Нинларо и Розулип АСА

• в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном для лечения пациентов с множественной миеломой, получивших ранее как минимум одну линию предшествующей терапии.

• вторичная профилактика инфаркта миокарда и инсульта у взрослых пациентов, страдающих такими нарушениями липидного обмена, как первичная гиперхолестеринемия по классификации Фредриксона (тип IIа) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb), семейная гомозиготная гиперхолестеринемия или гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона), и нуждающихся в терапии розувастатином в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии, или в случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна;
• профилактика тромбоэмболических осложнений после операций и инвазивных вмешательств на сосудах (например, аорто-коронарное шунтирование, эндартерэктомия сонных артерий, ангиопластика и стентирование коронарных артерий) у взрослых пациентов, страдающих такими нарушениями липидного обмена, как первичная гиперхолестеринемия по классификации Фредриксона (тип IIа) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb), семейная гомозиготная гиперхолестеринемия или гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона), и нуждающихся в терапии розувастатином в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии, или в случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна.

Препарат Розулип АСА показан для применения у пациентов, которые ранее получали ацетилсалициловую кислоту и розувастатин в таких же дозах.

Нинларо применяется в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном.

Нинларо предназначен для приема внутрь.

Нинларо следует принимать 1 раз в неделю, в один и тот же день недели и приблизительно в одно и то же время, в течение первых 3 недель четырехнедельного цикла. Нинларо следует принимать, по крайней мере, за 1 ч до или, по крайней мере, через 2 ч после приема пищи. Капсулу проглатывают целиком, запивая водой. Капсулу не следует раздавливать, жевать или открывать.

Дозы

Рекомендуемая начальная доза Нинларо составляет 4 мг, частота приема - 1 раз в неделю в 1, 8 и 15 дни 28-дневного цикла лечения.

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг ежедневно с 1 по 21 дни 28-дневного цикла лечения.

Рекомендуемая начальная доза дексаметазона составляет 40 мг, частота приема - в 1, 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла лечения.

Таблица 1. Схема применения Нинларо в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном

V - прием лекарственного препарата

Для получения дополнительной информации по леналидомиду и дексаметазону следует обратиться к инструкциям по их медицинскому применению.

Перед началом нового цикла терапии:

• Абсолютное количество нейтрофилов должно быть, по крайней мере, 1000/мм³
• Количество тромбоцитов должно быть, по крайней мере, 75 000/мм³
• Негематологическая токсичность должна в целом восстановиться до исходного состояния пациента или до 1 степени или ниже, по усмотрению врача.

Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Сопутствующая терапия

Следует оценить необходимость профилактического назначения противовирусных препаратов у пациентов, получающих Нинларо , с целью снизить риск реактивации вируса опоясывающего герпеса.

Задержка приема или пропущенные дозы

В случае задержки или пропуска приема очередной капсулы Нинларо препарат следует принять только если до приема следующей запланированной дозы осталось ≥72 ч. Пропущенную дозу не следует принимать менее чем за 72 ч перед приемом следующей запланированной дозы. Не следует принимать двойную дозу препарата вместо пропущенной дозы.

В случае возникновения рвоты после приема препарата не следует принимать дополнительную дозу. Пациент должен продолжить лечение препаратом со следующей запланированной дозы.

Указания по изменению дозы

Последовательность уменьшения дозы Нинларо представлена в таблице 2, рекомендации по коррекции дозы приведены в таблице 3.

Таблица 2. Снижение дозы Нинларо вследствие нежелательных реакций

*Рекомендуемая начальная доза 3 мг у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени, тяжелыми нарушениями функции почек или заболеваниями почек терминальной стадии, требующими диализа.

Рекомендуется чередующийся подход к изменению дозы Нинларо и леналидомида при тромбоцитопении, нейтропении и сыпи, как описано в таблице 3. Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению леналидомида, если требуется снижение дозы леналидомида.

Таблица 3. Указания по изменению дозы Нинларо при применении в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном

* При повторных проявлениях токсичности рекомендуется использовать схему последовательного приема леналидомида и Нинларо .

** Градация основана на Общих терминологических критериях нежелательных явлений Национального института онкологии США (CTCAE, версия 4.03)

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше). Результаты популяционного фармакокинетического анализа у пациентов старше 65 лет показали отсутствие необходимости в коррекции дозы иксазомиба. В исследованиях иксазомиба не выявлено клинически значимых различий безопасности и эффективности препарата у пациентов моложе 65 лет и пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Нарушение функции печени. Начальную дозу Нинларо снижают до 3 мг у пациентов с умеренными (общий билирубин выше, чем 1.5-3 × ВГН) или тяжелыми (общий билирубин выше, чем 3 × ВГН) нарушениями функции печени.

Нарушение функции почек. Начальную дозу Нинларо снижают до 3 мг у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК<30 мл/мин) или с заболеваниями почек в терминальной стадии, требующих диализа. Нинларо не может быть выведен путем проведения диализа.

Относительно рекомендаций по дозированию леналидомида у пациентов с нарушениями функции почек следует обратиться к инструкции по его медицинскому применению.

Дети и подростки. Безопасность и эффективность применения иксазомиба у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Препарат предназначен для применения внутрь. Препарат следует принимать каждый день в одно и то же время (вечером), перед едой. Капсулу следует принимать целиком, дробление/деление ее не допустимо. Препарат следует запивать достаточным количеством воды (1/2 стакана).

Рекомендуемая доза - 1 капс./сут. Препарат не предназначен для начального курса терапии. Лечение препаратом начинают после того, как дозы отдельных компонентов, входящих в состав препарата, были тщательно подобраны индивидуально. После подбора доз каждого из двух отдельных компонентов (ацетилсалициловой кислоты и розувастатина), входящих в состав комбинированного препарата, переходят на лечение комбинированным препаратом в соответствующей подобранной дозе.

До начала терапии препаратом и во время лечения пациент должен соблюдать гипохолестеринемическую диету.

Препарат предназначен для длительного применения. Длительность терапии определяется врачом. Во время лечения доза препарата может корректироваться, учитывая изменения концентрации липидов. После 2-4 недель терапии и/или при повышении дозы суммарно получаемого розувастатина необходим контроль показателей липидного обмена (т.к. при необходимости требуется коррекция дозы).

Действия при пропуске приема препарата

Необходимо принять пропущенную капсулу сразу, как только пациент вспомнит об этом. Во избежание удвоения дозы не следует принимать пропущенную капсулу, если приближается время приема следующей.

Особенности действия препарата при его отмене

Особенностей действия препарата при его отмене не ожидается.

Особые группы пациентов

У пациентов старше 65 лет рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг. Комбинированный препарат с фиксированными дозами не предназначен для начальной терапии. Начальная терапия или, если необходимо, подбор доз должны проводиться с помощью применения активных компонентов в монотерапии индивидуальных препаратов. После подбора индивидуальных адекватных доз возможно перейти на прием комбинированного препарата Розулип АСА, содержащего компоненты в тех же дозах.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести коррекция дозы не требуется. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (КК<30 мл/мин) применение препарата противопоказано. Пациентам с умеренными нарушениями функции почек рекомендуется начальная доза препарата 100мг/5 мг.

Препарат противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе.

При изучении фармакокинетических параметров розувастатина у пациентов, принадлежащих к разным этническим группам, отмечено увеличение системной концентрации розувастатина среди японцев и китайцев. Следует учитывать данный факт при назначении препарата данным группам пациентов. При назначении доз 10 и 20 мг (по розувастатину) рекомендуемая начальная доза для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг (возможно применение розувастатина в таблетках по 5 мг или 10 мг с риской).

