Анжелик и Периндид

• заместительная гормональная терапия (ЗГТ) расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов у женщин в постменопаузе с интактной маткой, не ранее чем через 12 месяцев после последней менструации;
• профилактика остеопороза у женщин в постменопаузе с высоким риском переломов, при непереносимости или противопоказании к применению других лекарственных препаратов для профилактики остеопороза.

• артериальная гипертензия (у пациентов, которым показана комбинированная терапия).

Если женщина не принимает эстрогены или переходит на препарат Анжелик с другого комбинированного препарата для непрерывного приема, то она может начинать лечение в любое время.

Пациентки, которые переходят на препарат Анжелик с комбинированного препарата для циклического режима ЗГТ, должны начинать прием после окончания текущего цикла терапии.

Каждая упаковка рассчитана на 28-дневный прием.

Ежедневно следует принимать по 1 таблетке. После окончания приема 28 таблеток из текущей упаковки, на следующий день начинают новую упаковку препарата Анжелик (непрерывная ЗГТ), принимая первую таблетку в тот же день недели, что и первую таблетку из предыдущей упаковки.

Таблетку проглатывают целиком, запивая небольшим количеством жидкости. Время суток, когда женщина принимает препарат, не имеет значения, однако если она начала принимать таблетки в какое-либо конкретное время, она должна придерживаться этого времени и дальше. Забытую таблетку необходимо выпить как можно скорее. Если же после обычного времени приема прошло более 24 ч, дополнительную таблетку принимать не следует. При пропуске нескольких таблеток возможно развитие вагинального кровотечения.

Прием препарата противопоказан у детей и подростков до 18 лет.

Пациентки пожилого возраста: нет данных о необходимости коррекции дозы у женщин до 65 лет. При применении препарата Анжелик у женщин старше 65 лет следует принять во внимание информацию, представленную в подразделе "Деменция" раздела "Особые указания".

У женщин с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести дроспиренон переносится хорошо.

У женщин с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести наблюдалось незначительное замедление выведения дроспиренона, что не имело клинического значения.

Препарат назначают внутрь, 1 раз/сут, предпочтительно в утренние часы до завтрака, запивая достаточным количеством жидкости.

Начальная доза - по 1 таб. препарата Периндид (0.625 мг+2 мг) 1 раз/сут. Если через 1 месяц приема препарата не удается добиться адекватного контроля АД, дозу препарата следует увеличить до 1 таб. препарата Периндид (1.25 мг+4 мг) 1 раз/сут.

Пожилые пациенты

Начальная доза - 1 таб. (0.625 мг+2 мг) препарата Периндид 1 раз в сутки.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью (КК 60 мл/мин и более) коррекции дозы не требуется. На фоне терапии необходим регулярный контроль концентрации креатинина и калия в плазме крови.

Для пациентов с КК 30-60 мл/мин максимальная доза препарата Периндид составляет (0.625 мг+2 мг) 1 раз/сут.

При тяжелых нарушениях функции почек (КК менее 30 мл/мин) терапия препаратом Периндид противопоказана.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с умеренными нарушениями функции печени коррекции доз не требуется.

Дети и подростки

Периндид не следует применять детям и подросткам до 18 лет, т.к. эффективность и безопасность не установлены.

Прием препарата Анжелик противопоказан при наличии любого из перечисленных ниже состояний/заболеваний. Если какое-либо из данных состояний возникнет во время приема препарата Анжелик , следует немедленно прекратить применение препарата:

• беременность;
• период грудного вскармливания;
• кровотечение из влагалища неуточненной этиологии;
• подтвержденный или предполагаемый диагноз рака молочной железы или рак молочной железы в анамнезе;
• подтвержденный или предполагаемый диагноз гормонозависимого предракового заболевания или гормонозависимой злокачественной опухоли;
• опухоли печени в настоящее время или в анамнезе (доброкачественные или злокачественные);
• тяжелые заболевания печени;
• тяжелые заболевания почек в настоящее время или в анамнезе или острая почечная недостаточность;
• острый артериальный тромбоз или тромбоэмболия, в т.ч. приводящие к инфаркту миокарда, инсульту;
• тромбоз глубоких вен в стадии обострения, венозные тромбоэмболии (в т.ч. тромбоэмболия легочной артерии) в настоящее время или в анамнезе;
• наличие высокого риска венозных и артериальных тромбозов;
• выявленная наследственная или приобретенная предрасположенность к артериальному или венозному тромбозу, включая резистентность к активированному протеину С, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
• состояния, предшествующие тромбозу (транзиторные ишемические атаки, стенокардия);
• нелеченная гиперплазия эндометрия;
• выраженная гипертриглицеридемия;
• порфирия;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата Анжелик .

С осторожностью

Препарат Анжелик следует назначать с осторожностью при следующих заболеваниях: артериальная гипертензия, врожденные гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора), холестатическая желтуха или холестатический зуд во время предшествующей беременности, эндометриоз, миома матки, отосклероз, сахарный диабет (см. "Особые указания").

Необходимо принять во внимание, что эстрогены отдельно или в сочетании с гестагенами следует применять с осторожностью при следующих заболеваниях и состояниях: наличие факторов риска развития тромбозов или тромбоэмболий и эстрогензависимых опухолей в семейном анамнезе (родственники 1-й линии родства с тромбоэмболическими осложнениями в молодом возрасте или раком молочной железы), гиперплазия эндометрия в анамнезе, курение, гиперхолестеринемия, ожирение, системная красная волчанка, деменция, заболевания желчного пузыря, тромбоз сосудов сетчатки, умеренная гипертриглицеридемия, отеки при хронической сердечной недостаточности, тяжелая гипокальциемия, эндометриоз, бронхиальная астма, эпилепсия, мигрень, гемангиомы печени, гиперкалиемия, состояния, предрасполагающие к развитию гиперкалиемии, прием лекарственных средств, вызывающих гиперкалиемию - калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II и гепарина.

Периндоприл

• ангионевротический отек (отек Квинке) в анамнезе, связанный с приемом ингибитора АПФ;
• наследственный/идиопатический ангионевротический отек;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к периндоприлу и другим ингибиторам АПФ.

Индапамид

• тяжелая печеночная недостаточность (в т.ч. с энцефалопатией);
• гипокалиемия;
• одновременное применение с лекарственными средствами, способными вызвать аритмию типа "пируэт";
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к индапамиду и другим сульфонамидам.

Периндид

• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• одновременный прием с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия и лития, и у пациентов с повышенным содержанием ионов калия в плазме крови;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• одновременный прием препаратов, удлиняющих интервал QT;
• гемодиализ (отсутствует опыт применения);
• хроническая сердечная недостаточность (в стадии декомпенсации);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при системных заболеваниях соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия), терапии иммунодепрессантами (риск развития нейтропении, агранулоцитоза), угнетении костномозгового кроветворения, сниженном ОЦК (прием диуретиков, бессолевая диета, рвота, диарея), ИБС, цереброваскулярных заболеваниях, реноваскулярной гипертензии, сахарном диабете, хронической сердечной недостаточности (IV функциональный класс по классификации NYHA ), гиперурикемии (особенно сопровождающейся подагрой и уратным нефролитиазом), лабильности АД, пациентам пожилого возраста; при проведении гемодиализа с использованием высокопроточных мембран (например, AN 69 ) или десенсибилизации, при проведении афереза ЛПНП, при стенозе почечной артерии (в т.ч., двустороннем), состоянии после трансплантации почек, стенозе аортального клапана/гипертрофической обструктивной кардиомиопатии.

Наиболее часто (≥6%) при применении препарата Анжелик наблюдались болезненность молочных желез, кровотечения из половых путей, желудочно-кишечные боли и боли в животе.

Нерегулярные кровотечения обычно исчезают при длительной терапии. Частота кровотечений снижается с увеличением длительности лечения.

Серьезные нежелательные реакции включают артериальные и венозные тромбоэмболические осложнения и рак молочной железы.

Нежелательные лекарственные реакции, описанные в клинических исследованиях с применением препарата Анжелик , представлены в таблице в порядке уменьшения тяжести. Определение частоты возникновения нежелательных явлений: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000).

*Понятие "венозные и артериальные тромбоэмболические осложнения" включает следующие медицинские термины: окклюзия периферических глубоких вен, тромбоз и эмболия/окклюзия легочных сосудов, тромбоз, эмболия и инфаркт/инфаркт миокарда/инфаркт головного мозга и инсульт, за исключением геморрагического.

** Данные по взаимосвязи с применением препарата были получены по результатам пострегистрационных наблюдений; данные по частоте получены из клинических исследований с применением препарата Анжелик .

Дополнительно о венозных и артериальных тромбоэмболических осложнениях, раке молочной железы и мигрени также см. в разделах "Противопоказания" и "Особые указания".

Нежелательные реакции, которые возникают в единичных случаях, или симптомы, которые развиваются через очень длительное время после начала терапии и которые считаются связанными с применением препаратов из группы комбинированных средств для непрерывной ЗГТ, перечислены ниже.

