг 1 раз/сут. Не было отмечено значительного увеличения C_ss нилотиниба при повышении дозы от 400 мг 2 раза/сут до 600 мг 2 раза/сут. Повышение плазменной концентрации нилотиниба в период между применением первой дозы и достижением C_ss отмечалось примерно в 2 раза при приеме нилотиниба 1 раз/сут и в 3.8 раз - при двукратном применении.

У здоровых добровольцев основными путями метаболизма нилотиниба являются окисление и гидроксилирование. В плазме крови нилотиниб циркулирует в основном в неизмененном виде. Все метаболиты нилотиниба обладают незначительной фармакологической активностью.

После однократного применения нилотиниба у здоровых добровольцев, более 90% дозы выводится в течение 7 дней, в основном с калом. 69% выводится в неизмененном виде. T_1/2 при многократном применении суточной дозы составлял приблизительно 17 ч.

Индивидуальные различия фармакокинетики среди пациентов были от умеренных до выраженных.

Всасывание

После в/м введения диазепам абсорбируется медленно и неравномерно, в зависимости от места введения; при введении в дельтовидную мышцу абсорбция быстрая и полная. Биодоступность составляет 90%. C_max при в/м введении достигается через 0.5-1.5 ч, при в/в введении в течение 0.25 ч.

Распределение

При постоянном применении C_ss достигаются через 1-2 нед.

Связывание с белками плазмы крови составляет 98%.

Диазепам и его метаболиты проникают через ГЭБ и плацентарный барьер, выделяются с грудным молоком в концентрациях, соответствующих 1/10 концентрации в плазме крови.

При повторном применении препарата наблюдается выраженная кумуляция диазепама и его активных метаболитов.

Метаболизм

Метаболизируется в печени при участии изоферментов CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7 на 98-99% с образованием очень активного метаболита десметилдиазепама и менее активных - темазепама и оксазепама.

Выведение

T_1/2 десметилдиазепама составляет 30-100 ч, темазепама - 9.5-12.4 ч и оксазепама - 5-15 ч.

Выводится почками - 70% (в виде глюкуронидов), в неизмененном виде - 1-2%, и менее 10% - с калом.

Относится к бензодиазепинам с длительным T_1/2. После прекращения лечения метаболиты сохраняются в крови в течение нескольких дней или даже недель.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

T_1/2 может увеличиваться у новорожденных - до 30 ч, у пациентов пожилого возраста - до 100 ч, у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью - до 4 сут.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Реланиум оказывает токсическое действие на плод и повышает риск развития врожденных пороков при применении в I триместре беременности. Прием препарата в терапевтических дозах в более поздние сроки беременности может вызвать угнетение ЦНС плода. Постоянное применение при беременности может привести к физической зависимости - возможны симптомы отмены у новорожденного.

При применении Реланиума в дозах более 30 мг в течение 15 ч до родов или во время родов может вызывать у новорожденного угнетение дыхания (вплоть до апноэ), снижение мышечного тонуса, снижение АД, гипотермию, слабый акт сосания ("синдром вялого ребенка").

Новорожденным после 5-й недели жизни (старше 30 дней) назначают в/в медленно по 100-300 мкг/кг массы тела до максимальной дозы 5 мг, при необходимости введение повторяют через 2-4 ч (в зависимости от клинических симптомов).

Детям в возрасте 5 лет и старше препарат вводят в/в медленно по 1 мг каждые 2-5 мин до максимальной дозы 10 мг; при необходимости введение можно повторить через 2-4 ч.

С осторожностью применять у пациентов с удлиненным интервалом QT_cF (интервал QT, корректированный по Fridericia) на ЭКГ (в т.ч. у пациентов с гипокалиемией или гипомагниемией, с врожденным удлинением интервала QT_cF, получающих лечение антиаритмическими препаратами или другими препаратами, удлиняющими интервал QT_cF, при применении антрациклинов в высокой суммарной дозе), при печеночной недостаточности.

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекция режима дозирования.