У носителей генотипов SLCO1B1 (ОАТР1В1) с.521CC и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) розувастатина по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 с.521ТТ и ABCG2 с.421CC. Для пациентов-носителей генотипов с.521CC или с.421АА рекомендуемая максимальная доза розувастатина составляет 20 мг/сут.

При назначении доз 10 и 20 мг рекомендуемая начальная доза для пациентов, предрасположенных к миопатии, составляет 5 мг (возможно применение розувастатина в таблетках по 5 мг или 10 мг с риской).

Сопутствующая терапия

Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с ОАТР1В1 и BCRP). При совместном применении розувастатина с лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск миопатии (включая рабдомиолиз). Следует ознакомиться с инструкцией по применению этих препаратов перед их назначением одновременно с розувастатином. В таких случаях следует оцепить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения приема розувастатина. Если же применение указанных выше препаратов необходимо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии розувастатином и рассмотреть возможность снижения его дозы.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет.

Применять с осторожностью, т.к. препарат способен вызывать: тромбоцитопению, желудочно-кишечную токсичность, периферическую нейропатию, периферические отеки, кожные реакции, гепатотоксичность, эмбриофетотоксичность.

• бронхиальная астма, индуцированная приемом салицилатов и других НПВП, сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости АСК;
• эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (в стадии обострения);
• желудочно-кишечное кровотечение;
• геморрагический диатез;
• тяжелая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин);
• тяжелая печеночная недостаточность (класс В и выше по шкале Чайлд-Пью);
• заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН));
• хроническая сердечная недостаточность III-IV функционального класса по классификации NYHA;
• миопатия;
• предрасположенность к развитию миотоксических осложнений;
• сочетанное применение с метотрексатом в дозе 15 мг в неделю и более;
• одновременный прием циклоспорина;
• беременность;
• период грудного вскармливания,
• отсутствие надежных методов контрацепции у женщин с сохранной репродуктивной функцией.
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к розувастатину, АСК, вспомогательным веществам в составе препарата и другим НПВП.

С осторожностью

• подагра, гиперурикемия (т.к. АСК в низких дозах снижает экскрецию мочевой кислоты; следует иметь в виду, что АСК в низких дозах может спровоцировать развитие подагры у предрасположенных пациентов, имеющих сниженную экскрецию мочевой кислоты);
• наличие в анамнезе язвенных поражений ЖКТ или желудочно-кишечных кровотечений;
• нарушение функции печени (ниже класса В по классификации Чайлд-Пью), заболевания печени в анамнезе;
• нарушение функции почек (КК >30 мл/мин), почечная недостаточность, а также нарушения кровообращения, возникающие вследствие атеросклероза почечных артерий, хронической сердечной недостаточности, гиповолемии, обширное хирургическое вмешательство, травмы, сепсис, случаи массивного кровотечения, поскольку во всех перечисленных случаях АСК может повышать риск развития острой почечной недостаточности и нарушения функции почек;
• бронхиальная астма, хронические заболевания органов дыхания, сенная лихорадка, полипоз носа, лекарственная аллергия, в т.ч. на препараты группы НПВП (анальгетики, противовоспалительные, противоревматические средства);
• предполагаемое хирургическое вмешательство (включая незначительное, например, экстракция зуба), т.к. АСК может вызывать склонность к развитию кровотечений в течение нескольких дней после приема препарата;
• сочетанное применение со следующими лекарственными средствами:
  • метотрексатом в дозе менее 15 мг в неделю;
  • антикоагулянтными, тромболитическими и другими антиагрегантными средствами;
  • НПВП и производными салициловой кислоты в больших дозах;
  • дигоксином;
  • гипогликемическими средствами для приема внутрь (производные сульфонилмочевины) и инсулином;
  • вальпроевой кислотой;
  • селективными ингибиторами обратного захвата серотонина;
  • ибупрофеном;
  • при одновременном применении АСК со стрептокиназой (в/в) повышается риск развития геморрагического инсульта, поэтому следует избегать одновременного применения этих препаратов;
  • фибратами.
• наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза:
  • гипотиреоз,
  • личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов.
• употребление алкоголя;
• возраст старше 65 лет;
• состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина;
• применение у пациентов азиатской расы;
• артериальная гипотензия;
• тяжелые метаболические, эндокринные или водно-электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки;
• повышенная чувствительность к анальгетикам, НПВП, а также аллергические реакции на другие вещества;
• тяжелые формы недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Следующие нежелательные реакции подробно описаны в разделе "Особые указания":

• Тромбоцитопения
• Желудочно-кишечная токсичность
• Периферическая нейропатия
• Периферические отеки
• Кожные реакции
• Гепатотоксичность

Опыт применения в клинических исследованиях

Поскольку Нинларо применяется в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном, следует ознакомиться с информацией о нежелательных реакциях этих препаратов в инструкции по медицинскому применению.

Популяция оценки безопасности в базисном исследовании 3 фазы включала 720 пациентов с рецидивирующей и/или устойчивой к лечению множественной миеломой, получавших Нинларо в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (схема с Нинларо ; n=360) или плацебо в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (схема с плацебо; n=360) и 115 пациентов из двойного слепого плацебо-контролируемого исследования.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥20%), которые были зарегистрированы у 417 пациентов, получавших Нинларо и 418 пациентов, получавших плацебо, являлись диарея (39% по сравнению с 32%), тромбоцитопения (33% по сравнению с 21%), нейтропения (33% по сравнению с 30%), запор (30% по сравнению с 22%), периферическая нейропатия (25% по сравнению с 20%), тошнота (23% по сравнению с 18%), периферические отеки (23% по сравнению с 17%), рвота (20% по сравнению с 10%) и инфекции верхних дыхательных путей (21% по сравнению с 16%). Серьезные нежелательные реакции, зарегистрированные у ≥2% пациентов, включали тромбоцитопению (2%) и диарею (2%).

Нежелательные реакции на препарат упорядочены по системно-органному классу и согласуются с терминами предпочтительного употребления (в соответствии с MedDRA) (см. табл. 4). Для описания частоты нежелательных реакций (НР) используется классификация, основанная на рекомендациях Совета международных научно-медицинских организаций - CIOMS: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (не может быть рассчитана на основе доступных данных).

Таблица 4. Нежелательные реакции при применении Нинларо в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (все степени тяжести, 3 степени и 4 степени)

* Представляет группу предпочтительных терминов.

Описание отдельных нежелательных реакций

Прекращение лечения

Развитие каждой из перечисленных нежелательных реакций потребовало отмены одного или более из трех лекарственных препаратов у ≤1% пациентов в группе Нинларо .

Тромбоцитопения

У 3% пациентов, принимавших Нинларо и 1% пациентов, получавших плацебо, во время лечения количество тромбоцитов составило ≤10 000/мм³. У менее 1% пациентов в обеих группах количество тромбоцитов во время лечения снизилось до ≤5000/мм³. Развитие тромбоцитопении привело к отмене одного или более из трех препаратов у <1% пациентов в группе Нинларо и у 1% пациентов в группе плацебо. Тромбоцитопения не сопровождалась увеличением частоты геморрагических проявлений или количества переливаний тромбоцитарной массы.

Токсические эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея приводила к отмене одного или более из трех препаратов у 1% пациентов в группе Нинларо и < 1% пациентов в группе плацебо.