Опухоли

• опухоли печени (доброкачественные и злокачественные);
• гормонозависимые злокачественные опухоли или гормонозависимые предраковые заболевания (если известно, что у пациентки имеются подобные состояния, это служит противопоказанием к применению препарата Анжелик );
• в эпидемиологических исследованиях ЗГТ с применением как только эстрогена, так и комбинации эстроген–прогестин связывали с небольшим увеличением риска возникновения рака яичников. Риск может быть более выражен при длительном применении препарата (несколько лет) (см. также раздел "Особые указания").

Другие состояния

• желчнокаменная болезнь;
• деменция;
• рак эндометрия;
• артериальная гипертензия;
• нарушения функции печени;
• гипертриглицеридемия;
• изменения толерантности к глюкозе или влияние на резистентность периферических тканей к инсулину;
• увеличение размеров миомы матки;
• реактивация эндометриоза;
• пролактинома;
• хлоазма;
• желтуха и/или зуд, связанные с холестазом;
• возникновение или ухудшение состояний, для которых взаимосвязь с применением ЗГТ точно не доказана: эпилепсия; доброкачественные заболевания молочных желез; бронхиальная астма; порфирия; системная красная волчанка; отосклероз; малая хорея;
• у женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут способствовать обострению симптомов;
• гиперчувствительность (включая такие симптомы, как сыпь и крапивница).

Если женщина считает, что на фоне приема препарата Анжелик у нее развились какие-либо побочные эффекты, даже не включенные в этот перечень, ей следует проинформировать об этом своего врача.

Дополнительно о серьезных нежелательных явлениях, связанных с заместительной гормональной терапией, см. в разделе "Особые указания".

Частота побочных реакций, которые могут возникать во время терапии, приведена в виде следующей градации: очень часто (>1/10), часто (от > 1/100 до < 1/10), нечасто (от > 1/1000 до < 1/100), редко (от >1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000, включая отдельные сообщения), неуточненной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - выраженное снижение АД, в т.ч. ортостатическая гипотензия; очень редко - нарушения ритма сердца, в т.ч., брадикардия, желудочковая тахикардия, мерцательная аритмия, а также стенокардия и инфаркт миокарда, возможно, вследствие избыточного снижения АД у пациентов группы высокого риска.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - на фоне применения ингибиторов АПФ может возникать сухой кашель, длительно сохраняющийся во время приема препаратов этой группы и исчезающий после их отмены; одышка; нечасто - бронхоспазм; очень редко - эозинофильная пневмония, ринит.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень редко - тромбоцитопения, лейкопения/нейтропения, агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия. В определенных клинических ситуациях (пациенты после трансплантации почки, пациенты, находящиеся на гемодиализе) ингибиторы АПФ могут вызывать анемию.

Co стороны центральной и периферической нервной системы: часто - парестезии, головная боль, головокружение, астения; нечасто - нарушение сна, лабильность настроения, повышенное потоотделение; очень редко - спутанность сознания.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота, рвота, боль в животе, боль в эпигастрии, нарушение вкусового восприятия, снижение аппетита, диспепсия, запор, диарея; редко - ангионевротический отек кишечника, холестатическая желтуха; очень редко - панкреатит; неуточненной частоты - печеночная энцефалопатия у пациентов с печеночной недостаточностью.

Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки: часто - кожная сыпь, зуд, макуло-папулезная сыпь; нечасто - ангионевротический отек лица, губ, конечностей, слизистой оболочки языка, складок и/или гортани, крапивница, реакции повышенной чувствительности у пациентов, предрасположенных к астматическим и аллергическим реакциям, геморрагический васкулит. У пациентов с острой формой системной красной волчанки возможно обострение течения заболевания; очень редко - многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона. Отмечены случаи реакции фоточувствительности.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечные судороги.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - почечная недостаточность; очень редко - острая почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - импотенция.

Со стороны органов чувств: часто - нарушения зрения, шум в ушах.

Со стороны лабораторных показателей: гипокалиемия, гипонатриемия с гиповолемией, приводящей к снижению ОЦК и ортостатической гипотензии, повышение концентрации мочевой кислоты и глюкозы в сыворотке крови; небольшое повышение концентрации креатинина и мочевины в плазме крови, обратимое после прекращения терапии, которое чаще развивается на фоне стеноза почечных артерий или стеноза артерии единственной почки, артериальной гипертензии на фоне терапии диуретиками при почечной недостаточности; преходящее повышение содержания натрия в плазме крови; гипохлоремия; протеинурия; редко - гиперкальциемия.

Препарат Анжелик содержит 17β-эстрадиол, химически и биологически идентичный эндогенному эстрадиолу человека, и синтетический прогестаген, дроспиренон. 17β-эстрадиол обеспечивает замещение эстрогенов в женском организме во время и после наступления менопаузы. Добавление дроспиренона обеспечивает контроль над кровотечениями и предотвращает развитие обусловленной эстрогенами гиперплазии эндометрия.

Эффекты эстрадиола

Угасание функции яичников, сопровождающееся уменьшением выработки эстрогенов и прогестагенов в организме, предопределяет климактерический синдром, характеризующийся вазомоторными и органическими симптомами. Для устранения этих нарушений назначается заместительная гормональная терапия (ЗГТ).

Из всех натуральных эстрогенов эстрадиол является наиболее активным и обладает наибольшей аффинностью (силой связывания) по отношению к эстрогеновым рецепторам. Органы-мишени для эстрогенов - это, в частности, матка, гипоталамус, гипофиз, влагалище, молочные железы, кости (а именно, клетки остеокласты).

Среди других эффектов эстрогенов следует отметить снижение концентрации инсулина и глюкозы в крови, местные вазоактивные эффекты, опосредованные рецепторами, а также независимое от рецепторов влияние на гладкомышечные клетки сосудов. Рецепторы эстрогенов были выявлены в сердце и коронарных артериях.

Пероральный прием натуральных эстрогенов имеет преимущества в случаях гиперхолестеринемии благодаря более благоприятному влиянию на метаболизм липидов в печени.

После одного года терапии препаратом, содержащим эстрадиол и дроспиренон, средние показатели изменений концентрации холестерина ЛПВП (ХС ЛПВП) были незначительными. При приеме препарата, содержащего в дополнение к эстрадиолу 2 мг дроспиренона, концентрация ХС ЛПВП снижалась на 1.6%, а концентрация холестерина ЛПНП (ХС ЛПНП) в плазме снижалась в среднем на 14% по сравнению со снижением на 9% после одного года монотерапии 1 мг эстрадиола.

Комбинированные препараты с дроспиреноном, вероятно, уменьшают рост концентрации триглицеридов (ТГ), обусловленный монотерапией 1 мг эстрадиола. После одного года лечения 1 мг эстрадиола концентрации ТГ у пациенток в среднем превышали исходный уровень приблизительно на 18%, по сравнению со средним увеличением на 5% при применении комбинации с 2 мг дроспиренона. Терапия препаратом Анжелик в течение 2 лет приводила к увеличению минеральной плотности костной ткани приблизительно на 3-5%, в то время как при приеме плацебо минеральная плотность костной ткани снижалась примерно на 0.5%. Была обнаружена значительная статистическая разница между показателями минеральной плотности костной ткани в костях таза у пациенток в группах активного лечения (с остеопенией и без остеопении), по сравнению с плацебо. Также отмечалось увеличение минеральной плотности костной ткани во всем теле и в поясничном отделе позвоночника у пациенток из группы активного лечения.

Продолжительная ЗГТ снижает риск переломов периферических костей у женщин в постменопаузе без остеопороза.

ЗГТ также положительно влияет на содержание коллагена в коже, плотность кожи, и может задержать процесс образования морщин.

Монотерапия эстрогенами обладает дозозависимым стимулирующим действием на митозы и пролиферацию эндометрия и, таким образом, повышает частоту развития гиперплазии эндометрия. Во избежание развития гиперплазии эндометрия, необходима комбинация эстрогена с любыми прогестагенами.

Эффекты дроспиренона

Дроспиренон оказывает сходные с естественным прогестероном фармакодинамические воздействия.

Прогестагенная активность

Дроспиренон является мощным прогестагеном с центральным ингибирующим действием на "гипоталамус-гипофизарно-яичниковую ось". У женщин репродуктивного возраста дроспиренон оказывает контрацептивное действие; при введении дроспиренона в виде монопрепарата овуляция подавляется. Пороговая доза дроспиренона для подавления овуляции составляет 2 мг/сут. Полная трансформация подвергшегося ранее воздействию эстрогенов эндометрия происходит после приема в дозе 4-6 мг/сут в течение 10 дней (40-60 мг на цикл).