Поскольку почки не играют существенной роли в выведении нилотиниба и его метаболитов, не ожидается снижения общего клиренса при применении нилотиниба у пациентов с почечной недостаточностью.

Не имеется данных о применении нилотиниба у пациентов с содержанием сывороточного креатинина в 1.5 раза выше ВГН, с активностью АЛТ и/или ACT, превышающей, более чем в 2.5 раза (или более чем в 5 раз, если это было связано с заболеванием) ВГН и/или с показателем общего билирубина более чем в 1.5 раза превышающего ВГН, тяжелыми заболеваниями сердца (в т.ч. полная блокада левой ножки пучка Гиса, нестабильная стенокардия, неконтролируемая хроническая сердечная недостаточность или недавно перенесенный инфаркт миокарда).

С особой осторожностью следует назначать диазепам при тяжелой депрессии, т.к. препарат может быть использован для реализации суицидальных намерений.

В/в раствор Реланиума следует вводить медленно, в крупную вену, по крайней мере, в течение 1 мин на каждые 5 мг (1 мл) препарата. Не рекомендуется проводить непрерывные в/в инфузии - возможно образование осадка и адсорбция препарата материалами из ПВХ инфузионных баллонов и трубок.

При почечной или печеночной недостаточности и длительном применении необходимо контролировать картину периферической крови и активность печеночных ферментов.

Риск формирования лекарственной зависимости возрастает при применении Реланиума в высоких дозах, при значительной длительности лечения у пациентов, ранее злоупотреблявших алкоголем или лекарственными средствами. Без особой необходимости препарат не следует применять длительно. Недопустимо резкое прекращение лечения из-за риска возникновения синдрома отмены, однако благодаря медленному выведению диазепама, проявление данного синдрома выражено намного слабее, чем у других бензодиазепинов.

При возникновении у больных таких необычных реакций как повышенная агрессивность, психомоторное возбуждение, тревога, чувство страха, суицидальные мысли, галлюцинации, усиление мышечных судорог, трудное засыпание, поверхностный сон лечение следует прекратить.

Начало лечения Реланиумом или его резкая отмена у пациентов с эпилепсией или с эпилептическими припадками в анамнезе могут ускорять развитие припадков или эпилептического статуса.

С особой осторожностью и не превышая рекомендуемые дозы следует применять Реланиум у пациентов пожилого возраста.

При необходимости применения препарата у пациентов с заболеваниями печени и почек следует оценить соотношение риска и пользы терапии.

Реланиум не вводят внутриартериально из-за риска развития гангрены.

При длительном применении препарата возможно развитие привыкания.

В период лечения употребление алкоголя запрещается.

Использование в педиатрии

Дети, особенно младшего возраста, очень чувствительны к угнетающему влиянию бензодиазепинов на ЦНС.

Новорожденным не рекомендуется назначать препараты, содержащие бензиловый спирт, т.к. возможно развитие токсического синдрома, проявляющегося метаболическим ацидозом, угнетением ЦНС, затруднением дыхания, почечной недостаточностью, артериальной гипотензией и, возможно, эпилептическими припадками, а также внутричерепным кровоизлиянием.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, получающим препарат, следует воздержаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Нилотиниб метаболизируется главным образом в печени, а также является субстратом для системы выведения многих лекарственных средств - Р-гликопротеина. На абсорбцию и последующую элиминацию нилотиниба могут повлиять препараты, действующие на изофермент CYP3A4 и/или Р-гликопротеин.

Биодоступность нилотиниба у здоровых добровольцев увеличивалась в 3 раза при одновременном применении с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 кетоконазолом (следует избегать одновременного применения нилотиниба с такими препаратами, в т.ч. с кетоконазолом, интраконазолом, вориконазолом, ритонавиром, кларитромицином и телитромицином, а также с грейпфрутовым соком и другими продуктами, являющимися известными ингибиторами изофермента CYP3A4).

Индукторы изофермента CYP3A4 могут усиливать метаболизм нилотиниба и снижать его концентрацию в плазме крови. При одновременном приеме с лекарственными препаратами, являющимися индукторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой) возможно снижение концентрации нилотиниба.

Нилотиниб, являясь конкурентным ингибитором изоферментов CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6 in vitro, потенциально может повышать концентрацию лекарственных средств, элиминирующихся при участии этих ферментов. Кроме того, при однократном применении нилотиниба с мидазоламом у здоровых добровольцев отмечалось повышение концентрации мидазолама на 30%.

Следует соблюдать осторожность при применении нилотиниба вместе с лекарственными средствами, вызывающими удлинение интервала QT (например, с амиодароном, дизопирамидом, галофантрином, кларитромицином, галоперидолом или метадоном).

При одновременном приеме с пищей отмечается увеличение абсорбции нилотиниба, приводящее к повышению его концентрации в плазме крови.

При необходимости, возможно применение нилотиниба вместе со стимуляторами гемопоэза, такими как эритропоэтины, ГКСФ, а также с гидроксикарбамидом и анагрелидом.

Ингибиторы МАО, стрихнин и коразол проявляют антагонизм в отношении эффектов Реланиума.

При одновременном применении Реланиума со снотворными, седативными средствами, опиоидными анальгетиками, другими транквилизаторами, производными бензодиазепина, миорелаксантами, средствами для общей анестезии, антидепрессантами, нейролептиками, а также с этанолом наблюдается резкое усиление угнетающего действия на ЦНС.

При одновременном применении с циметидином, дисульфирамом, эритромицином, флуоксетином, а также с пероральными контрацептивами и эстрогенсодержащими препаратами, которые конкурентно ингибируют метаболизм в печени (процессы окисления) - возможно замедление метаболизма диазепама и повышение его концентрации в плазме крови.

Изониазид, кетоконазол и метопролол также замедляют метаболизм диазепама и повышают его концентрацию в плазме крови.

Пропранолол и вальпроевая кислота повышают концентрацию диазепама в плазме крови.

Рифампицин может индуцировать метаболизм диазепама, что приводит к уменьшению его концентрации в плазме крови.

Индукторы микросомальных ферментов печени уменьшают эффективность Реланиума.

Опиодные анальгетики усиливают угнетающее влияние Реланиума на ЦНС.

При одновременном применении с гипотензивными средствами возможно усиление гипотензивного эффекта.

При одновременном применении с клозапином возможно усиление угнетения дыхания.

При одновременном применении Реланиума с сердечными гликозидами возможно повышение концентрации последних в сыворотке крови и развитие дигиталисной интоксикации (в результате конкурентной связи с белками плазмы).

Реланиум снижает эффективность леводопы у пациентов с паркинсонизмом.

Омепразол удлиняет время выведения диазепама.

Дыхательные аналептики, психостимуляторы снижают активность Реланиума.

При одновременном применении с Реланиумом возможно повышение токсичности зидовудина.

Теофиллин (в низких дозах) может уменьшить седативное действие Реланиума.

Премедикация Реланиумом позволяет уменьшить дозу фентанила, требующуюся для вводной общей анестезии, и сокращает время наступления общей анестезии.

Фармацевтическое взаимодействие

Реланиум несовместим в одном шприце с другими препаратами.

Симптомы: сонливость, угнетение сознания различной степени тяжести, парадоксальное возбуждение, снижение рефлексов до арефлексии, сниженная реакция на болевые раздражения, дизартрия, атаксия, нарушения зрения (нистагм), тремор, брадикардия, снижение АД, коллапс, угнетение сердечной деятельности, угнетение дыхания, кома.

Лечение: промывание желудка, форсированный диурез, прием активированного угля; проведение симптоматической терапии (поддержание дыхания и АД), ИВЛ.

Гемодиализ малоэффективен.

Специфическим антидотом является флумазенил, который следует применять в условиях стационара. Флумазенил не показан пациентам с эпилепсией, которые получали лечение бензодиазепинами. В таких случаях антагонистическое действие по отношению к бензодиазепинам может спровоцировать развитие эпилептических припадков.