Сыпь

Сыпь наблюдалась у 18% пациентов в группе Нинларо по сравнению с 10% пациентов в группе плацебо. Чаще всего в обеих группах выявлялись пятнисто-папулезные и макулезные высыпания. Сыпь 3 степени зарегистрирована у 2% пациентов в группе Нинларо по сравнению с 1% в группе плацебо. Появление высыпаний привело к отмене одного или более из трех лекарственных препаратов у <1% пациентов в обеих группах.

Периферическая нейропатия

Периферическая нейропатия возникла у 25% пациентов в группе Нинларо по сравнению с 20% пациентов в группе плацебо. Периферическая нейропатия 3 степени зарегистрирована у 2% пациентов в обеих группах. Наиболее часто развивалась периферическая сенсорная нейропатия (16% и 12% в группе Нинларо и плацебо соответственно). Периферическая моторная нейропатия встречалась нечасто в обеих группах (<1%). Развитие периферической нейропатии привело к отмене одного или более из трех лекарственных препаратов у 1% пациентов в группе Нинларо по сравнению с <1% пациентов в группе плацебо.

Расстройства зрения

Расстройства зрения описывали многими различными терминами предпочтительного употребления, суммарно их частота составляла 24% у пациентов, получавших схему с Нинларо , и 15% у пациентов, получавших схему с плацебо. Наиболее частыми нежелательными реакциями были нечеткость зрения (5% при схеме с Нинларо и 4% при схеме с плацебо), сухость глаз (4% при схеме с Нинларо и 1% при схеме с плацебо), конъюнктивит (5% при схеме с Нинларо и 1% при схеме с плацебо) и катаракта (4% при схеме с Нинларо и 5% при схеме с плацебо). Нежелательные реакции степени 3 наблюдались у 2% пациентов в обеих группах.

Другие нежелательные реакции

По доступным данным, полученным за рамками исследования 3 фазы, в редких случаях сообщалось о следующих серьезных нежелательных реакциях: острый лихорадочный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), синдром Стивенса-Джонсона, поперечный миелит, синдром задней обратимой энцефалопатии, синдром лизиса опухоли и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

В базисном исследовании 3 фазы (n=720) и двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (n=115) перечисленные ниже нежелательные реакции встречались с одинаковой частотой в группе Нинларо и группе плацебо: усталость (26% против 24%), снижение аппетита (12% против 9%), артериальная гипотензия (4% в каждой группе), сердечная недостаточность (3% в каждой группе), аритмия (12% против 11%), а также нарушение функции печени, в т.ч. изменение уровня печеночных ферментов (8% против 6%).

Частота возникновения тяжелых (3-4 степени) форм гипокалиемии была выше в группе Нинларо (5%), чем в группе плацебо (<1%).

Развитие грибковой и вирусной пневмонии с летальным исходом регистрировалось у пациентов, получавших комбинацию Нинларо , леналидомид и дексаметазон, редко.

Пациент должен быть проинформирован о необходимости сообщить врачу обо всех случаях нежелательных реакций, в т.ч. не перечисленных выше.

Классификация побочных действий АСК по их частоте невозможна, т.к. нижеприведенные побочные реакции основаны на пострегистрационных данных применения препаратов, содержащих в качестве действующего вещества АСК. Эти данные включают и результаты кратковременного применения.

Побочные эффекты, наблюдаемые при приеме розувастатина, обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит в основном дозозависимый характер.

Но классификации ВОЗ частота возникновения нежелательных эффектов розувастатина представлена следующим образом: часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (нельзя определить на основании имеющихся данных).

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна - назначение АСК сопровождается повышенным риском кровотечений вследствие ее ингибирующего действия на агрегацию тромбоцитов. Зарегистрировано повышение частоты периоперационных (интра- и постоперационных) кровотечений, гематом (синяков), носовых кровотечений, кровоточивости десен, кровотечений из мочеполовых путей. Имеются сообщения о серьезных случаях кровотечений, к которым относятся желудочно-кишечное кровотечение и кровоизлияние в мозг (особенно у пациентов с артериальной гипертензией, не достигших целевых цифр АД и/или получающих сопутствующую терапию антикоагулянтными средствами), которые в отдельных случаях могут носить угрожающий жизни характер; кровотечения могут приводить к развитию острой или хронической постгеморрагической/железодефицитной анемии (например, вследствие скрытого кровотечения) с соответствующими клинико-лабораторными признаками и симптомами (астения, бледность, гипоперфузия)¹; есть сообщения о случаях гемолиза и гемолитической анемии у пациентов с тяжелыми формами дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы¹; тромбоцитопения².

Со стороны иммунной системы: нечасто - возможны реакции повышенной чувствительности^1,2 с соответствующими лабораторными и клиническими проявлениями, такие как астматический синдром (бронхоспазм)¹, реакции легкой и средней тяжести со стороны кожных покровов¹, дыхательных путей¹, ЖКТ¹ и сердечно-сосудистой системы¹ (включая такие симптомы, как кожная сыпь^1,2, кожный зуд^1,2, крапивница^1,2); редко - отек Квинке^1,2; частота неизвестна - отек слизистой оболочки носа¹, ринит¹, кардио-респираторный дистресс-синдром¹, а также тяжелые реакции, включая анафилактический шок¹.

Со стороны нервной системы: часто - имеются сообщения о случаях появления головокружения^1,2, головной боли^1,2; очень редко - полиневропатия², потеря или ухудшение памяти²; частота неизвестна - снижение слуха¹, шум в ушах¹, спутанность сознания¹, что может являться признаком передозировки препарата¹, периферическая невропатия², депрессия², нарушения сна², включая бессонницу и кошмарные сновидения², сексуальная дисфункция².

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота^1,2, боли в животе^1,2, запор²; редко - преходящие нарушения функции печени с повышением активности печеночных трансаминаз^1,2, панкреатит²; очень редко - желтуха², гепатит²; частота неизвестна - изжога¹, рвота¹, язвы слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки¹, перфоративные язвы слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки¹, желудочно-кишечные кровотечения¹ (с соответствующими клиническими симптомами и лабораторными изменениями), диарея².

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - гематурия²; частота неизвестна - есть сообщения о случаях развития нарушения функции почек и острой почечной недостаточности¹; протеинурия² (в большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек).

Со стороны эндокринной системы: часто - сахарный диабет 2 типа².

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - кашель², одышка²; сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких², особенно при длительном применении препаратов.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - Синдром Стивенса-Джонсона².

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия²; редко - миопатия² (включая миозит²), рабдомиолиз² с острой почечной недостаточностью или без нее; очень редко - артралгия²; частота неизвестна - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия²; дозозависимое повышение активности КФК наблюдалось у незначительного числа пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышения активности КФК (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) терапия должна быть приостановлена.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: частота неизвестна - гинекомастия².

Прочие: часто - астения²; частота неизвестна - периферические отеки².

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: частота неизвестна - при применении розувастатина также наблюдались следующие изменения лабораторных показателей (повышение концентрации глюкозы², билирубина², активности гамма-глютамилтранспептидазы², щелочной фосфатазы², нарушения функции щитовидной железы².

¹ Побочные действия, свойственные препаратам АСК.
² Побочные действия, свойственные розувастатину.

Иксазомиб является обратимым ингибитором протеасом. Иксазомиб преимущественно связывается и подавляет химотрипсиноподобную активность субъединицы бета-5 20S протеасомы.