Непрерывная заместительная гормональная терапия препаратом Анжелик позволяет избежать регулярных кровотечений "отмены", которые наблюдаются при циклической или фазовой ЗГТ. В течение первых месяцев лечения кровотечения и "мажущие" выделения достаточно часто встречаются, но с течением времени их частота снижается. Во время приема препарата Анжелик процент случаев аменореи быстро возрастает до 81% уже на 6-м цикле, затем до 86% - на 12-м цикле и до 91% - на 24-м цикле.

Комбинация действующих веществ препарата Анжелик эффективно препятствует развитию вызванной эстрогенами гиперплазии эндометрия. После 12 месяцев терапии препаратом Анжелик у 71–77% женщин отмечалась атрофия эндометрия.

Антиминералокортикоидная активность

Дроспиренон обладает способностью к конкурентному антагонизму с альдостероном. Гипотензивное действие наиболее выражено у женщин с повышенным АД при повышении дозы дроспиренона. После 8 недель терапии препаратом Анжелик у пациенток с повышенным АД показатели систолического/диастолического АД заметно снизились (снижение на 12 и 9 мм рт. ст. по сравнению с исходными показателями, по сравнению с плацебо – на 3/4 мм рт. ст.; при оценке 24-часовых амбулаторных показателей АД по сравнению с исходными показателями отмечено снижение на 5/3 мм рт. ст., по сравнению с плацебо – на 3/2 мм рт. ст.). Действие препарата становится заметным через 2 недели, в то время как максимальный эффект достигается в течение 6 недель после начала терапии.

Не ожидается соответствующих изменений АД у женщин с нормальным АД.

При проведении клинических исследований препарата, содержащего комбинацию эстрадиола с дроспиреноном, средняя масса тела пациенток снижалась в течение 12 месяцев лечения на 1.1-1.2 кг, тогда как у пациенток, получающих монотерапию эстрадиолом, отмечалось увеличение массы тела на 0.5 кг.

Женщины, которые в рамках клинического исследования получали дроспиренон дополнительно к эстрадиолу, реже отмечали периферические отеки, чем женщины, принимавшие только эстрадиол.

У пациенток со стенокардией через 6 недель терапии препаратом Анжелик (содержащим 1 мг эстрадиола и 2 мг дроспиренона) улучшается адаптация коронарного резерва кровотока в ответ на стресс (относительное изменение +14% по сравнению с -15% в группе плацебо).

Антиандрогенная активность

Как и натуральный прогестерон, дроспиренон обладает антиандрогенными свойствами.

Влияние на углеводный обмен

Дроспиренон не обладает ни глюкокортикоидной, ни антиглюкокортикоидной активностью и не оказывает влияния на толерантность к глюкозе и инсулинорезистентность. При применении препарата Анжелик толерантность к глюкозе не нарушается.

Прочие свойства

Препарат Анжелик положительно влияет на состояние здоровья и качество жизни. По данным опросника по женскому здоровью, благоприятное воздействие препарата Анжелик значительно превысило эффект по сравнению с монотерапией эстрадиолом (абсолютный показатель). Этот высокий показатель объясняется главным образом улучшением соматических симптомов, уменьшением выраженности ощущения беспокойства/страхов, а также когнитивных нарушений.

Наблюдательные исследования и исследование конъюгированных конских эстрогенов (ККЭ) вместе с медроксипрогестерона ацетатом (МПА), проведенное WHI (Women’s Health Initiative - Инициатива во имя здоровья женщин), свидетельствуют о снижении заболеваемости раком толстой кишки у женщин в постменопаузе, принимающих ЗГТ. В исследовании WHI при монотерапии эстрогенами с использованием ККЭ снижения данного риска не наблюдалось. Неизвестно, распространяются ли полученные данные также и на другие препараты для ЗГТ.

Комбинированный препарат, содержащий ингибитор АПФ - периндоприл и тиазидоподобный диуретик - индапамид. Препарат оказывает антигипертензивное, диуретическое и вазодилатирующее действие.

Периндид оказывает выраженное дозозависимое антигипертензивное действие, не зависящее от возраста и положения тела больного и не сопровождающееся рефлекторной тахикардией. Не влияет на метаболизм липидов (общий холестерин, ЛПНП, ЛПОНП, ЛПВП, триглицериды и углеводы), в т.ч. у больных сахарным диабетом. Уменьшает риск развития гипокалиемии, обусловленной монотерапией диуретиком.

Антигипертензивный эффект сохраняется в течение 24 ч.

Стабильное снижение АД достигается в течение 1 месяца на фоне применения препарата Периндид без увеличения ЧСС. Прекращение лечения не приводит к развитию синдрома "отмены".

Периндоприл является ингибитором АПФ, механизм действия которого связан с угнетением активности АПФ, приводящим к уменьшению образования ангиотензина II, устраняет вазоконстрикторное действие ангиотензина II, снижает секрецию альдостерона.

Применение периндоприла не приводит к задержке натрия и жидкости, не вызывает рефлекторной тахикардии при длительном лечении. Антигипертензивный эффект периндоприла развивается у пациентов с низкой или нормальной активностью ренина плазмы крови.

Периндоприл действует посредством своего основного активного метаболита - периндоприлата. Другие его метаболиты неактивны.

Действие препарата Периндид приводит к:

• расширению вен, обусловленному изменением метаболизма простагландинов (снижение преднагрузки на сердце);
• уменьшению ОПСС (снижение постнагрузки на сердце).

У пациентов с сердечной недостаточностью периндоприл способствует:

• снижению давления наполнения левого и правого желудочков;
• увеличению сердечного выброса и сердечного индекса;
• повышению регионарного кровотока в мышцах.

Периндоприл активен при артериальной гипертензии любой степени тяжести: мягкой, умеренной и тяжелой. Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4-6 ч после однократного приема внутрь и сохраняется в течение суток. Прекращение терапии не приводит к развитию синдрома "отмены".

Обладает сосудорасширяющими свойствами и восстанавливает эластичность крупных артерий. Добавление тиазидного диуретика усиливает антигипертензивный (аддитивный) эффект периндоприла.

Индапамид относится к производным сульфонамида, является тиазидным диуретиком. Индапамид ингибирует реабсорбцию натрия в кортикальном сегменте почечных канальцев, что повышает выделение почками натрия и хлора, и приводит к усилению диуреза. В меньшей степени повышает экскрецию калия и магния. Обладая способностью селективно блокировать "медленные" кальциевые каналы, индапамид повышает эластичность стенок артерий и снижает ОПСС. Оказывает гипотензивное действие в дозах, не обладающих выраженным диуретическим эффектом. Повышение дозы индапамида не влечет за собой усиление антигипертензивного эффекта, но увеличивает риск развития нежелательных явлений. Индапамид у пациентов с артериальной гипертензией не оказывает влияния на:

• метаболизм липидов: ТГ, ЛПНП и ЛПВП.
• метаболизм углеводов, даже у пациентов с сахарным диабетом и артериальной гипертензией.

Эстрадиол

Всасывание

После приема внутрь эстрадиол быстро и полностью абсорбируется. Во время абсорбции и "первого прохождения" через печень эстрадиол значительно метаболизируется, что уменьшает абсолютную биодоступность эстрогена после перорального приема приблизительно до 5% полученной дозы. C_max (около 16 или 22 пг/мл), достигалась через 2-8 ч после однократного перорального приема 0.5 мг или 1 мг эстрадиола соответственно. Прием пищи не влияет на биодоступность эстрадиола (по сравнению с приемом на голодный желудок).

Распределение

При приеме внутрь препарата Анжелик наблюдается постепенное изменение концентрации эстрадиола в плазме крови в течение 24 ч. Из-за циркуляции эстрогенсульфатов и глюкуронидов в широком диапазоне с одной стороны и кишечно-печеночной рециркуляции с другой, T_1/2 эстрадиола представляет собой сложный параметр, который зависит от всех этих процессов и находится в интервале 13-20 ч после приема внутрь.

Эстрадиол связывается неспецифически с сывороточным альбумином и специфически с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). Свободная фракция эстрадиола составляет 1–2%, а фракция вещества, связанного с ГСПГ, находится в пределах 40-45%. После приема внутрь эстрадиол индуцирует образование ГСПГ, который влияет на распределение сывороточных белков, вызывая увеличение ГСПГ-связанной фракции и уменьшение альбуминсвязанной и несвязанной фракции, указывая на нелинейность фармакокинетики эстрадиола после приема препарата Анжелик . Кажущийся V_d эстрадиола после однократного в/в введения составляет около 1 л/кг.

Равновесная концентрация. При ежедневном применении внутрь препарата Анжелик C_ss эстрадиола достигается через 5 дней. Концентрация эстрадиола в плазме увеличивается приблизительно в 2 раза. При 24-часовом интервале дозирования средние равновесные концентрации эстрадиола в плазме колеблются в пределах 20-43 пг/мл после приема препарата, содержащего 1 мг эстрадиола.