Иксазомиб вызывает апоптоз культивируемых in vitro клеточных линий множественной миеломы. Иксазомиб проявлял цитотоксичность in vitro в отношении клеток миеломы, взятых у пациентов с развившимися рецидивами после многократных циклов терапии, включавших бортезомиб, леналидомид и дексаметазон. Комбинация иксазомиба и леналидомида демонстрировала синергическое цитотоксическое действие на клеточные линии множественной миеломы. В условиях in vivo иксазомиб проявлял противоопухолевое действие на модели опухолевого ксенотрансплантата множественной миеломы мышей.

Кардиоэлектрофизиология

Нинларо не удлинял интервал QT_c при воздействиях, соответствующих клиническим, по результатам фармакокинетическо-фармакодинамического анализа данных 245 пациентов.

Механизм действия

Ацетилсалициловая кислота (АСК)

В основе механизма антиагрегантного действия АСК лежит необратимое ингибирование ЦОГ-1, в результате чего блокируется синтез тромбоксана А₂ и подавляется агрегация тромбоцитов. Антиагрегантный эффект наиболее выражен в тромбоцитах, т.к. они не способны повторно синтезировать ЦОГ. Считается, что АСК имеет и другие механизмы подавления агрегации тромбоцитов, что расширяет область ее применения при различных сосудистых заболеваниях.

АСК оказывает также противовоспалительное, антиагрегантное, анальгезирующее и жаропонижающее действие.

Розувастатин

Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы, фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалонат, предшественник холестерина (Хс). Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез Хс и катаболизм ЛПНП.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.

Фармакодинамика

Ацетилсалициловая кислота

АСК относится к группе нестероидных анальгезирующих/противовоспалительных препаратов кислотного типа. АСК является эфиром салициловой кислоты.

Розувастатин

Розувастатин снижает повышенные концентрации Хс-ЛПНП, общего Хс и триглицеридов (ТГ), повышает концентрацию Хс-липопротеинов высокой плотности (Хс-ЛПВП), а также снижает концентрации аполипопротеина В (Апо В), Хс-неЛПВП, Хс-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина A-I (Апо A-I) снижает соотношение Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий Хс/Хс-ЛПВП и Хс-неЛПВП/Хс-ЛПВП и соотношение Апо В/Апо A-I.

Терапевтический эффект проявляется в течение одной недели после начала лечения. За 2 недели терапии эффективность достигает уровня, который составляет 90% от максимально возможного. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-й неделе терапии и поддерживается при регулярном приеме препарата.

Клиническая эффективность

Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии, вне зависимости от расовой принадлежности, пола или возраста, в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.

Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении концентрации ТГ и с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) в отношении концентрации Хс-ЛПВП.

Всасывание

После приема внутрь медиана времени достижения C_max иксазомиба в плазме составляла 1 ч. Значение абсолютной биодоступности после перорального приема составляло 58% по результатам популяционного анализа фармакокинетики.

AUC иксазомиба увеличивается дозозависимым образом в диапазоне доз от 0.2 до 10.6 мг. Исследование влияния приема пищи, проведенное у пациентов, получавших однократную дозу 4 мг иксазомиба, показало, что пища с высоким содержанием жиров понижала AUC иксазомиба на 28% и С_max на 69%.

Распределение

Связывание иксазомиба с белками плазмы составляет 99%, распределяется в эритроциты происходит с соотношением "кровь-плазма", составляющем 10. V_d в равновесном состоянии составляет 543 л.

Метаболизм

После перорального приема дозы с радиоизотопной меткой иксазомиб представлял 70% всего связанного с препаратом радиоактивного материала в плазме. Основным механизмом выведения иксазомиба считают метаболизм под действием множественных ферментов CYP и не-CYP белков. При клинически значимых уровнях концентрации иксазомиба исследования in vitro с использованием изоферментов цитохрома Р450, полученных на основе человеческой комплементарной ДНК, показали, что не существует специфического изофермента CYP, преимущественно участвующего в метаболизме иксазомиба. При концентрациях более высоких, чем клинические, иксазомиб подвергался метаболизму под действием многих изоформ CYP с оценочными долями участия: 3А4 (42%), 1А2 (26%), 2В6 (16%), 2С8 (6%), 2D6 (5%), 2C19 (5 %) и 2С9 (< 1%).

Выведение

По результатам популяционного анализа фармакокинетики системный клиренс составлял около 1.9 л/ч с изменчивостью индивидуальных значений величиной 44%. Т_1/2 иксазомиба в конечной фазе составлял 9.5 сут. После еженедельного перорального применения отношение накопления было определено как двукратное.

После перорального приема однократной дозы ¹⁴С-иксазомиба у 5 пациентов с распространенной злокачественной опухолью 62% поступившей радиоактивности было выведено с мочой и 22% с калом. Неизмененный иксазомиб, выведенный с мочой, составлял <3.5% введенной дозы.

Особые группы пациентов

Возраст, пол, этническая принадлежность. Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста (в диапазоне 23-91 года), пола, площади поверхности тела (диапазон 1.2-2.7 м²) или расовой принадлежности на клиренс иксазомиба на основании популяционного анализа фармакокинетики.

Нарушения функции печени. Фармакокинетика иксазомиба была сходной у пациентов с нормальной функцией печени и у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (общий билирубин ≤ВГН и АСТ>ВГН, или общий билирубин >1-1.5×ВГН и любое значение АСТ) на основании популяционного анализа фармакокинетики.

Фармакокинетические данные были описаны у пациентов с нормальной функцией печени при приеме иксазомиба в дозе 4 мг (n=12), с умеренными нарушениями функции печени при дозе 2.3 мг (общий билирубин >1.5-3×ВГН, n=13) или тяжелыми нарушениями функции печени при дозе 1.5 мг (общий билирубин > 3 × ВГН, n=18). Нормализованные по дозе средние значения AUC были на 20% выше у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Нарушения функции почек. Фармакокинетика иксазомиба была сходной у пациентов с нормальной функцией почек и у пациентов с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени тяжести (КК ≥ 30 мл/мин) на основании популяционного анализа фармакокинетики.

Фармакокинетические данные были описаны при дозе иксазомиба 3 мг у пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥ 90 мл/мин, n=18), тяжелыми нарушениями функции почек (КК < 30 мл/мин, n=14) или с заболеваниями почек в терминальной стадии, требующими диализа (n=6). Средние значения AUC были на 39% выше у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или с заболеваниями почек в терминальной стадии, требующими диализа, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Концентрации иксазомиба перед диализом, во время его проведения и после проведения диализа были сходными, что свидетельствовало о том, что иксазомиб не выводится при проведении диализа.

Ацетилсалициловая кислота

Всасывание

После приема внутрь АСК быстро и полностью всасывается из ЖКТ. АСК частично метаболизируется во время абсорбции. C_max АСК в плазме крови достигается через 10-20 мин после приема внутрь, салициловой кислоты (метаболит) - через 0.3-2 ч. Вследствие того, что лекарственный препарат содержится в плотной желатиновой капсуле, АСК высвобождается не в желудке (оболочка эффективно блокирует растворение препарата в желудке), а в щелочной среде двенадцатиперстной кишки. Таким образом, абсорбция АСК в форме таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, замедлена на 3-6 ч по сравнению с обычными (без такой оболочки) таблетками.

Распределение

АСК и салициловая кислота прочно связываются с белками плазмы крови (от 66% до 98% в зависимости от дозы) и быстро распределяются в организме. Салициловая кислота проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком.

В отличие от других салицилатов, при многократном приеме препарата негидролизированная АСК не накапливается в сыворотке крови.

Метаболизм

Во время и после всасывания АСК превращается в главный метаболит - салициловую кислоту, которая метаболизируется главным образом в печени под влиянием ферментов с образованием таких метаболитов, как фенилсалицилат, глюкуронида салицилат и салицилуровая кислота, обнаруживаемых во многих тканях и в моче.

У женщин процесс метаболизма проходит медленнее (меньшая активность ферментов в сыворотке крови).

Выведение

Выведение салициловой кислоты является дозозависимым, поскольку ее метаболизм ограничен возможностями ферментативной системы. Т_1/2 составляет от 2-3 ч при применении АСК в низких дозах и до 15 ч при применении препарата в высоких дозах (обычные дозы АСК в качестве анальгезирующего средства). Салициловая кислота и ее метаболиты выводятся почками. У пациентов с нормальной функцией почек 80-100% разовой дозы препарата выводится почками в течение 24-72 ч.

Розувастатин

Всасывание и распределение

С_max розувастатина достигается приблизительно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.

V_d розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.

Метаболизм

Розувастатин метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза Хс и метаболизма Хс-ЛПНП. Подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма изоферментами системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметилрозувастатин и лактоновые метаболиты. N-десметилрозувастатин примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически не активны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.

Выведение

Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Плазменный Т_1/2 составляет примерно 19 ч. Т_1/2 не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21.7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, в процесс ’"печеночного" захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик Хс, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.

Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC и С_max розувастатина у пациентов азиатской национальности (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с европейцами; у индийских пациентов показано увеличение медианы AUC и С_max в 1.3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди представителей европеоидной и негроидной расы.

У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметилрозувастатина существенно не меняется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметилрозувастатина в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов на гемодиализе была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности (с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью) не выявлено увеличение Т_1/2 трозувастатина. У двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение Т_1/2, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипетид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLCO1B1 (ОАТР1В1) с.521CC и ABCG2 (BCRP) с.421AA отмечалось увеличение экспозиции (AUC) розувастатина в 1.6 и 2.4 раза соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 с.521ТТ и ABCG2 с.421СС.

Беременность

Краткое описание риска. Механизм действия Нинларо и данные, полученные в ходе исследований репродуктивной токсичности у животных, указывают на то, что Нинларо может оказывать вредное влияние на плод при применении у беременных женщин. Адекватные и строго контролируемые исследования применения Нинларо у беременных женщин отсутствуют. Клинические данные относительно потенциального влияния Нинларо на беременность или на развитие эмбриона или плода отсутствуют. Иксазомиб обусловливал эмбриофетотоксичность у беременных крыс и кроликов в дозах, приводящих к воздействию, слегка превышающему то, которое наблюдается у пациентов, получающих рекомендуемые дозы. Женщина должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода и избегать беременности в период применения Нинларо .

В общей популяции США оцениваемый риск выраженных врожденных дефектов или невынашивания при клинически установленной беременности составляет 2-4% и 15-20% соответственно.

Данные, полученные в исследованиях на животных. При исследовании эмбриофетального развития на беременных кроликах у плода наблюдалось повышение частоты неправильного развития/изменений скелета (сращение хвостовых позвонков, изменение числа поясничных позвонков и полноценные добавочные ребра) при дозах, которые являлись токсичными и для самки (≥0.3 мг/кг). Уровни воздействия дозой 0.3 мг/кг у кроликов были в 1.9 раза выше, чем средняя доза воздействия у человека при применении рекомендуемых доз 4 мг. В исследовании по определению диапазона доз, влияющих на эмбриофетальное развитие крыс, при дозах, которые являлись токсичными для самки, наблюдалось снижение массы тела плода, тенденция к понижению жизнеспособности плода и увеличению частоты постимплантационной гибели плода при дозах 0.6 мг/кг. Уровни воздействия у крыс при дозах 0.6 мг/кг были в 2.5 раза выше, чем средний уровень воздействия у человека при применении в рекомендуемых дозах 4 мг.

Лактация

Краткое описание риска. Нет данных о выделении Нинларо или его метаболитов с грудным молоком и влиянии препарата на детей, находящихся на грудном вскармливании, или на образование грудного молока. Ввиду того, что степень риска развития серьезных нежелательных реакций у ребенка при применении Нинларо неизвестна, следует рекомендовать женщине прекратить грудное вскармливание в период лечения и в течение 90 дней после приема последней дозы.

Женщины и мужчины, способные к деторождению

Контрацепция. Пациенты мужского и женского пола, способные к деторождению, должны применять надежные средства контрацепции в период лечения и в течение 90 дней после него.

Женщинам, способным к деторождению, следует рекомендовать избегать беременности в период применения Нинларо . Если Нинларо применяется в период беременности или женщина забеременела во время применения Нинларо , ее следует проинформировать о потенциальной опасности для плода. Следует рекомендовать способным к деторождению женщинам применение надежных средств контрацепции в период применения Нинларо и в течение 90 дней после приема последней дозы. Женщинам, использующим гормональные контрацептивы, следует также дополнительно применять барьерный метод контрацепции.

Известно, что дексаметазон оказывает слабое или средней силы индуцирующее действие на изофермент CYP3A4, а также на другие ферменты и белки-переносчики. Поскольку Нинларо применяется совместно с дексаметазоном, следует учитывать риск снижения эффективности противозачаточных средств. Женщинам, использующим гормональные контрацептивы, следует также дополнительно применять барьерный метод контрацепции.

Препарат Розулип АСА противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции.

В случае диагностирования беременности в процессе терапии прием препарата должен быть прекращен немедленно.

Ингибирование синтеза простагландинов может оказывать отрицательное воздействие на беременность и развитие эмбриона или плода.

В I триместре беременности применение салицилатов в высоких дозах (более 300 мг/сут; речь идет об обычных дозах АСК от 500 мг в качестве обезболивающего средства) ассоциируется с повышенной частотой возникновения дефектов развития плода (расщепление верхнего неба, пороки сердца).

В III триместре беременности салицилаты в высоких дозах могут вызывать торможение родовой деятельности, преждевременное закрытие артериального протока у плода, повышенную кровоточивость у матери и плода, а назначение непосредственно перед родами может вызвать внутричерепные кровоизлияния, особенно у недоношенных детей.

Салицилаты и их метаболиты в небольших количествах проникают в грудное молоко. В период грудного вскармливания прием препарата необходимо прекратить или решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Тромбоцитопения

Имеются сообщения о тромбоцитопении при применении Нинларо с максимальным снижением числа тромбоцитов, наблюдаемым между 14-21 днями каждого 28-дневного цикла, и восстановлением до исходного уровня к началу следующего цикла терапии. В ходе лечения у 3% пациентов при схеме применения с Нинларо и 1% пациентов при схеме применения с плацебо отмечалось количество тромбоцитов ≤10 000/мм³. У менее чем 1% пациентов на фоне использования обеих схем отмечалось количество тромбоцитов ≤5000/мм³. Отмена лечения из-за тромбоцитопении встречалась со сходной частотой при обеих схемах лечения (<1% пациентов при применении Нинларо и 2% пациентов при применении плацебо отменяли одно или более из трех применяемых лекарственных средств). Частота переливания тромбоцитарной массы составляла 6% при схеме применения с Нинларо и 5% пациентов при схеме применения с плацебо.

Количество тромбоцитов контролируют как минимум ежемесячно в ходе лечения препаратом Нинларо . Рекомендуется рассмотреть более частый контроль в течение первых трех циклов терапии. Тромбоцитопения корригируется с помощью изменений дозы (см. раздел "Режим дозирования") и переливания тромбоцитарной массы согласно стандартным медицинским рекомендациям.