Метаболизм

Эстрадиол быстро метаболизируется, при этом кроме эстрона и эстрона сульфата образуется большое количество других метаболитов и конъюгатов. В качестве фармакологически активных метаболитов эстрадиола известны эстрон и эстриол. В значительных концентрациях в плазме крови определялся только эстрон. Содержание эстрона в плазме приблизительно в 6 раз превышает концентрацию эстрадиола. Концентрации конъюгатов эстрона в плазме крови приблизительно в 26 раз выше, чем соответствующие концентрации свободного эстрона.

Выведение

Клиренс эстрадиола из плазмы составляет около 30 мл/мин/кг. Метаболиты эстрадиола выводятся почками и через кишечник с T_1/2 приблизительно 24 ч.

Дроспиренон

Всасывание

После приема внутрь дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется. Как указано в приведенной ниже таблице, C_max вещества в плазме крови достигаются приблизительно через 1 ч после одно- и многократного приема препарата Анжелик . Фармакокинетические характеристики дроспиренона зависят от полученной дозы в пределах 0.25-4 мг. Биодоступность составляет 76–85% и не зависит от приема пищи (при сравнении с приемом на голодный желудок).

C_{max ^-} максимальная концентрация
ОД - однократная доза
РС - равновесное состояние

Распределение

После приема внутрь концентрация дроспиренона в плазме крови снижается на протяжении двух фаз со средним конечным T_1/2 продолжительностью около 35-39 ч. Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином, не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ) и глобулином, связывающим кортикоиды (ГСК). В виде свободного гормона в плазме крови присутствуют только 3-5% общей концентрации дроспиренона. Средний кажущийся V_d дроспиренона составляет 3.7-4.2 л/кг.

Равновесная концентрация. Максимальные равновесные концентрации дроспиренона в плазме крови, достигающиеся в ходе многократного ежедневного приема препарата Анжелик , указаны в представленной выше таблице. C_ss достигается приблизительно через 10 дней ежедневного приема препарата Анжелик . Вследствие длительного T_1/2 дроспиренона C_ss в 2-3 раза превышает концентрацию после однократного приема.

Метаболизм

После приема внутрь дроспиренон в значительной мере метаболизируется. Основными метаболитами в плазме являются кислотная форма дроспиренона, получаемая вследствие раскрытия лактонного кольца, а также 4,5-дигидродроспиренон-3-сульфат, образовывающийся в процессе восстановления и сульфатирования. Дроспиренон подвержен оксидативному метаболизму в присутствии изофермента CYP3A4.

Выведение

Полный клиренс дроспиренона из плазмы составляет 1.2-1.5 мл/мин/кг. Лишь очень незначительные количества дроспиренона выводятся в неизмененном виде. Метаболиты дроспиренона выводятся почками и через кишечник в соотношении около 1.4:1.2. T_1/2 метаболитов почками и через кишечник составляет около 40 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушения функции печени. Фармакокинетика однократного перорального приема 3 мг дроспиренона в сочетании с 1 мг эстрадиола оценивалась у 10 пациенток женского пола с умеренным нарушением функции печени (класс B по классификации Чайлд-Пью) и у 10 здоровых участниц, отобранных по возрасту, массе тела и курению в анамнезе. Средние профили "концентрация-время" в плазме для дроспиренона были сопоставимы между обеими группами женщин в фазу абсорбции/распределения со схожими показателями С_max и T_max, что позволяет сделать вывод о том, что нарушения функции печени не влияют на степень абсорбции. Средний T_1/2 в конечной фазе был дольше примерно в 1.8 раз, а системное воздействие увеличилось в 2 раза, что соответствует примерно 50% снижению кажущегося перорального клиренса (CL/f) у добровольцев с умеренной степенью тяжести нарушения функции печени по сравнению с участниками с нормальной функцией печени. Наблюдаемое снижение клиренса дроспиренона у добровольцев с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести по сравнению с добровольцами с нормальной функцией печени не обусловило существенной разницы в концентрациях калия в плазме между двумя группами добровольцев. Даже при наличии сахарного диабета в анамнезе и сопутствующей терапии спиронолактоном (двух факторов, обусловливающих предрасположенность пациенток к развитию гиперкалиемии) увеличение сывороточных концентраций калия свыше верхнего предела допустимых показателей не наблюдалось. На основании этого можно сделать вывод, что дроспиренон хорошо переносится пациентками с нарушениями функции печени от легкой до умеренной степени тяжести (класс B по классификации Чайлд-Пью).

Почечная недостаточность. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дроспиренона (3 мг ежедневного приема в течение 14 дней) оценивалось у пациенток с нормальной функцией почек и у пациенток с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени тяжести. По достижении равновесного состояния концентрации дроспиренона в плазме в группе пациенток с легким нарушением функции почек (КК 50-80 мл/мин) были сопоставимы с таковыми в группе пациенток с нормальной функцией почек (КК>80 мл/мин). Концентрации дроспиренона в плазме в среднем были на 37% выше в группе участников с умеренной степенью тяжести нарушения функции почек (КК 30-50 мл/мин) по сравнению с участниками с нормальной функцией почек. Результаты линейно-регрессионного анализа показателей AUC дроспиренона (0-24 ч) в отношении КК выявили 3.5% повышение на фоне снижения КК на 10 мл/мин. Небольшое повышение не считается клинически значимым.

Этническая принадлежность. Влияние фактора этнической принадлежности на фармакокинетику дроспиренона (1-6 мг) и этинилэстрадиола (0.02 мг) оценивалось у молодых и здоровых пациенток из Европы и Японии после однократного и многократного ежедневного перорального применения. По результатам оценки был сделан вывод о том, что этнические различия между жительницами Европы и Японии не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику дроспиренона и этинилэстрадиола.

Комбинированное применение периндоприла и индапамида не изменяет их фармакокинетических параметров по сравнению с раздельным приемом этих препаратов.

Периндоприл

Всасывание и распределение

После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет 65-70%. Прием пищи уменьшает превращение периндоприла в периндоприлат. T_1/2 из плазмы крови составляет 1 ч.

C_max в плазме крови достигается через 3-4 ч после приема внутрь. Поскольку прием с пищей уменьшает превращение периндоприла в периндоприлат и биодоступность препарата, периндоприл необходимо принимать 1 раз/сут утром, перед завтраком. При приеме периндоприла 1 раз/сут, устойчивая концентрация достигается в течение 4 дней.

Связь с белками плазмы крови дозозависима и составляет 20%. Периндоприлат легко проходит через гистогематические барьеры, исключая ГЭБ, незначительное количество проникает через плаценту и в грудное молоко.

Метаболизм и выведение

В печени подвергается метаболизму с образование активного метаболита периндоприлата.

Помимо активного метаболита периндоприлата, периндоприл образует еще 5 неактивных метаболитов. Выводится почками, T_1/2 периндоприлата составляет около 17 ч. Не кумулирует.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пожилых пациентов, у больных с почечной и сердечной недостаточностью выведение периндоприлата замедлено.

При почечной недостаточности рекомендуется снижать дозу периндоприла в зависимости от степени тяжести почечной недостаточности (КК). Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

Кинетика периндоприла изменена у пациентов с циррозом печени: печеночный клиренс снижен наполовину. Тем не менее, количество образующегося периндоприлата не уменьшается, что не требует коррекции дозы.

Индапамид

Всасывание и распределение

Быстро и практически полностью всасывается в ЖКТ. Прием пищи несколько замедляет всасывание, но существенно не влияет на количество абсорбированного индапамида.

C_max в плазме крови достигается через 1 ч после приема внутрь однократной дозы. Связывается с белками плазмы крови на 79%.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени. Выводится почками (70%) преимущественно в виде метаболитов (фракция неизмененного препарата составляет около 5%) и кишечник с желчью в виде неактивных метаболитов (22%). T_1/2 составляет от 14 до 24 ч (в среднем, 18 ч). Не кумулирует.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетические параметры препарата существенно не изменяются.

ЗГТ противопоказана при беременности или в период грудного вскармливания. Если беременность выявляется во время приема препарата Анжелик , препарат следует сразу же отменить.

Небольшое количество половых гормонов может выделяться с материнским молоком.

Применение препарата Периндид противопоказано при беременности. При планировании беременности или при ее диагностировании на фоне приема препарата следует немедленно прекратить прием препарата и назначить другую гипотензивную терапию. Соответствующих контролируемых исследований ингибиторов АПФ у беременных не проводилось. Имеющиеся ограниченные данные о воздействии препарата в I триместре беременности свидетельствуют о том, что препарат не приводил к порокам развития, связанным с фетотоксичностью. Известно, что длительное воздействие ингибиторов АПФ на плод во II и III триместрах беременности может приводить к нарушению его развития (снижению функции почек, олигогидрамниону, замедлению оссификации костей черепа) и развитию осложнений у новорожденного (таких как, почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Длительное применение тиазидных диуретиков в III триместре беременности может вызывать гиповолемию у матери и снижение маточно-плацентарного кровотока, что приводит к фетоплацентарной ишемии и задержке развития плода. В редких случаях на фоне приема диуретиков незадолго до родов у новорожденных развивается гипогликемия и тромбоцитопения.