Желудочно-кишечная токсичность

На фоне применения Нинларо отмечались диарея, запор, тошнота и рвота, эпизодически требовавшие применения противодиарейных, противорвотных средств и поддерживающего лечения. Диарея описана у 42% пациентов при схеме применения с Нинларо и у 36% пациентов при схеме применения с плацебо, запор у 34% и 25% пациентов соответственно, тошнота у 26% и 21% пациентов соответственно, и рвота у 22% и 11% пациентов соответственно. Диарея приводила к отмене одного или более из трех применяемых лекарственных средств у 1% пациентов при применении Нинларо и <1% пациентов при применении плацебо. При симптомах степени 3 или 4 модифицируют дозу (см. раздел "Режим дозирования").

Периферическая нейропатия

Большинство случаев нежелательных реакций в виде периферической нейропатии имели степень 1 (18% при схеме применения с Нинларо и 14% при схеме применения с плацебо) и степень 2 (8% при схеме применения с Нинларо и 5% при схеме применения с плацебо). Нежелательные реакции в виде периферической нейропатии степени 3 наблюдались у 2% пациентов при обеих схемах; нежелательных реакций степени 4 или серьезных нежелательных реакций не отмечено.

Наиболее часто наблюдающейся реакцией оказалась периферическая сенсорная нейропатия (19% и 14% при схеме с Нинларо и плацебо соответственно). Периферическая моторная нейропатия наблюдалась при обеих схемах нечасто (<1%). Периферическая нейропатия приводила к отмене одного или более из трех применяемых лекарственных средств у 1% пациентов при обеих схемах. Пациентов следует регулярно обследовать на наличие симптомов нейропатии. Пациентам с вновь выявленной периферической нейропатией или ухудшением имеющейся может требоваться изменение дозы (см. раздел "Режим дозирования").

Периферические отеки

Периферические отеки были описаны у 25% и 18% пациентов при схеме применения с Нинларо и плацебо соответственно. Большинство случаев нежелательных реакций в виде периферических отеков имели степень 1 (16% при схеме применения с Нинларо и 13% при схеме применения с плацебо) и степень 2 (7% при схеме применения с Нинларо и 4% при схеме применения с плацебо).

Периферические отеки степени 3 наблюдались у 2% и 1% пациентов при схеме применения с Нинларо и плацебо соответственно. Периферических отеков степени 4 не отмечено. Случаев отмены лечения из-за периферических отеков не было. Следует оценить основную причину и проводить поддерживающее лечение согласно необходимости. При симптомах степени 3 или 4 корригируют дозу дексаметазона согласно инструкции по его медицинскому применению или дозу Нинларо (см. раздел "Режим дозирования").

Кожные реакции

Сыпь описана у 19% пациентов при схеме применения с Нинларо и у 11% пациентов при схеме применения с плацебо. Большинство случаев нежелательных реакций в виде сыпи имели степень 1 (10% при схеме применения с Нинларо и 7% при схеме применения с плацебо) или степень 2 (6% при схеме применения с Нинларо 3% при схеме применения с плацебо). Сыпь степени 3 отмечена у 3% пациентов при схеме применения с Нинларо и у 1% пациентов при схеме применения с плацебо. Нежелательных реакций в виде сыпи степени 4 или серьезных нежелательных реакций в виде сыпи не отмечено. Наиболее частым видом сыпи при обеих схемах являлись макуло-папулезная и макулезная сыпь. Сыпь приводила к отмене одного или более из трех применяемых лекарственных средств у <1% пациентов при обеих схемах. Сыпь контролируют с помощью поддерживающего лечения или изменений дозы в случае степени 2 или выше (см. раздел "Режим дозирования").

Гепатотоксичность

Лекарственное поражение печени, гепатоцеллюлярные повреждения, стеатоз печени, холестатический гепатит и гепатотоксичность были описаны у <1% пациентов в каждой из перечисленных реакций, получавших Нинларо . Были отмечены нарушения функции печени (6% при схеме применения с Нинларо и 5% пациентов при схеме применения с плацебо). Следует регулярно контролировать уровень печеночных ферментов и корригировать дозу при симптомах степени 3 или 4 (см. раздел "Режим дозирования").

Правила обращения с препаратом и утилизация

Нинларо является цитотоксическим препаратом. Следует соблюдать правила обращения и утилизации цитотоксических препаратов. Не следует открывать или разрушать капсулы. Следует избегать непосредственного контакта с содержимым капсулы. В случае разрушения капсулы избегать непосредственного контакта содержимого капсулы с кожей или глазами. Если произошел контакт с кожей, тщательно промыть водой с мылом. Если произошел контакт с глазами, тщательно промыть водой.

Любое неиспользованное количество лекарственного препарата или отходов следует уничтожать в соответствии с местными требованиями.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Нинларо оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. В клинических исследованиях наблюдались усталость и головокружение. Пациентам следует рекомендовать воздержаться от вождения автомобиля и управления механизмами при наличии данных симптомов.

Препарат следует применять по назначению врача.

Розулип АСА не следует применять у пациентов, нуждающихся в постоянном приеме АСК в дозах, превышающих 100 мг/сут.

Ацетилсалициловая кислота

АСК может провоцировать бронхоспазм, а также вызывать приступы бронхиальной астмы и другие реакции повышенной чувствительности. Факторами риска являются наличие бронхиальной астмы в анамнезе, сенной лихорадки, полипоза носа, хронических заболеваний дыхательной системы, а также аллергических реакций на другие препараты (например, кожные реакции, зуд, крапивница).

Ингибирующее действие АСК на агрегацию тромбоцитов сохраняется в течение нескольких дней после приема, в связи с чем, возможно повышение риска кровотечений в ходе оперативного вмешательства или в послеоперационном периоде. При необходимости абсолютного исключения кровоточивости в ходе оперативного вмешательства необходимо по возможности полностью отказаться от применения АСК в предоперационном периоде.

Превышение дозы АСК сопряжено с риском желудочно-кишечного кровотечения.

Прием ацетилсалициловой кислоты следует прекратить при первом появлении кожной сыпи, повреждениях слизистых оболочек или при любых признаках гиперчувствительности.

Передозировка особенно опасна у пациентов пожилого возраста.

При тяжелых формах дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы АСК может вызывать гемолиз и гемолитическую анемию. Факторы, которые могут повышать риск развития гегемолиза: лихорадка, острые инфекции и высокие дозы препарата.

Розувастатин

Эффекты со стороны почек

У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в основном 40 мг), наблюдалась канальцевая протеинурия, которая в большинстве случаев была транзиторной. Такая протеинурия не свидетельствовала об остром заболевании почек или прогрессировании заболевания почек.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

При применении розувастатина во всех дозах и, в особенности при приеме доз препарата, превышающих 20 мг, сообщалось о следующих воздействиях на опорнодвигательный аппарат: миалгия, миопатия, в редких случаях - рабдомиолиз.

Определение КФК

Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения КФК, что может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если исходная активность КФК существенно повышена (в 5 раз выше, чем ВГН), через 5-7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходную активность КФК (выше более чем в 5 раз по сравнению с ВГН).

До начала терапии

При назначении розувастатина, также как и при назначении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, следует проявлять осторожность пациентам с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза, необходимо рассмотреть соотношение риска и возможной пользы терапии и проводить клиническое наблюдение.

Во время терапии

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность КФК. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК значительно увеличена (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если активность КФК увеличена не более чем в 5 раз по сравнению с ВГН). Если симптомы исчезают, и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении розувастатина или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом.

Рутинный контроль КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.

Отмечены очень редкие случаи иммуно-опосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения уровня КФК в сыворотке крови во время лечения или при прекращении приема статинов, в т.ч. розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами.

Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей терапии. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеазы ВИЧ и макролидные антибиотики. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при совместном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, не рекомендуется одновременное применение розувастатина и гемфиброзила. Следует тщательно взвесить соотношение риска и возможной пользы при совместном применении розувастатина и фибратов или липидснижающих доз никотиновой кислоты.

Через 2-4 недели после начала лечения и/или при повышении дозы розувастатина необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).

Печень

Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 месяца после начала терапии. Прием розувастатина следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если активность печеночных трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН. У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения розувастатином.

Этнические группы.

В ходе фармакокинетических исследований среди китайских и японских пациентов отмечено увеличение системной концентрации розувастатина по сравнению с показателями, полученными среди пациентов - европейцев.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Не рекомендуется совместное применение препарата с ингибиторами протеазы ВИЧ.

Интерстициальное заболевание легких

При применении некоторых статинов, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию статинами.

Сахарный диабет 2 типа

У пациентов с концентрацией глюкозы от 5.6 до 6.9 ммоль/л терапия розувастатином ассоциировалась с повышенным риском развития сахарного диабета 2 типа.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не проводилось исследований по изучению влияния препарата на способность управлять транспортным средством и использовать механизмы. Однако, основываясь на фармакодинамических свойствах, препарат не должен оказывать такого воздействия. Следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе, связанной с повышенной концентрацией внимания и психомоторной реакцией (во время терапии розувастатином может возникать головокружение).

Фармакокинетическое взаимодействие

Мощные индукторы CYP3A

Следует избегать одновременного применения Нинларо с мощными индукторами CYP3A (таких, как рифампин, фенитоин, карбамазепин и зверобой). Совместное применение Нинларо с рифампином понижает С_макс иксазомиба на 54% и AUC на 74%.

Мощные ингибиторы CYP3A

Совместное применение Нинларо с кларитромицином, мощным ингибитором CYP3A, не привело к клинически значимому изменению наличия иксазомиба в системном кровотоке.

Мощные ингибиторы CYP1A2

По данным популяционного анализа фармакокинетики одновременное применение иксазомиба с мощными ингибиторами CYP1A2 не привело к клинически значимому изменению системного воздействия иксазомиба.

Влияние Нинларо на другие лекарственные средства

Нинларо не является ни обратимым, ни зависящим от длительности применения ингибитором изоформ CYP – 1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 или 3А4/5. Иксазомиб не индуцировал активности CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4/5 или уровней соответствующих иммунореактивных белков. При применении Нинларо не ожидается развития лекарственного взаимодействия, обусловленного подавлением или индукцией CYP.

Взаимодействие, связанное с переносчиками

Иксазомиб является низкоаффинным субстратом гликопротеина-Р. Иксазомиб не является субстратом BCRP (белка резистентности рака молочной железы), MRP2 (белка 2 множественной лекарственной резистентности) или печеночных OATP (транспортных полипептидов органических анионов). Иксазомиб не является ингибитором гликопротеина-Р, BCRP, MRP2, OATP1В1, OATP1В3, OCT (переносчика органических катионов) 2 типа, OAT (переносчика органических анионов) 1 и 3 типа, MATE (белков экструзии лекарственных препаратов и токсинов) 1 или 2-К. При применении Нинларо не ожидается развития лекарственного взаимодействия, связанного с переносчиками.

Пероральные контрацептивы

При одновременном применении Нинларо с дексаметазоном, который является слабым или умеренным индуктором CYP3A4, а также других ферментов и белков переносчиков, необходимо учитывать риск снижения эффективности пероральных контрацептивов. Женщинам, принимающим гормональные контрацептивы, следует дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

Ацетилсалициловая кислота

При одновременном применении АСК усиливает действие перечисленных ниже лекарственных средств; при необходимости одновременного назначения АСК с перечисленными средствами следует рассмотреть вопрос о необходимости уменьшения дозы указанных препаратов:

• метотрексат - за счет снижения почечного клиренса и вытеснения его из связи с белками; сочетание АСК с метотрексатом сопровождается повышенной частотой развития побочных эффектов со стороны органов кроветворения; применение АСК совместно с метотрексатом противопоказано, если доза последнего превышает 15 мг в неделю, и возможно с осторожностью - при дозе метотрексата менее 15 мг в неделю;
• гепарин и непрямые антикоагулянты - за счет нарушения функции тромбоцитов и вытеснения непрямых антикоагулянтов из связи с белками;
• при одновременном применении с антикоагулянтами, тромболитическими и антиагрегантными средствами (тиклопидин) отмечается увеличение риска кровотечений в результате синергизма основных терапевтических эффектов применяемых препаратов;
• при одновременном применении с препаратами, обладающими антикоагулянтным, тромболитическим или антиагрегантным действием, отмечается усиление повреждающего действия на слизистую оболочку ЖКТ;
• селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, т.к. возможно повышение риска кровотечения из верхних отделов ЖКТ (синергизм с АСК);
• дигоксин - вследствие снижения его почечной экскреции, что может привести к его передозировке;
• гипогликемические средства для приема внутрь (производные сульфонилмочевины) и инсулин - за счет гипогликемических свойств самой АСК в высоких дозах и вытеснения производных сульфонилмочевины из связи с белками плазмы крови; это необходимо иметь в виду при назначении АСК пациентам с сахарным диабетом, получающим перечисленные лекарственные средства;
• при одновременном применении с вальпроевой кислотой увеличивается ее токсичность за счет вытеснения из связи с белками плазмы крови;
• НПВП, в т.ч. производных салициловой кислоты в высоких дозах (повышение риска ульцерогенного эффекта и кровотечения из ЖКТ в результате синергизма действия);
• совместное применение с напроксеном может увеличивать время кровотечения. Совместное применение препарата Розулип АСА с НПВП нежелательно (возрастание риска развития побочных эффектов);
• этанол (алкогольные напитки) - повышенный риск повреждения слизистой оболочки ЖКТ и удлинение времени кровотечения в результате взаимного усиления эффектов АСК и этанола.

Одновременное назначение АСК в высоких дозах может ослаблять действие перечисленных ниже лекарственных средств. При необходимости одновременного назначения АСК с перечисленными препаратами следует рассмотреть вопрос о необходимости коррекции дозы перечисленных ниже средств:

• любые диуретики (при совместном применении с АСК в высоких дозах отмечается снижение СКФ в результате снижения синтеза ПГ в почках);
• ингибиторы АПФ - отмечается дозозависимое снижение СКФ в результате ингибирования ПГ, обладающих сосудорасширяющим действием, и, соответственно ослабление антигипертензивного действия. Клиническое значение снижения СКФ отмечается при суточной дозе АСК более 160 мг. Кроме того, отмечается снижение положительного кардиопротекторного действия ингибиторов АПФ, назначенных пациентам для лечения хронической сердечной недостаточности. Этот эффект также проявляется при применении совместно с АСК в больших дозах;
• препараты с урикозурическим действием - бензбромарон, пробенецид - снижение урикозурического эффекта вследствие конкурентного подавления почечной канальцевой экскреции мочевой кислоты.