Если пациентка получала Периндид во время II или III триместров беременности, рекомендуется провести УЗИ плода для оценки состояния костей черепа и функции почек.

Применение препарата Периндид противопоказано в период грудного вскармливания. Неизвестно выделяется ли периндоприл в грудное молоко.

Индапамид выделяется в грудное молоко. Прием тиазидных диуретиков вызывает уменьшение количества грудного молока или подавление лактации. У новорожденного при этом может развиться повышенная чувствительность к производным сульфонамидов, гипокалиемия и "ядерная" желтуха.

Поскольку применение периндоприла и индапамида в период лактации может вызвать тяжелые осложнения у грудного ребенка, необходимо оценить значимость терапии для матери и принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении приема этих препаратов.

Противопоказано применение препарата в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Нет данных о необходимости коррекции дозы у женщин до 65 лет.

Существуют доказательства повышения риска развития деменции у женщин, начинающих прием комбинированных или монопрепаратов для ЗГТ в возрасте старше 65 лет.

Препарат Анжелик не применяется с целью контрацепции.

Препараты для ЗГТ должны быть назначены только для лечения симптомов, обусловленных дефицитом эстрогенов в постменопаузе, влияющих на качество жизни. ЗГТ следует продолжать только до тех пор, пока польза превышает риск применения препарата.

При подозрении на беременность следует приостановить прием таблеток до тех пор, пока беременность не будет исключена.

При наличии или ухудшении какого-либо из указанных ниже состояний или факторов риска, прежде чем начать или продолжить прием препарата Анжелик следует оценить соотношение индивидуального риска и пользы лечения.

При назначении ЗГТ женщинам, имеющим несколько факторов риска развития тромбоза или высокую степень выраженности одного из факторов риска, следует учитывать возможность взаимного усиления действия факторов риска и назначенного лечения на развитие тромбоза. В подобных случаях суммарное значение имеющихся факторов риска повышается. При наличии высокого риска препарат Анжелик противопоказан.

Венозная тромбоэмболия

В ряде контролируемых рандомизированных, а также эпидемиологических исследований выявлен повышенный относительный риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) на фоне ЗГТ, т.е. тромбоза глубоких вен или эмболии легочной артерии. Поэтому, при назначении препарата Анжелик женщинам с факторами риска ВТЭ следует тщательно взвесить соотношение риска и пользы от лечения и обсудить это с пациенткой.

Факторы риска развития ВТЭ включают индивидуальный и семейный анамнез (наличие ВТЭ у ближайших родственников в относительно молодом возрасте может указывать на генетическую предрасположенность) и тяжелое ожирение. Риск ВТЭ также повышается с возрастом. Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ остается спорным.

Факторами риска развития ВТЭ являются также применение эстрогенов, тромбофилические заболевания/состояния, системная красная волчанка, рак.

Необходимо оценить соотношения индивидуального риска и пользы лечения препаратами для ЗГТ у пациенток, принимающих антикоагулянтные препараты в постоянном режиме.

Риск ВТЭ может временно увеличиваться при длительной иммобилизации, после оперативного вмешательства, обширной травме, операции на нижних конечностях или в области таза, нейрохирургических операциях. В случае длительной иммобилизации или планового оперативного вмешательства прием препарата для ЗГТ следует прекратить за 4-6 недель до операции, возобновление приема возможно только после полного восстановления двигательной активности женщины.

Следует немедленно прекратить лечение при появлении симптомов тромботических нарушений или при подозрении на их возникновение.

Артериальная тромбоэмболия

В ходе контролируемых рандомизированных исследований применения комбинированных или содержащих только эстрогены препаратов для ЗГТ не выявлено доказательств их защитного влияния от инфаркта миокарда, независимо от наличия или отсутствия в анамнезе ИБС. Относительный риск развития ИБС незначительно увеличен при применении комбинированных препаратов для ЗГТ, риск увеличивается с возрастом. Применение комбинированных препаратов для ЗГТ увеличивает риск развития инсульта в 1.5 раза.

Рак эндометрия

При длительной монотерапии эстрогенами повышается риск развития гиперплазии или карциномы эндометрия. Исследования подтвердили, что добавление гестагенов препятствует повышению риска гиперплазии и рака эндометрия. Добавление дроспиренона предупреждает вызываемое эстрогенами развитие гиперплазии эндометрия. При наличии гиперплазии эндометрия в анамнезе эстрогены отдельно или в сочетании с гестагенами следует применять с осторожностью.

Рак молочной железы

По данным клинических испытаний и результатам наблюдательных исследований было обнаружено увеличение относительного риска развития рака молочной железы у женщин, использующих ЗГТ в течение нескольких лет. Это может быть связано с более ранней диагностикой, ускорением роста уже имеющейся опухоли на фоне ЗГТ или сочетанием обоих факторов.

Относительный риск возрастает с увеличением продолжительности терапии, но может отсутствовать или быть сниженным при лечении только эстрогенами. Это возрастание сопоставимо с увеличением риска возникновения рака молочных желез у женщин при более позднем наступлении естественной менопаузы, а также при ожирении и злоупотреблении алкоголем. Повышенный риск постепенно снижается до обычного уровня в течение нескольких (по большей части пяти) лет после прекращения ЗГТ.

Предположения в отношении увеличения риска развития рака молочной железы сделаны на основании результатов более чем 50 эпидемиологических исследований (риск варьирует от 1 до 2).

В двух широкомасштабных рандомизированных исследованиях с ККЭ отдельно или при постоянном сочетании с МПА были получены расчетные показатели риска, равные 0.77 (95% ДИ: 0.59-1.01) или 1.24 (95% ДИ: 1.01-1.54) после приблизительно 6 лет применения ЗГТ. Неизвестно, распространяется ли этот повышенный риск также и на другие препараты для ЗГТ. ЗГТ увеличивает маммографическую плотность молочных желез, что в некоторых случаях может оказывать негативное влияние на рентгенологическое выявление рака молочной железы.

Рак яичников

Рак яичников встречается в популяции реже, чем рак молочной железы.

Мета-анализ 52 эпидемиологических исследований свидетельствует о некотором увеличении относительного риска развития рака яичников у женщин, получавших ЗГТ, в сравнении с женщинами, никогда не получавшими такое лечение (проспективные исследования: ОР 1.20, 95% ДИ 1.15-1.26; все исследования: ОР 1.14, 95% ДИ 1.10-1.19). У женщин, продолжающих получать заместительную гормональную терапию, риск развития рака яичников был еще несколько увеличен (ОР 1.43, 95% ДИ 1.31-1.56).

Другие исследования, включая исследование WHI, свидетельствуют о том, что применение комбинированных препаратов для ЗГТ может быть ассоциировано со сходным или с незначительно меньшим риском, однако риск может быть более существенным при долгосрочном применении (в течение нескольких лет).

Опухоли печени

На фоне применения половых гормонов, к которым относятся препараты для ЗГТ, в редких случаях наблюдались доброкачественные, и еще реже – злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к представляющему угрозу для жизни внутрибрюшному кровотечению. При болях в верхней части живота, увеличенной печени или признаках внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учесть вероятность наличия опухоли печени.

Желчнокаменная болезнь

Известно, что эстрогены увеличивают литогенность желчи. Некоторые женщины предрасположены к развитию желчнокаменной болезни при лечении эстрогенами.

Деменция

Применение препаратов для ЗГТ не улучшает когнитивную функцию. Существуют доказательства повышения риска развития деменции у женщин, начинающих прием комбинированных или монопрепаратов для ЗГТ в возрасте старше 65 лет.

Другие состояния

Следует немедленно прекратить лечение при появлении впервые мигренеподобной или частой и необычно сильной головной боли, а также при появлении других симптомов – возможных предвестников тромботического инсульта головного мозга.

Взаимосвязь между ЗГТ и развитием клинически выраженной артериальной гипертензии не установлена. У женщин, принимающих ЗГТ, описано небольшое повышение АД, клинически значимое повышение отмечается редко. Однако в отдельных случаях при развитии на фоне приема ЗГТ стойкой клинически значимой артериальной гипертензии может быть рассмотрена отмена ЗГТ. У женщин с повышенным АД возможно некоторое снижение АД на фоне приема препарата Анжелик . У женщин с нормальным АД значимых изменений АД не происходит.

При почечной недостаточности может снижаться способность выведения калия. Прием дроспиренона не влияет на концентрацию калия в плазме крови у пациенток с легкой и умеренной формами почечной недостаточности. Риск развития гиперкалиемии теоретически нельзя исключить только в группе пациенток, у которых концентрация калия в плазме до лечения определялась на ВГН и которые дополнительно принимают калийсберегающие препараты.

При нетяжелых нарушениях функции печени, в т.ч. различных формах гипербилирубинемии, таких как синдром Дубина-Джонсона или синдром Ротора, необходимо наблюдение врача, а также периодические исследования функции печени. При ухудшении показателей функции печени препарат Анжелик следует отменить.

При рецидиве холестатической желтухи или холестатического зуда, наблюдавшихся в первый раз во время беременности или предшествующего лечения половыми гормонами, прием препарата Анжелик необходимо немедленно прекратить.

Необходимо особое наблюдение за женщинами при повышении концентрации триглицеридов. В подобных случаях применение ЗГТ может вызвать дальнейшее увеличение концентрации триглицеридов в крови, что повышает риск острого панкреатита.

Хотя ЗГТ может влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, необходимости изменять схему лечения больных сахарным диабетом при проведении ЗГТ обычно не возникает. Тем не менее, женщины с сахарным диабетом при проведении ЗГТ должны находиться под наблюдением.

У некоторых пациенток могут развиться нежелательные проявления стимуляции эстрогенами, например патологическое маточное кровотечение. Частые или персистирующие патологические маточные кровотечения на фоне лечения являются показанием для исследования эндометрия с целью исключения заболевания органического характера.

Под влиянием эстрогенов миомы матки могут увеличиться в размерах. В этом случае лечение должно быть прекращено.

Рекомендуется прекратить лечение при развитии рецидива эндометриоза на фоне ЗГТ.

При подозрении на наличие пролактиномы перед началом лечения следует исключить это заболевание. В случае выявления пролактиномы пациентка должна находиться под пристальным медицинским наблюдением (включая периодическую оценку концентрации пролактина).

В некоторых случаях может наблюдаться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Во время терапии препаратом Анжелик женщины со склонностью к возникновению хлоазмы должны избегать длительного пребывания на солнце или УФ излучения.

Следующие состояния могут возникать или усугубляться на фоне ЗГТ, и женщины с этими состояниями при проведении ЗГТ должны находиться под наблюдением врача: эпилепсия; доброкачественная опухоль молочной железы; бронхиальная астма; мигрень; отосклероз; системная красная волчанка; малая хорея.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, полученные в ходе стандартных исследований на предмет выявления токсичности при многократном приеме доз препарата, а также генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсичности для репродуктивной системы, не указывают на наличие особого риска для человека. Тем не менее, следует помнить, что половые гормоны могут способствовать росту некоторых гормонозависимых тканей и опухолей.

Медицинское обследование и консультирование

Перед началом или возобновлением приема препарата Анжелик следует подробно ознакомиться с историей болезни пациентки и провести общемедицинское и гинекологическое обследование. Частота и характер таких обследований должны основываться на существующих нормах медицинской практики при необходимом учете индивидуальных особенностей каждой пациентки (но не реже чем 1 раз в 6 месяцев) и должны включать измерение АД, оценку состояния молочных желез, органов брюшной полости и тазовых органов, включая цитологическое исследование эпителия шейки матки.

При наличии пролактиномы требуется периодическое определение концентрации пролактина.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не выявлено.

Препараты лития

Не рекомендуется одновременное применение препарата Периндид с препаратами лития.

Нарушение функции почек

Терапия препаратом Периндид противопоказана пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин). У некоторых пациентов с артериальной гинертензией без предшествующего нарушения функции почек на фоне терапии препаратом Периндид могут появиться признаки острой почечной недостаточности. В этом случае лечение препаратом Периндид следует прекратить. В дальнейшем можно возобновить комбинированную терапию, применяя низкие дозы препарата Периндид, либо применять препараты периндоприл и индапамид в монотерапии.

Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания калия и креатинина в сыворотке крови через каждые 2 недели после начала терапии и каждые последующие 2 месяца терапии препаратом Периндид.

Острая почечная недостаточность чаще развивается у пациентов с тяжелой ХСН или исходным нарушением функции почек, в том числе, при двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной функционирующей почки.

Прием препарата Периндид не рекомендован пациентам с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки.

Артериальная гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса

Гипонатриемия связана с риском внезапного развития артериальной гипотензии (особенно у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозе артерии единственной функционирующей почки). Поэтому при динамическом наблюдении за пациентами следует обращать внимание на возможные симптомы обезвоживания и снижение содержания электролитов в плазме крови, например, после продолжительной диареи или рвоты. Таким пациентам необходим регулярный контроль электролитов в плазме крови.

При выраженной артериальной гипотензии может потребоваться в/в введение 0.9% раствора натрия хлорида.

Преходящая артериальная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего продолжения терапии. После восстановления ОЦК и АД можно возобновить терапию препаратом Периндид, применяя низкие дозы препарата, либо применять препараты периндоприл и индапамид в монотерапии.

Содержание калия

Комбинированное применение периндоприла и индапамида не предотвращает развитие гипокалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью. Как и в случае комбинированного применения гипотензивных средств и диуретика необходим регулярный контроль содержания калия в плазме крови.

Периндоприл

Нейтропения/агранулоцитоз

У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, возможны случаи развития нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек в отсутствие других осложнений нейтропения развивается редко и проходит самостоятельно после отмены ингибиторов АПФ.

Периндоприл необходимо с большой осторожностью применять у пациентов с заболеваниями соединительной ткани и одновременно получающих иммуносупрессивную терапию, аллопуринол или прокаинамид, особенно при существующих нарушениях функции почек. У таких пациентов могут развиваться тяжелые инфекции, не поддающиеся интенсивной аптибиотикотерапии. В случае назначения периндоприла рекомендуется периодически контролировать лейкоциты в крови. Пациент должен быть предупрежден о том, что в случае появления каких-либо признаков инфекционного заболевания (боль в горле, повышение температуры) необходимо немедленно обратиться к врачу.

Повышенная чувствительность/ангионевратический отек (отек Квинке)

При приеме ингибиторов АПФ, в т.ч. периндоприла, в редких случаях может наблюдаться развитие ангионевротического отека лица, губ, языка, язычка верхнего неба и/или гортани. При появлении этих симптомов прием препарата должен быть немедленно прекращен, пациента должны наблюдать до тех пор, пока признаки отека не исчезнут полностью.

Если ангионевротический отек затрагивает только лицо и губы, то его проявления обычно проходят самостоятельно или для лечения его симптомов могут применяться антигистаминные препараты. Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком языка или гортани, может привести к обструкции дыхательных путей и к летальному исходу.

При появлении таких симптомов следует немедленно ввести подкожно эпипефрин (адреналин) (в разведении 1:1000 (0.3 или 0.5 мл) и/или обеспечить проходимость дыхательных путей.

У пациентов, в анамнезе которых отмечался отек Квинке, не связанный с приемом ингибиторов АПФ, может быть повышен риск его развития при приеме препаратов этой группы.

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивается ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечается боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне С1-эстеразы. Диагноз устанавливается с помощью компьютерной томографии брюшной полости, УЗИ или в момент хирургического вмешательства. Симптомы исчезают после прекращения приема ингибиторов АПФ. У пациентов с болью в животе, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциального диагноза необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.

Анафилактоидные реакции при проведении процедур десенсибилизации

Имеются отдельные сообщения о развитии длительных, угрожающих жизни анафилактоидных реакций у пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии ядом перепончатокрылых насекомых (пчелы, осы). Ингибиторы АПФ необходимо применять с осторожностью у пациентов, склонных к аллергическим реакциям, проходящих процедуры десенсибилизации. Следует избегать назначения ингибитора АПФ пациентам, получающим иммунотерапию ядом перепончатокрылых насекомых. Тем не менее, развития анафилактоидных реакций можно избежать путем временной отмены ингибитора АПФ не менее чем за 24 ч до начала проведения процедуры десенсибилизации.

Анафилактоидные реакции при проведении афереза ЛПНП

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении афереза ЛПНП с использованием сульфата декстрана могут развиваться угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для предотвращения анафилактоидной реакции следует прекратить терапию ингибитором АПФ перед каждой процедурой афереза ЛПНП с использованием высокопроточных мембран.

Гемодиализ

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении гемодиализа с использованием высоко проточных мембран (например, AN 69 ) были отмечены анафилактодные реакции. Поэтому желательно использовать мембрану другого типа или применять гипотензивный препарат другой фармакотерапевтической группы.

Калийсберегающие диуретики и препараты калия

Одновременное применение периндоприла и калийсберегающих диуретиков, а также препаратов калия и калийсодержащих заменителей пищевой соли не рекомендуется.

Кашель

На фоне терапии ингибитором АПФ может возникать сухой кашель, который исчезает после отмены препаратов этой группы. При появлении сухого кашля следует помнить о возможной связи этого симптома с приемом ингибитора АПФ. Если врач считает, что терапия ингибитором АПФ необходима пациенту, прием препарата Периндид может быть продолжен.

Использование в педиатрии

Препарат Периндид противопоказан детям и подросткам моложе 18 лет из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности применения.

Риск артериальной гипотензии и/или почечной недостаточности (у пациентов с ХСН, нарушением водно-электролитного баланса и другими нарушениями)

При циррозе печени, сопровождающимся отеками и асцитом, артериальной гипотензией, ХСН может отмечаться значительная активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), особенно при выраженной гиповолемии и снижении содержания электролитов в плазме крови (на фоне бессолевой диеты или длительного приема диуретиков).

Применение ингибитора АПФ вызывает блокаду РААС, в связи с этим возможно резкое снижение АД и/или повышением концентрации креатинина в плазме крови, свидетельствующее о развитии острой почечной недостаточности, что чаще наблюдается при приеме первой дозы препарата Периндид или в течение первых двух недель терапии.

Пациенты пожилого возраста

Перед началом приема препарата Периндид следует оценить функцию почек и содержание калия в плазме крови. Начальную дозу препарата Периндид подбирают в зависимости от степени снижения АД, особенно при уменьшении ОЦК и ХСН (IV функциональный класс по классификации NYHA ). Подобные меры позволяют избежать резкого снижения АД.

Атеросклероз

Риск артериальной гипотензии существует у всех пациентов, однако особую осторожность следует соблюдать при применении препарата Периндид пациентам с ИБС и недостаточностью мозгового кровообращения. У таких пациентов лечение следует начинать с дозы (0.625 мг+2 мг) препарата Периндид (начальная доза).

Реноваскулярная гипертензия

Лечение препаратом Периндид пациентов с диагностированным или предполагаемым стенозом почечной артерии следует начинать в условиях стационара с дозы препарата Периндид (0.625 мг+2 мг), контролируя функцию почек и содержания калия в плазме крови. У некоторых пациентов может развиться острая почечная недостаточность, которая обратима после отмены препарата.

Другие группы риска

У пациентов с ХСН (IV функциональный класс по классификации NYHA) пациентов сахарным диабетом 1 типа (опасность спонтанного увеличения содержания калия) лечение необходимо начинать с начальной дозы (0.625 мг+2 мг) препарата Периндид и под врачебным контролем.

Пациенты с сахарным диабетом

При назначении препарата Периндид пациентам с сахарным диабетом, получающим гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, в течение первого месяца терапии необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Этнические особенности

Перипдоприл (как и другие ингибиторы АПФ), оказывает менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас.

Хирургические вмешательства/Общая анестезия

Применение ингибиторов АПФ у больных, подвергающихся хирургическому вмешательству с применением общей анестезии, может привести к выраженному снижению АД, особенно при применении средств для общей анестезии, оказывающих гипотензивное действие.

Рекомендуется прекратить прием ингибиторов АПФ, в т.ч. периндоприла, за 12 ч до хирургического вмешательства, предупредив врача-анестезиолога о применении ингибиторов АПФ.

Аортальный стеноз/Митральный стеноз/Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Ингибиторы АПФ должны с осторожностью применяться у пациентов с обструкцией выходного тракта левого желудочка.

Печеночная недостаточность

В редких случаях на фоне приема ингибиторов АПФ возникает холестатическая желтуха, при прогрессировании которой развивается фудьминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития синдрома неясен. При появлении желтухи или значительного повышения активности печеночных трансаминаз на фоне приема ингибиторов АПФ прием препарата Периндид следует прекратить.

Анемия

Анемия может развиться у пациентов после трансплантации почки или у пациентов, находящихся па гемодиализе.

Гиперкалиемия

Может развиться во время лечения ингибиторами АПФ, в т.ч. и периндоприлом. Факторами риска гиперкалиемии являются почечная недостаточность, пожилой возраст, сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (снижение ОЦК, острая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), а также препаратов калия или калийсодержащих заменителей пищевой соли и применение других препаратов, способствующих повышению содержания калия в плазме крови (например, гепарин). Гиперкалиемия может привести к серьезным нарушениям сердечного ритма, иногда с летальным исходом. Комбинированное применение перечисленных выше препаратов необходимо проводить с осторожностью.

Индапамид

Фоточувствительность

Имеются сообщения о случаях повышенной фоточувствительности на фоне приема тиазидных и тиазиподобных диуретиков. При развитии реакции фоточувствительности на фоне приема препарата Периндид лечение необходимо прекратить. Если имеется необходимость возобновить применение препарата Периндид, следует защищать открытые участки кожи от прямого воздействия солнечных и искусственных ультрафиолетовых лучей.

Водно-электролитный баланс

Содержание натрия в плазме крови

До начала лечения препаратом Периндид необходимо определить содержание натрия в плазме крови и на фоне приема препарата проводить регулярный контроль электролитов в плазме крови. Все диуретические средства способны вызывать гипонатриемию, приводящую к серьезным осложнениям.

Содержание калия в плазме крови

Терапия тиазидными и тиазидоподобными диуретиками связана с риском развития гипокалиемии (менее 3.4 ммоль/л) у пациентов: пожилого возраста, истощенных пациентов, пациентов с циррозом печени, периферическими отеками, асцитом, ИБС, ХСН. Гипокалиемия у этих пациентов усиливает токсическое действие сердечных гликозидов и повышает риск развития аритмии. К группе повышенного риска относятся пациенты с увеличенным интервалом QT на ЭКГ. Гипокалиемия, как и брадикардия, способствует развитию тяжелых нарушений сердечного ритма, особенно аритмии типа "пируэт", которая может быть летальной. Во всех описанных случаях необходим регулярный контроль содержания калия в плазме крови. Первое определение содержания калия в плазме крови необходимо провести в течение первой недели от начала терапии препаратом Периндид.

Содержание кальция в плазме крови

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики уменьшают выведение кальция почками, приводя к незначительному и временному повышению содержания кальция в плазме крови. Выраженная гиперкальциемия может быть следствием скрытого гиперпаратиреоза.

Перед исследованием функции паращитовидных желез следует отменить прием препарата Периндид.

Концентрация глюкозы в плазме крови

Следует контролировать концентрацию глюкозы у пациентов с сахарным диабетом.

Мочевая кислота

У больных с повышенной концентрацией мочевой кислоты в плазме крови на фоне терапии препаратом Периндид может увеличиваться частота обострения течения подагры.

Диуретические средства и функция почек

Гиповолемия в результате снижения ОЦК или гипонатриемия, вызванная приемом диуретиков, в начале лечения препаратом Периндид может приводить к снижению скорости клубочковой фильтрации и сопровождаться повышением концентрации креатинина и мочевины в плазме крови.

Спортсмены

Индапамид может дать положительную реакцию при проведении допинг-контроля.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и другими механизмами, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Всегда следует сообщать врачу, назначившему ЗГТ, какие лекарственные препараты пациентка уже принимает (например, гипотензивные препараты). Также следует сообщить любому другому врачу или стоматологу, которые назначают женщине любые другие препараты, что она принимает препарат Анжелик . Если у женщины возникают сомнения относительно любого применяемого препарата, необходимо проконсультироваться с врачом.

Влияние других лекарственных препаратов на препарат Анжелик

Взаимодействие может произойти с лекарственными препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты, в результате чего повышается клиренс половых гормонов, что приводит к маточным кровотечениям и/или снижению терапевтического эффекта. Индукцию ферментов можно наблюдать уже после нескольких дней лечения. Максимальная индукция ферментов, как правило, наблюдается в течение нескольких недель. После прекращения приема препарата индукция ферментов может сохраняться в течение приблизительно 4 недель.

Препараты, увеличивающие клиренс половых гормонов (уменьшающие эффективность половых гормонов посредством индукции ферментов): фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин и, возможно, еще окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и препараты, содержащие зверобой продырявленный.

Препараты с вариабельным влиянием на клиренс половых гормонов: при одновременном назначении с половыми гормонами, многие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (препараты для лечения ВИЧ и вирусного гепатита С) могут приводить как к увеличению, так и к снижению концентрации эстрогена, прогестина или того и другого. Данные изменения могут в некоторых случаях быть клинически значимыми.

Препараты, снижающие клиренс половых гормонов (ингибиторы ферментов): мощные и умеренные ингибиторы CYP3A4, к примеру, азольные антимикотики (флуконазол, итраконазол, кетоконазол, вориконазол), верапамил, макролиды (кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут повысить концентрацию эстрогенов или прогестина как по отдельности, так и вместе в плазме крови. Вещества, которые подвержены существенной конъюгации (например, парацетамол), могут повысить биодоступность эстрадиола посредством подавления системы конъюгации во время абсорбции.

В исследовании действия многократных доз комбинации дроспиренона (3 мг/сут) и эстрадиола (1.5 мг/сут) параллельное применение в течение 10 дней сильного ингибитора CYP3A4 кетоконазола увеличило AUC (0-24 ч) дроспиренона в 2.30 раза (90% ДИ: 2.08, 2.54). Изменения концентрации эстрадиола не наблюдались, но AUC (0-24 ч) его менее активного метаболита эстрона увеличилась в 1.39 раза (90% ДИ: 1.27, 1.52).

Взаимодействие с алкоголем

Злоупотребление алкоголем во время приема препаратов для ЗГТ может привести к увеличению концентрации циркулирующего эстрадиола.

Влияние препарата Анжелик на другие лекарственные препараты

На основании исследований взаимодействия in vivo у добровольцев, принимающих омепразол, симвастатин или мидазолам в качестве маркеров, можно заключить, что клинически значимое взаимодействие дроспиренона в дозе 3 мг с другими препаратами, метаболизируемыми посредством системы цитохром P450 маловероятно.

Фармакодинамическое взаимодействие с гипотензивными препаратами и НПВП

Применение препарата Анжелик у женщин, получающих гипотензивную терапию (например, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, гидрохлоротиазид), может несколько увеличивать гипотензивный эффект.

Если у женщины повышенное АД, препарат Анжелик может снижать АД. Следует проинформировать врача, если женщина принимает какие-либо гипотензивные препараты.

Увеличение концентрации сывороточного калия при комбинированном приеме препарата Анжелик и НПВП или гипотензивных препаратов маловероятно. Совместное применение трех вышеуказанных типов препаратов может приводить к незначительному повышению концентрации сывороточного калия, более выраженному у женщин с сахарным диабетом.

Другие формы взаимодействия

Влияние на лабораторные тесты. Применение половых гормонов может влиять на точность результатов лабораторных тестов, включая биохимические показатели печени, щитовидной железы, надпочечников, концентрацию протеинов в плазме (например, глобулина, связывающего половые гормоны) и фракции липидов/липопротеинов, на параметры коагуляции и фибринолиза. Колебания указанных параметров обычно остаются в рамках референсных значений. Толерантность к глюкозе не нарушалась при приеме препарата Анжелик _^.

Периндид

Нежелательное сочетание лекарственных средств

Препараты лития

При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ может возникать обратимое повышение концентрации лития в плазме крови и связанные с этим токсические эффекты. Дополнительное назначение тиазидпых диуретиков может способствовать дальнейшему повышению концентрации лития и увеличивать риск проявлений токсичности. Одновременное применение комбинации периндоприла и индапамида с препаратами лития не рекомендуется, В случае проведения такой терапии необходим регулярный контроль концентрации лития в плазме крови.

Сочетание препаратов, требующее особого внимания

Баклофен

Возможно усиление антигипертензивного действия. Следует контролировать АД и функцию почек, при необходимости, требуется коррекция дозы гипотензивных средств.

НПВП, включая высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (более 3 г/сут)

Назначение НПВП может привести к снижению диуретического, натрийуретического и антигипертензивного эффектов. При значительной потере жидкости, а также у пожилых пациентов, может развиться острая почечная недостаточность (вследствие снижения скорости клубочковой фильтрации). Больным необходимо компенсировать потерю жидкости и в начале лечения регулярно контролировать функцию почек.

Сочетание средств, требующее внимания

Трициклические антидепрессанты, антипсихотические средства (нейролептики)

Препараты этих классов усиливают антигипертензивный эффект и увеличивают риск ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Глюкокортикостероиды, тетракозактид

Снижение антигииертензивного эффекта (задержка жидкости и ионов натрия в результате действия глюкокортикостероидов).

Другие гипотензивные средства: возможно усиление антигипертензивного эффекта.

Периндоприл

Нежелательное сочетание лекарственных средств

Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен как в монотерапии, так и в комбинации) и препараты калия

Ингибиторы АПФ уменьшают потерю калия почками, вызванную диуретиком. Одновременный прием калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактон, триамтерен, амилорид), препаратов калия и калийсодержащих заменителей пищевой соли может приводить к существенному повышению содержания калия в сыворотке крови вплоть до летального исхода. Если необходимо одновременное применение ингибитора АПФ и указанных выше препаратов (в случае подтвержденной гипокалиемии), следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль содержания калия в плазме крови и параметров ЭКГ.

Сочетание средств, требующее особого внимания

Гипогликемические средства для приема внутрь (производные сульфонилмочевины) и инсулин

Указанные ниже эффекты были описаны для каптоприла и эналаприла. Ингибиторы АПФ могут усиливать гипогликемический эффект инсулина и производных сульфонилмочевины у пациентов с сахарным диабетом. Развитие гипогликемии наблюдается очень редко (за счет увеличения толерантности к глюкозе и снижения потребности в инсулине).

Сочетание средств, требующее внимания

Аллопуринол, цитостатические и иммуносупрессивные средства, глюкокортикостероды (при системном применении) и прокаинамид

Одновременное применение с ингибиторами АПФ может сопровождаться повышенным риском лейкопении.

Средства для общей анестезии

Совместное применение ингибиторов АПФ и средств для общей анестезии может приводить к усилению антигипертензивного эффекта.

Диуретики (тиазидные и "петлевые")

Применение диуретиков в высоких дозах может приводить к гиповолемии, а добавление к терапии периндоприла - к артериальной гипотензии.

Препараты золота

При назначении ингибиторов АПФ, в т.ч., периндоприла пациентам, получающим инфузионно препараты золота (ауротиомалат натрия), были отмечены нитратоподобные реакции (гиперемия кожи лица, тошнота, рвота, артериальная гипотензия).

Индапамид

Сочетание средств, требующее особого внимания

Лекарственные средства, способные вызвать аритмию типа "пируэт"

Из-за риска развития гипокалиемии следует соблюдать осторожность при одновременном применении индапамида с препаратами, способными вызвать аритмию типа "пируэт", например, антиаритмическими средствами (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, амиодарон, дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат, соталол); некоторыми нейролептиками (хлориромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин); бензамидами (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд); бутирофенонами (дроперидол, галоперидол); другими нейролептиками (пимозид); другими препаратами, такими как бепридил, цизаприд, дифеманила метилсульфат, эритромицин в/в, галофантрин, мизоластин, моксифлоксацин, пентамидин, спарфлоксацин, винкамин в/в, метадон, астемизол, терфенадин. Следует избегать развития гипокалиемии и, при необходимости, проводить ее коррекцию; контролировать интервал QT.

Лекарственные средства, способные вызывать гипокалиемию

Амфотерицин В (в/в), глюко- и минералокортикостероиды (при системном назначении), тетракозактид, слабительные средства, стимулирующие моторику ЖКТ: увеличение риска развития гипокалиемии (аддитивный эффект). Необходим контроль содержания калия в плазме крови, при необходимости его коррекция. Особое внимание следует уделять пациентам, одновременно получающим сердечные гликозиды. Следует применять слабительные средства, не стимулирующие моторику ЖКТ.

Сердечные гликозиды

Гипокалиемия усиливает токсическое действие сердечных гликозидов. При одновременном применении индапамида и сердечных гликозидов следует контролировать содержание калия в плазме крови и показатели ЭКГ и, при необходимости, корректировать терапию.

Сочетание средств, требующее внимания

Метформин

Функциональная почечная недостаточность, которая может возникать на фоне приема диуретиков, особенно "петлевых", при одновременном назначении мстформина повышает риск развития молочнокислого ацидоза. Не следует применять метформин, если концентрация креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодсодержащие контрастные средства

Обезвоживание организма на фоне приема диуретических средств увеличивает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при использовании высоких доз йодсодержащих контрастных средств. Перед применением йодсодержащих контрастных средств больным необходимо компенсировать ОЦК.

Соли кальция

При одновременном назначении возможно развитие гиперкальциемии вследствие снижения выведения ионов кальция почками.

Циклоспорин

Возможно повышение концентрации креатинина в плазме крови без изменения содержания циркулирующего циклоспорина, даже при нормальном содержании жидкости и ионов натрия.

Исследования острой токсичности не выявили риска острых побочных эффектов при случайном приеме препарата в количестве, многократно превышающем суточную терапевтическую дозу. В клинических исследованиях применение дроспиренона до 100 мг или комбинированных эстроген/гестагенных препаратов с содержанием 4 мг эстрадиола хорошо переносилось.

Симптомы, которые могут отмечаться при передозировке: тошнота, рвота, кровотечение из влагалища.

Лечение: специфического антидота нет, лечение симптоматическое.

В случае передозировки пациентка должна обратиться к врачу.

Симптомы

Наиболее вероятный симптом передозировки - выраженное снижение АД, иногда в сочетании с тошнотой, рвотой, судорогами, головокружением, сонливостью, спутанностью сознания и олигурией, которая может перейти в анурию (в результате гиповолемии). Также могут возникать электролитные нарушения (гипонатриемия, гипокалиемия).

Лечение

Меры неотложной помощи сводятся к выведению препарата из организма: промыванию желудка и/или назначению активированного угля с последующим восстановлением водно-электролитного баланса.

При выраженном снижении АД следует перевести больного в положение лежа на спине с приподнятыми ногами, при необходимости проводить коррекцию гиповолемии (например, внутривенная инфузия 0.9% раствора натрия хлорида). Периндоприлат, активный метаболит периндоприла, может быть удален из организма с помощью диализа.