При одновременном применении с ибупрофеном отмечается антагонизм в отношении необратимого угнетения тромбоцитов, обусловленного действием АСК, что приводит к снижению кардиопротекторных эффектов АСК. Поэтому не рекомендуется сочетание АСК с ибупрофеном у пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний.

При одновременном применении с системными ГКС (за исключением гидрокортизона или другого ГКС, применяемого для заместительной терапии болезни Аддисона) отмечается усиление элиминации салицилатов и, соответственно ослабление их действия. При сочетанном применении ГКС и салицилатов следует помнить, что уровень салицилатов в крови снижен, а после отмены ГКС возможна передозировка салицилатов.

Розувастатин

Влияние применения других препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков. Розувастатин связывается с некоторыми транспортными белками, в частности, с ОАТР1В1 и BCRP. Сопутствующее применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии (см. таблицу).

Циклоспорин. При одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина была в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечалось у здоровых добровольцев (см. таблицу). Не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина. Розувастатин противопоказан пациентам, принимающим циклоспорин.

Ингибиторы протеазы ВИЧ. Несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, совместный прием ингибиторов протеазы ВИЧ может приводить к значительному увеличению экспозиции розувастатина (см. таблицу). Фармакокинетическое исследование по одновременному применению розувастатина в дозе 20 мг с комбинированным препаратом, содержащим два ингибитора протеазы ВИЧ (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к приблизительно двукратному и пятикратному увеличению AUC_(0-24) и С_max розувастатина соответственно. Поэтому одновременный прием розувастатина и ингибиторов протеазы ВИЧ не рекомендуется.

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства. Совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза С_max и AUC розувастатина. Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие.

Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (более 1 г/сут) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию и при применении в качестве монотерапии. При одновременном приеме препарата с гемфиброзилом, фибратами, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) пациентам рекомендуется начальная доза препарата 5 мг.

Эзетимиб. Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (см. таблицу). Нельзя исключить увеличение риска возникновения побочных эффектов из-за фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом.

Антациды. Одновременное применение розувастатина и суспензий антацидов, содержащих алюминий и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.

Эритромицин. Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% и С_max розувастатина на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приемом эритромицина.

Изоферменты цитохрома Р450. Результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием изоферментов цитохрома Р450.

Не отмечено клинически значимого взаимодействия розувастатина с флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4).

Фузидовая кислота. Исследований по изучению взаимодействия розувастатина и фузидовой кислоты не проводилось. Как и при приеме других статинов, были получены постмаркетинговые сообщения о случаях рабдомиолиза при совместном приеме розувастатина и фузидовой кислоты. Необходимо пристально наблюдать за пациентами. При необходимости возможно временное прекращение приема розувастатина.

Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требует коррекции дозы розувастатина (см. таблицу)

Дозу розувастатина следует корректировать при необходимости его совместного применения с лекарственными средствами, увеличивающими экспозицию розувастатина. Если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более, начальная доза розувастатина должна составлять 5 мг 1 раз/сут. Также следует корректировать максимальную суточную дозу розувастатина так, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1.9 раза), с ритонавиром/атазанавиром - 10 мг (увеличение экспозиции в 3.1 раза).

Таблица. Влияние сопутствующей терапии на экспозицию розувастатина (AUC, данные приведены в порядке убывания) - результаты опубликованных клинических исследований

Влияние применения розувастатина на другие препараты

Антагонисты витамина К. Начало терапии розувастатином или увеличение дозы препарата у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин), может приводить к увеличению МНО. Отмена розувастатина или снижение дозы препарата может приводить к уменьшению МНО. В таких случаях рекомендуется контроль МНО.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия. Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и гормонозаместительной терапии отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта и при применении данного сочетания. Однако подобная комбинация широко использовалась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.

Другие лекарственные средства. Не ожидается клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином.

Специфического антидота для применения при передозировке Нинларо не существует. В случае передозировки необходим мониторинг состояния пациента, наличия нежелательных реакций (см. раздел "Побочное действие"), а также проведение симптоматической терапии.

Ацетилсалициловая кислота

Салицилатная интоксикация (развивается при приеме АСК в дозе более 100 мг/кг/сут на протяжении более чем 2 сут) может являться результатом длительного употребления токсических доз препарата в рамках неправильного терапевтического применения (хроническая интоксикация) или однократного случайного или намеренного приема токсической дозы препарата взрослым или ребенком (острая интоксикация).

Симптомы хронической интоксикации производными салициловой кислоты неспецифичны и часто диагностируются с трудом. Интоксикация легкой степени тяжести обычно развивается только после неоднократного использования больших доз препарата и проявляется головокружением, шумом в ушах, снижением слуха, повышенным потоотделением, тошнотой и рвотой, головной болью и спутанностью сознания. Указанная симптоматика исчезает после уменьшения дозы препарата. Шум в ушах может появляться при концентрации АСК в плазме крови от 150 до 300 мкг/мл. Более тяжелые симптомы проявляются при концентрации АСК в плазме крови выше 300 мкг/мл.

Основным проявлением острой интоксикации является тяжелое нарушение кислотно-щелочного баланса, проявления которого могут варьировать в зависимости от возраста больного и степени тяжести интоксикации. У детей наиболее типичным является развитие метаболического ацидоза. Лечение интоксикации проводится в соответствии с принятыми стандартами и зависит от степени тяжести интоксикации и клинической картины и должно быть направлено главным образом на ускорение выведения препарата и восстановление водно-электролитного баланса и кислотно-основного состояния.

Симптомы передозировки от легкой до средней степени тяжести: головокружение (вертиго), шум в ушах, ухудшение слуха, повышенное потоотделение, тошнота, рвота, головная боль, спутанность сознания, профузное потоотделение, тахипноэ, гипервентиляция, респираторный алкалоз.

Лечение: желудочный лаваж, многократный прием активированного угля, форсированный щелочной диурез, восстановление водно-электролитного баланса и кислотно-щелочного баланса.

Симптомы передозировки от средней до тяжелой степени: респираторный алкалоз с компенсаторным метаболическим ацидозом; гиперпирексия (крайне высокая температура тела); нарушения дыхания (гипервентиляция, некардиогенный отек легких, угнетение дыхания, асфиксия); нарушение со стороны сердечно-сосудистой системы (нарушение ритма сердца, артериальная гипотензия, угнетение сердечной деятельности); нарушение водно-электролитного баланса (дегидратация, нарушение функции почек от олигурии вплоть до развития почечной недостаточности, характеризующееся гипокалиемией, гипернатриемией, гипонатриемией); нарушение метаболизма глюкозы (гипергликемия, гипогликемия (особенно у детей), кетоацидоз); шум в ушах, глухота; желудочно-кишечное кровотечение; гематологические нарушения (от ингибирования агрегации тромбоцитов до коагулопатии, удлинение протромбинового времени, гипопротромбинемия); неврологические нарушения (токсическая энцефалопатия и угнетение функции ЦНС (сонливость, спутанность сознания, кома, судороги)).

Лечение: немедленная госпитализация в специализированные отделения для проведения экстренной терапии - желудочный лаваж, многократный прием активированного угля, форсированный щелочной диурез, гемодиализ, восстановление водно-электролитного баланса и кислотно-щелочного баланса, симптоматическая терапия.

Розувастатин

При одновременном приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры розувастатина не изменяются.

Лечение: специфического лечения при передозировке розувастатина не существует. При передозировке рекомендуется проводить симптоматическое лечение и мероприятия, направленные на поддержание функций жизненно важных органов и систем. Необходим контроль функции печени и уровня КФК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективен.