Нинларо и СинноВекс

• в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном для лечения пациентов с множественной миеломой, получивших ранее как минимум одну линию предшествующей терапии.

• рецидивирующий множественный (рассеянный) склероз (РРС), характеризующимся как минимум двумя рецидивами на протяжении предшествующего трехлетнего периода при отсутствии признаков прогрессирования заболевания между рецидивами. СинноВекс замедляет прогрессирование нетрудоспособности и увеличивает интервал между рецидивами более чем на двухлетний период;
• лечение больных, у которых имел место случай демиелинизации в результате активного воспалительного процесса, потребовавшего в/в введения кортикостероидов, при исключении иного, нежели рассеянный склероз, диагноза.

Нинларо применяется в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном.

Нинларо предназначен для приема внутрь.

Нинларо следует принимать 1 раз в неделю, в один и тот же день недели и приблизительно в одно и то же время, в течение первых 3 недель четырехнедельного цикла. Нинларо следует принимать, по крайней мере, за 1 ч до или, по крайней мере, через 2 ч после приема пищи. Капсулу проглатывают целиком, запивая водой. Капсулу не следует раздавливать, жевать или открывать.

Дозы

Рекомендуемая начальная доза Нинларо составляет 4 мг, частота приема - 1 раз в неделю в 1, 8 и 15 дни 28-дневного цикла лечения.

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг ежедневно с 1 по 21 дни 28-дневного цикла лечения.

Рекомендуемая начальная доза дексаметазона составляет 40 мг, частота приема - в 1, 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла лечения.

Таблица 1. Схема применения Нинларо в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном

V - прием лекарственного препарата

Для получения дополнительной информации по леналидомиду и дексаметазону следует обратиться к инструкциям по их медицинскому применению.

Перед началом нового цикла терапии:

• Абсолютное количество нейтрофилов должно быть, по крайней мере, 1000/мм³
• Количество тромбоцитов должно быть, по крайней мере, 75 000/мм³
• Негематологическая токсичность должна в целом восстановиться до исходного состояния пациента или до 1 степени или ниже, по усмотрению врача.

Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Сопутствующая терапия

Следует оценить необходимость профилактического назначения противовирусных препаратов у пациентов, получающих Нинларо , с целью снизить риск реактивации вируса опоясывающего герпеса.

Задержка приема или пропущенные дозы

В случае задержки или пропуска приема очередной капсулы Нинларо препарат следует принять только если до приема следующей запланированной дозы осталось ≥72 ч. Пропущенную дозу не следует принимать менее чем за 72 ч перед приемом следующей запланированной дозы. Не следует принимать двойную дозу препарата вместо пропущенной дозы.

В случае возникновения рвоты после приема препарата не следует принимать дополнительную дозу. Пациент должен продолжить лечение препаратом со следующей запланированной дозы.

Указания по изменению дозы

Последовательность уменьшения дозы Нинларо представлена в таблице 2, рекомендации по коррекции дозы приведены в таблице 3.

Таблица 2. Снижение дозы Нинларо вследствие нежелательных реакций

*Рекомендуемая начальная доза 3 мг у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени, тяжелыми нарушениями функции почек или заболеваниями почек терминальной стадии, требующими диализа.

Рекомендуется чередующийся подход к изменению дозы Нинларо и леналидомида при тромбоцитопении, нейтропении и сыпи, как описано в таблице 3. Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению леналидомида, если требуется снижение дозы леналидомида.

Таблица 3. Указания по изменению дозы Нинларо при применении в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном

* При повторных проявлениях токсичности рекомендуется использовать схему последовательного приема леналидомида и Нинларо .

** Градация основана на Общих терминологических критериях нежелательных явлений Национального института онкологии США (CTCAE, версия 4.03)

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше). Результаты популяционного фармакокинетического анализа у пациентов старше 65 лет показали отсутствие необходимости в коррекции дозы иксазомиба. В исследованиях иксазомиба не выявлено клинически значимых различий безопасности и эффективности препарата у пациентов моложе 65 лет и пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Нарушение функции печени. Начальную дозу Нинларо снижают до 3 мг у пациентов с умеренными (общий билирубин выше, чем 1.5-3 × ВГН) или тяжелыми (общий билирубин выше, чем 3 × ВГН) нарушениями функции печени.

Нарушение функции почек. Начальную дозу Нинларо снижают до 3 мг у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК<30 мл/мин) или с заболеваниями почек в терминальной стадии, требующих диализа. Нинларо не может быть выведен путем проведения диализа.

Относительно рекомендаций по дозированию леналидомида у пациентов с нарушениями функции почек следует обратиться к инструкции по его медицинскому применению.

Дети и подростки. Безопасность и эффективность применения иксазомиба у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Применение препарата следует начинать под руководством и наблюдением врача, имеющего опыт в лечения рассеянного склероза (PC).

Взрослые: рекомендованная доза препарата СинноВекс (интерферона бета-1а) при РРС составляет 30 мкг (6 млн ME), т.е. 1 мл растворенного препарата во флаконе, и вводится в/м 1 раз/неделю.

Лечение может быть начато либо с полной дозы 30 мкг, либо с половинной дозы 1 раз/неделю постепенно повышая ее до полной дозы 30 мкг для того, чтобы организм мог привыкнуть к препарату. Для достижения достаточной эффективности после начального периода лечения, необходимо довести дозу до 30 мкг 1 раз/неделю и в дальнейшем придерживаться этой дозы.

Назначение более высокой дозы (60 мкг) 1 раз/неделю не приносит дополнительной пользы.

Дети и подростки: профиль безопасности при назначении препарата СинноВекс 30 мкг в/м 1 раз/неделю подросткам 12-16 лет сходен с профилем безопасности для взрослых. Информация о применении препарата в лечении детей младше 12 лет отсутствует, поэтому препарат СинноВекс не следует применять для данной популяции больных.

Пожилые пациенты: в клинических исследованиях не участвовало достаточного количества пациентов старше 65 лет, чтобы установить возможное различие реакции на лечение в этой возрастной группе по сравнению с более молодыми пациентами. Однако основываясь на клиренсе активного вещества, нет никаких теоретических оснований для коррекции дозы этого препарата для пожилых больных.

Инъекции препарата следует по возможности производить в одно и то же время и в один и тот же день недели. Место в/м инъекции следует менять каждую неделю.

Продолжительность курса терапии определяется индивидуально. После двух лет лечения больной должен пройти клиническое обследование и на индивидуальной основе лечащий врач может рекомендовать продолжить курс терапии. Следует прекратить лечение, если у больного развивается хронический прогрессирующий PC.

Возможно выполнение инъекций самим пациентом по разрешению лечащего врача и после обучения методу в/м инъекций. Приведенные ниже рекомендации предназначены для тех, кто самостоятельно выполняет инъекцию препарата:

• в каждую упаковку входят 4 лотка с одноразовыми дозами препарата каждый и 8 антисептических салфеток, пропитанных спиртом, в отдельных герметично запаянных пакетах. В каждый лоток входит флакон с лиофилизированным порошком СинноВекс, ампула с водой для инъекций 1 мл, шприц с иглой для приготовления раствора и иглой для проведения инъекции.
• препарат извлечь из холодильника и оставить при комнатной температуре 15-30°С примерно на 30 мин. Для нагрева ампулы с растворителем не использовать внешние источники тепла, такие как горячая вода.
• после мытья рук выложить две антисептические салфетки и лоток с дозой на чистую поверхность. Осторожно вскрыть упаковку лотка и извлечь содержимое. Желательно дополнительно подготовить стерильную вату медицинскую, дезинфицирующий раствор (например, спирт этиловый 70%) и лейкопластырь бактерицидный.
• вскрыть упаковки шприца и иглы. Не удаляя защитного колпачка с иглы, надеть иглу на шприц, повернув ее на половину оборота.
• с помощью спиртовой салфетки вскрыть ампулу с водой для инъекций, переломив ампулу по красной линии на горлышке. Снять чехол с иглы, невращая иглу, и вобрать воду для инъекций в шприц. Защитный колпачок оставить для дальнейшего использования. При попадании пузырьков воздуха в шприц осторожно избавиться от них, держа шприц вертикально вверх иглой и аккуратно поджимая поршень. Надеть защитный колпачок на иглу.
• снять крышку с флакона с препаратом. Протереть верхнюю часть флакона с препаратом спиртовой салфеткой.
• снять защитный колпачок с иглы, проткнуть иглой резиновую пробку флакона с препаратом. Направить иглу к боковой стенке флакона и медленно ввести растворитель (все содержимое шприца).
• оставляя на месте иглу и шприц, осторожно вращать содержимое флакона до тех пор, пока весь порошок не растворится. Не следует энергично встряхивать флакон, т.к. это приведет к пенообразованию. Если раствор замутнен или окрасился или в растворе видны твердые частички, флакон использовать не следует. Допустимо светло-желтое окрашивание раствора.
• перед забором раствора поршень полностью погрузить в шприц для удаления воздуха. Далее флакон поставить на рабочую поверхность под небольшим углом. Вся игла должна находиться во флаконе, причем конец иглы должен быть постоянно погружен в раствор. Медленно отобрать раствор в шприц до отметки 1 мл, находящейся на боковой поверхности шприца. Шприц с иглой извлечь из флакона. На иглу надеть защитный колпачок. Вращением отсоединить иглу от шприца. Не следует касаться выпускного отверстия шприца.
• вторая игла предназначена для введения раствора препарата СинноВекс. Она представляет собой стандартную иглу для в/м инъекций. Так же, как описывалось выше, с поворотом надеть иглу на шприц. Снять пластиковый защитный колпачок с иглы и отложить его в сторону. Для удаления воздуха шприц перевернуть иглой вверх и осторожно постучать по нему так, чтобы пузырьки собрались вверху. Осторожно нажать на поршень так, чтобы удалить воздух, давая вылиться лишь небольшой капле раствора. Защитный чехол поставить на место и отложить шприц на время подготовки места инъекции.
• выбранное место для инъекции очистить новой спиртовой салфеткой. Снять пластиковый защитный чехол с иглы и ввести иглу через кожу в мышечную ткань. Инъекцию выполнять медленно, после чего иглу со шприцом извлечь. Место укола протереть спиртовой салфеткой и, при необходимости, заклеить место инъекции пластырем.
• последующую инъекцию необходимо делать в другое место на теле.
• при возникновении обстоятельств, не позволяющих произвести инъекцию, когда раствор уже подготовлен, можно поместить его не более чем на 5.5-6 ч в холодильник при температуре 2-8°С, после чего предварительно доведя температуру раствора до комнатной, сделать инъекцию по вышеописанной схеме.

Приготовленный раствор, сохраняющийся более 6 ч в холодильнике или оставленный при комнатной температуре более 30 мин, непригоден для дальнейшего применения.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет.

Применять с осторожностью, т.к. препарат способен вызывать: тромбоцитопению, желудочно-кишечную токсичность, периферическую нейропатию, периферические отеки, кожные реакции, гепатотоксичность, эмбриофетотоксичность.

• беременность;
• период лактации;
• выраженное депрессивное состояние;
• тяжелая депрессия и появление суицидальных мыслей;
• больные эпилепсией с припадками, плохо поддающимися контролю лечебными средствами;
• возраст до 12 лет из-за отсутствия клинических данных по
  применению препарата у этой группы;
• повышенная чувствительность к естественному или рекомбинантному интерферону бета, сывороточному альбумину человека или любому другому компоненту препарата.

Следующие нежелательные реакции подробно описаны в разделе "Особые указания":

• Тромбоцитопения
• Желудочно-кишечная токсичность
• Периферическая нейропатия
• Периферические отеки
• Кожные реакции
• Гепатотоксичность

Опыт применения в клинических исследованиях

Поскольку Нинларо применяется в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном, следует ознакомиться с информацией о нежелательных реакциях этих препаратов в инструкции по медицинскому применению.

Популяция оценки безопасности в базисном исследовании 3 фазы включала 720 пациентов с рецидивирующей и/или устойчивой к лечению множественной миеломой, получавших Нинларо в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (схема с Нинларо ; n=360) или плацебо в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (схема с плацебо; n=360) и 115 пациентов из двойного слепого плацебо-контролируемого исследования.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥20%), которые были зарегистрированы у 417 пациентов, получавших Нинларо и 418 пациентов, получавших плацебо, являлись диарея (39% по сравнению с 32%), тромбоцитопения (33% по сравнению с 21%), нейтропения (33% по сравнению с 30%), запор (30% по сравнению с 22%), периферическая нейропатия (25% по сравнению с 20%), тошнота (23% по сравнению с 18%), периферические отеки (23% по сравнению с 17%), рвота (20% по сравнению с 10%) и инфекции верхних дыхательных путей (21% по сравнению с 16%). Серьезные нежелательные реакции, зарегистрированные у ≥2% пациентов, включали тромбоцитопению (2%) и диарею (2%).

Нежелательные реакции на препарат упорядочены по системно-органному классу и согласуются с терминами предпочтительного употребления (в соответствии с MedDRA) (см. табл. 4). Для описания частоты нежелательных реакций (НР) используется классификация, основанная на рекомендациях Совета международных научно-медицинских организаций - CIOMS: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (не может быть рассчитана на основе доступных данных).

Таблица 4. Нежелательные реакции при применении Нинларо в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (все степени тяжести, 3 степени и 4 степени)

* Представляет группу предпочтительных терминов.

Описание отдельных нежелательных реакций

Прекращение лечения

Развитие каждой из перечисленных нежелательных реакций потребовало отмены одного или более из трех лекарственных препаратов у ≤1% пациентов в группе Нинларо .

Тромбоцитопения

У 3% пациентов, принимавших Нинларо и 1% пациентов, получавших плацебо, во время лечения количество тромбоцитов составило ≤10 000/мм³. У менее 1% пациентов в обеих группах количество тромбоцитов во время лечения снизилось до ≤5000/мм³. Развитие тромбоцитопении привело к отмене одного или более из трех препаратов у <1% пациентов в группе Нинларо и у 1% пациентов в группе плацебо. Тромбоцитопения не сопровождалась увеличением частоты геморрагических проявлений или количества переливаний тромбоцитарной массы.

Токсические эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея приводила к отмене одного или более из трех препаратов у 1% пациентов в группе Нинларо и < 1% пациентов в группе плацебо.

Сыпь

Сыпь наблюдалась у 18% пациентов в группе Нинларо по сравнению с 10% пациентов в группе плацебо. Чаще всего в обеих группах выявлялись пятнисто-папулезные и макулезные высыпания. Сыпь 3 степени зарегистрирована у 2% пациентов в группе Нинларо по сравнению с 1% в группе плацебо. Появление высыпаний привело к отмене одного или более из трех лекарственных препаратов у <1% пациентов в обеих группах.

Периферическая нейропатия

Периферическая нейропатия возникла у 25% пациентов в группе Нинларо по сравнению с 20% пациентов в группе плацебо. Периферическая нейропатия 3 степени зарегистрирована у 2% пациентов в обеих группах. Наиболее часто развивалась периферическая сенсорная нейропатия (16% и 12% в группе Нинларо и плацебо соответственно). Периферическая моторная нейропатия встречалась нечасто в обеих группах (<1%). Развитие периферической нейропатии привело к отмене одного или более из трех лекарственных препаратов у 1% пациентов в группе Нинларо по сравнению с <1% пациентов в группе плацебо.

Расстройства зрения

Расстройства зрения описывали многими различными терминами предпочтительного употребления, суммарно их частота составляла 24% у пациентов, получавших схему с Нинларо , и 15% у пациентов, получавших схему с плацебо. Наиболее частыми нежелательными реакциями были нечеткость зрения (5% при схеме с Нинларо и 4% при схеме с плацебо), сухость глаз (4% при схеме с Нинларо и 1% при схеме с плацебо), конъюнктивит (5% при схеме с Нинларо и 1% при схеме с плацебо) и катаракта (4% при схеме с Нинларо и 5% при схеме с плацебо). Нежелательные реакции степени 3 наблюдались у 2% пациентов в обеих группах.

Другие нежелательные реакции

По доступным данным, полученным за рамками исследования 3 фазы, в редких случаях сообщалось о следующих серьезных нежелательных реакциях: острый лихорадочный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), синдром Стивенса-Джонсона, поперечный миелит, синдром задней обратимой энцефалопатии, синдром лизиса опухоли и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

В базисном исследовании 3 фазы (n=720) и двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (n=115) перечисленные ниже нежелательные реакции встречались с одинаковой частотой в группе Нинларо и группе плацебо: усталость (26% против 24%), снижение аппетита (12% против 9%), артериальная гипотензия (4% в каждой группе), сердечная недостаточность (3% в каждой группе), аритмия (12% против 11%), а также нарушение функции печени, в т.ч. изменение уровня печеночных ферментов (8% против 6%).

Частота возникновения тяжелых (3-4 степени) форм гипокалиемии была выше в группе Нинларо (5%), чем в группе плацебо (<1%).

Развитие грибковой и вирусной пневмонии с летальным исходом регистрировалось у пациентов, получавших комбинацию Нинларо , леналидомид и дексаметазон, редко.

Пациент должен быть проинформирован о необходимости сообщить врачу обо всех случаях нежелательных реакций, в т.ч. не перечисленных выше.

Наиболее частым проявлением побочного действия интерферонов является гриппоподобный синдром. Он проявляется в виде слабости, чувства усталости, боли в мышцах, лихорадки, озноба, головной боли, тошноты. Эти симптомы обычно более выражены в начале лечения, частота их уменьшается по мере продолжения лечения. Для облегчения указанных симптомов можно назначить антипиретик-анальгетик, который следует принимать до введения СинноВекса и далее каждые 6 ч, всего в течение 24 ч после каждой инъекции. Перед приемом любого препарата одновременно с лечением препаратом СинноВекс необходима консультация врача. Если врач рекомендует прием антипиретика-анальгетика, необходимо тщательно выполнять рекомендацию; не следует повышать дозу антипиретика-анальгетика сверх рекомендованной.

В любой период лечения возможно возникновение неврологических симптомов, похожих на обострение множественного склероза: переходящие эпизоды мышечного гипертонуса и/или мышечной слабости, ограничивающие возможность произвольных движений. Эти эпизоды, ограниченные по продолжительности, по времени связаны с инъекциями и могут повторяться при последующих введениях. В некоторых случаях эти симптомы сопровождаются гриппоподобными симптомами.

В каждой частной категории побочные эффекты представлены в порядке убывания серьезности:

Очень частые (>1/10 пациенто-лет);

Частые (от 1/100 до 1/10 пациенто-лет);

Не частые (1/1000 до 1/100 пациенто-лет);

Редкие (от 1/10 000 до 1/1 000 пациенто-лет);

Очень редкие (< 1/10 000 пациенто-лет);

Неизвестные (на основании имеющихся данных оценка невозможна).

Где пациенто-лет представляет собой сумму индивидуальных единиц времени, в течение которого участвовавший в исследовании пациент получал препарат до развития у него неблагоприятной реакции.

Исследования: частые - лимфоцитопения, лейкопения, нейтропения, снижение гематокрита, повышение содержания калия в крови, повышение содержания азота мочевины в крови; нечастые - тромбоцитопения; неизвестные - уменьшение массы тела, увеличение массы тела, отклонение параметров функциональной пробы печени от нормы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частые - приливы к лицу; неизвестные - кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность, пульсация, аритмия, тахикардия, расширение сосудов.

Со стороны эндокринной системы: неизвестные - панцитопения, тромбоцитопения, гипотиреоз, гипертиреоз.

Со стороны нервной системы: очень частые - головная боль²; частые - мышечные спазмы, гипестезия; неизвестные - неврологические симптомы, обморок³, гипертония, головокружение, парестезия, судороги, мигрень.

Со стороны дыхательной системы: частые - ринорея; редкие - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: частые - анорексия, рвота, диарея, тошнота²; неизвестные - печеночная недостаточность, гепатит, аутоиммунный гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частые - сыпь, усиленная потливость, ушибы; нечастые - алопеция; неизвестные - ангионевротический отек, зуд, везикулярная сыпь, крапивница, обострение псориаза.

Со стороны костно-мышечной системы: частые - мышечные спазмы, боль в шее, миалгия², артралгия, боль в конечностях, боль в спине, мышечная скованность, скелетно-мышечная ригидность; неизвестные - системная красная волчанка, мышечная слабость, артрит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень частые - гриппоподобные синдромы, лихорадка², озноб², потливость²; частые - боль в месте инъекции, эритема в месте инъекции, гематома в месте инъекции, астения², боль, усталость², недомогание, ночная потливость; нечастые - жжение в месте инъекции; неизвестные - абсцесс в месте инъекции¹, целлюлит в месте инъекции, воспаление в месте инъекции, некроз в месте инъекции, кровотечение в месте инъекции, боль в груди.

Со стороны иммунной системы: неизвестные - анафилактическая реакция, анафилактический шок, реакция повышенной чувствительности (ангионевротический отек, отдышка, крапивница, сыпь, зудящая сыпь).

Со стороны половой системы: нечастые - метроррагия, меноррагия.

Со стороны ЦНС: частые - депрессия, бессонница; неизвестные - суицид, психоз, тревожность, спутанность сознания, эмоциональная лабильность.

¹ Описанные реакции в месте инъекции включают боль, воспаление и очень редкие случаи абсцесса или целлюлита, которые могли потребовать хирургического вмешательства.

² Частота этих побочных эффектов выше в начале лечения.

³ После инъекции СинноВекса возможен обморок, как правило, такой обморок оказывается единственным эпизодом в начале лечения и не поверяется при последующих инъекциях.

Иксазомиб является обратимым ингибитором протеасом. Иксазомиб преимущественно связывается и подавляет химотрипсиноподобную активность субъединицы бета-5 20S протеасомы.

Иксазомиб вызывает апоптоз культивируемых in vitro клеточных линий множественной миеломы. Иксазомиб проявлял цитотоксичность in vitro в отношении клеток миеломы, взятых у пациентов с развившимися рецидивами после многократных циклов терапии, включавших бортезомиб, леналидомид и дексаметазон. Комбинация иксазомиба и леналидомида демонстрировала синергическое цитотоксическое действие на клеточные линии множественной миеломы. В условиях in vivo иксазомиб проявлял противоопухолевое действие на модели опухолевого ксенотрансплантата множественной миеломы мышей.

Кардиоэлектрофизиология

Нинларо не удлинял интервал QT_c при воздействиях, соответствующих клиническим, по результатам фармакокинетическо-фармакодинамического анализа данных 245 пациентов.

СинноВекс - рекомбинантный интерферон бета-1а получают, применяя технологию рекомбинантной ДНК на клетках яичника китайского хомячка с встроенным геномом интерферона бета человека. Он представляет собой гликолизированный полипептид, содержащий 166 аминокислот с молекулярной массой 22 500.

Последовательность аминокислот соответствует естественному человеческому интерферону бета.

Интерфероны представляют собой природные белки, производимые эукариотическими клетками в ответ на вирусную инфекцию и на воздействие иных биологических факторов. Интерфероны - это цитокины, являющиеся медиаторами антивирусной, антипролиферативной и иммуномодулирующей систем организма.

Бета-интерферон синтезируется различными видами клеток, включая фибробласты и макрофаги. Естественный бета-интерферон и препарат СинноВекс (интерферон бета-1а) существуют в гликозилированном виде и имеют в своем составе единственный комплексный углеводородный фрагмент, связанный с атомом N. Гликозилирование белков влияет на их стабильность, активность, биораспределение и T_1/2.

Биологические свойства СинноВекса определяются его способностью связываться со специфическими рецепторами на поверхности клеток человеческого организма и запускать сложный каскад межклеточных взаимодействий, приводящий к интерферон-обусловленной экспрессии многочисленных генных продуктов и маркеров, таких как основной комплекс гистосовместимости I класса, белок Мх, 2'/5'-олигоаденилатсинтетазу, b2-микроглобулин и неоптерин. Присутствие некоторых из данных соединений было выявлено в сыворотке и клеточных фракциях крови больных, получавших СинноВекс. После в/м введения одной дозы препарата содержание указанных соединений в сыворотке оставалось повышенным в течение как минимум 4-7 дней.

Неизвестно, связан ли механизм действия препарата СинноВекс при лечении рассеянного склероза с запуском биологических взаимодействий, описанных выше, т.к. патофизиология рассеянного склероза изучена еще недостаточно. Действие препарата СинноВекс при лечении рассеянного склероза было показано в ходе двойного слепого исследования проведенного на больных, страдающих рецидивирующей формой рассеянного склероза (для препарата СинноВекс n=41, для препарата сравнения Авонекс n=43). В соответствии со схемой исследования наблюдение за больными велось различное время. 60 участников исследования принимали препарат СинноВекс под наблюдением в течение 2 лет. Было показано, что общее количество больных, у которых было отмечено прогрессирование потери трудоспособности (определенное по таблице Каплана-Майера) к концу второго года, составляло 34% при назначений препарата Авонекс и 32% при применении препарата СинноВекс.

Прогрессирование потери трудоспособности измеряли как увеличение показателя потери трудоспособности (по шкале EDSS) на 1 балл, сохраняющееся в течение, как минимум, 6 месяцев. Было также установлено, что применение препарата СинноВекс приводило к снижению частоты рецидивов в течение года на одну треть. Эти данные были получены после лечения, длившегося более одного года.

Всасывание

После приема внутрь медиана времени достижения C_max иксазомиба в плазме составляла 1 ч. Значение абсолютной биодоступности после перорального приема составляло 58% по результатам популяционного анализа фармакокинетики.

AUC иксазомиба увеличивается дозозависимым образом в диапазоне доз от 0.2 до 10.6 мг. Исследование влияния приема пищи, проведенное у пациентов, получавших однократную дозу 4 мг иксазомиба, показало, что пища с высоким содержанием жиров понижала AUC иксазомиба на 28% и С_max на 69%.

Распределение

Связывание иксазомиба с белками плазмы составляет 99%, распределяется в эритроциты происходит с соотношением "кровь-плазма", составляющем 10. V_d в равновесном состоянии составляет 543 л.

Метаболизм

После перорального приема дозы с радиоизотопной меткой иксазомиб представлял 70% всего связанного с препаратом радиоактивного материала в плазме. Основным механизмом выведения иксазомиба считают метаболизм под действием множественных ферментов CYP и не-CYP белков. При клинически значимых уровнях концентрации иксазомиба исследования in vitro с использованием изоферментов цитохрома Р450, полученных на основе человеческой комплементарной ДНК, показали, что не существует специфического изофермента CYP, преимущественно участвующего в метаболизме иксазомиба. При концентрациях более высоких, чем клинические, иксазомиб подвергался метаболизму под действием многих изоформ CYP с оценочными долями участия: 3А4 (42%), 1А2 (26%), 2В6 (16%), 2С8 (6%), 2D6 (5%), 2C19 (5 %) и 2С9 (< 1%).

Выведение

По результатам популяционного анализа фармакокинетики системный клиренс составлял около 1.9 л/ч с изменчивостью индивидуальных значений величиной 44%. Т_1/2 иксазомиба в конечной фазе составлял 9.5 сут. После еженедельного перорального применения отношение накопления было определено как двукратное.

После перорального приема однократной дозы ¹⁴С-иксазомиба у 5 пациентов с распространенной злокачественной опухолью 62% поступившей радиоактивности было выведено с мочой и 22% с калом. Неизмененный иксазомиб, выведенный с мочой, составлял <3.5% введенной дозы.

Особые группы пациентов

Возраст, пол, этническая принадлежность. Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста (в диапазоне 23-91 года), пола, площади поверхности тела (диапазон 1.2-2.7 м²) или расовой принадлежности на клиренс иксазомиба на основании популяционного анализа фармакокинетики.

Нарушения функции печени. Фармакокинетика иксазомиба была сходной у пациентов с нормальной функцией печени и у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (общий билирубин ≤ВГН и АСТ>ВГН, или общий билирубин >1-1.5×ВГН и любое значение АСТ) на основании популяционного анализа фармакокинетики.

Фармакокинетические данные были описаны у пациентов с нормальной функцией печени при приеме иксазомиба в дозе 4 мг (n=12), с умеренными нарушениями функции печени при дозе 2.3 мг (общий билирубин >1.5-3×ВГН, n=13) или тяжелыми нарушениями функции печени при дозе 1.5 мг (общий билирубин > 3 × ВГН, n=18). Нормализованные по дозе средние значения AUC были на 20% выше у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Нарушения функции почек. Фармакокинетика иксазомиба была сходной у пациентов с нормальной функцией почек и у пациентов с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени тяжести (КК ≥ 30 мл/мин) на основании популяционного анализа фармакокинетики.

Фармакокинетические данные были описаны при дозе иксазомиба 3 мг у пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥ 90 мл/мин, n=18), тяжелыми нарушениями функции почек (КК < 30 мл/мин, n=14) или с заболеваниями почек в терминальной стадии, требующими диализа (n=6). Средние значения AUC были на 39% выше у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или с заболеваниями почек в терминальной стадии, требующими диализа, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Концентрации иксазомиба перед диализом, во время его проведения и после проведения диализа были сходными, что свидетельствовало о том, что иксазомиб не выводится при проведении диализа.

Беременность

Краткое описание риска. Механизм действия Нинларо и данные, полученные в ходе исследований репродуктивной токсичности у животных, указывают на то, что Нинларо может оказывать вредное влияние на плод при применении у беременных женщин. Адекватные и строго контролируемые исследования применения Нинларо у беременных женщин отсутствуют. Клинические данные относительно потенциального влияния Нинларо на беременность или на развитие эмбриона или плода отсутствуют. Иксазомиб обусловливал эмбриофетотоксичность у беременных крыс и кроликов в дозах, приводящих к воздействию, слегка превышающему то, которое наблюдается у пациентов, получающих рекомендуемые дозы. Женщина должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода и избегать беременности в период применения Нинларо .

В общей популяции США оцениваемый риск выраженных врожденных дефектов или невынашивания при клинически установленной беременности составляет 2-4% и 15-20% соответственно.

Данные, полученные в исследованиях на животных. При исследовании эмбриофетального развития на беременных кроликах у плода наблюдалось повышение частоты неправильного развития/изменений скелета (сращение хвостовых позвонков, изменение числа поясничных позвонков и полноценные добавочные ребра) при дозах, которые являлись токсичными и для самки (≥0.3 мг/кг). Уровни воздействия дозой 0.3 мг/кг у кроликов были в 1.9 раза выше, чем средняя доза воздействия у человека при применении рекомендуемых доз 4 мг. В исследовании по определению диапазона доз, влияющих на эмбриофетальное развитие крыс, при дозах, которые являлись токсичными для самки, наблюдалось снижение массы тела плода, тенденция к понижению жизнеспособности плода и увеличению частоты постимплантационной гибели плода при дозах 0.6 мг/кг. Уровни воздействия у крыс при дозах 0.6 мг/кг были в 2.5 раза выше, чем средний уровень воздействия у человека при применении в рекомендуемых дозах 4 мг.

Лактация

Краткое описание риска. Нет данных о выделении Нинларо или его метаболитов с грудным молоком и влиянии препарата на детей, находящихся на грудном вскармливании, или на образование грудного молока. Ввиду того, что степень риска развития серьезных нежелательных реакций у ребенка при применении Нинларо неизвестна, следует рекомендовать женщине прекратить грудное вскармливание в период лечения и в течение 90 дней после приема последней дозы.

Женщины и мужчины, способные к деторождению

Контрацепция. Пациенты мужского и женского пола, способные к деторождению, должны применять надежные средства контрацепции в период лечения и в течение 90 дней после него.

Женщинам, способным к деторождению, следует рекомендовать избегать беременности в период применения Нинларо . Если Нинларо применяется в период беременности или женщина забеременела во время применения Нинларо , ее следует проинформировать о потенциальной опасности для плода. Следует рекомендовать способным к деторождению женщинам применение надежных средств контрацепции в период применения Нинларо и в течение 90 дней после приема последней дозы. Женщинам, использующим гормональные контрацептивы, следует также дополнительно применять барьерный метод контрацепции.

Известно, что дексаметазон оказывает слабое или средней силы индуцирующее действие на изофермент CYP3A4, а также на другие ферменты и белки-переносчики. Поскольку Нинларо применяется совместно с дексаметазоном, следует учитывать риск снижения эффективности противозачаточных средств. Женщинам, использующим гормональные контрацептивы, следует также дополнительно применять барьерный метод контрацепции.

В связи с потенциальным риском развития побочных реакций, применение СинноВекса при беременности противопоказано. Имеются данные, свидетельствующие о возможности спонтанного аборта.

В связи с потенциальным риском развития побочных реакций у грудного ребенка, СинноВекс противопоказан к применению в период лактации.

Женщины с сохраненной репродуктивной способностью должны использовать эффективные методы контрацепции. В случае возникновения беременности или планирования беременности в период лечения СинноВексом пациентку следует информировать о потенциальной опасности и рассмотреть целесообразность отмены лечения. У пациенток с высокой частотой рецидивов до начала лечения, следует сопоставить риск тяжелых рецидивов из-за отмены СинноВекса в случае беременности с возможным повышением риска спонтанного аборта из-за его приема при беременности.

Тромбоцитопения

Имеются сообщения о тромбоцитопении при применении Нинларо с максимальным снижением числа тромбоцитов, наблюдаемым между 14-21 днями каждого 28-дневного цикла, и восстановлением до исходного уровня к началу следующего цикла терапии. В ходе лечения у 3% пациентов при схеме применения с Нинларо и 1% пациентов при схеме применения с плацебо отмечалось количество тромбоцитов ≤10 000/мм³. У менее чем 1% пациентов на фоне использования обеих схем отмечалось количество тромбоцитов ≤5000/мм³. Отмена лечения из-за тромбоцитопении встречалась со сходной частотой при обеих схемах лечения (<1% пациентов при применении Нинларо и 2% пациентов при применении плацебо отменяли одно или более из трех применяемых лекарственных средств). Частота переливания тромбоцитарной массы составляла 6% при схеме применения с Нинларо и 5% пациентов при схеме применения с плацебо.

Количество тромбоцитов контролируют как минимум ежемесячно в ходе лечения препаратом Нинларо . Рекомендуется рассмотреть более частый контроль в течение первых трех циклов терапии. Тромбоцитопения корригируется с помощью изменений дозы (см. раздел "Режим дозирования") и переливания тромбоцитарной массы согласно стандартным медицинским рекомендациям.

Желудочно-кишечная токсичность

На фоне применения Нинларо отмечались диарея, запор, тошнота и рвота, эпизодически требовавшие применения противодиарейных, противорвотных средств и поддерживающего лечения. Диарея описана у 42% пациентов при схеме применения с Нинларо и у 36% пациентов при схеме применения с плацебо, запор у 34% и 25% пациентов соответственно, тошнота у 26% и 21% пациентов соответственно, и рвота у 22% и 11% пациентов соответственно. Диарея приводила к отмене одного или более из трех применяемых лекарственных средств у 1% пациентов при применении Нинларо и <1% пациентов при применении плацебо. При симптомах степени 3 или 4 модифицируют дозу (см. раздел "Режим дозирования").

Периферическая нейропатия

Большинство случаев нежелательных реакций в виде периферической нейропатии имели степень 1 (18% при схеме применения с Нинларо и 14% при схеме применения с плацебо) и степень 2 (8% при схеме применения с Нинларо и 5% при схеме применения с плацебо). Нежелательные реакции в виде периферической нейропатии степени 3 наблюдались у 2% пациентов при обеих схемах; нежелательных реакций степени 4 или серьезных нежелательных реакций не отмечено.

Наиболее часто наблюдающейся реакцией оказалась периферическая сенсорная нейропатия (19% и 14% при схеме с Нинларо и плацебо соответственно). Периферическая моторная нейропатия наблюдалась при обеих схемах нечасто (<1%). Периферическая нейропатия приводила к отмене одного или более из трех применяемых лекарственных средств у 1% пациентов при обеих схемах. Пациентов следует регулярно обследовать на наличие симптомов нейропатии. Пациентам с вновь выявленной периферической нейропатией или ухудшением имеющейся может требоваться изменение дозы (см. раздел "Режим дозирования").

Периферические отеки

Периферические отеки были описаны у 25% и 18% пациентов при схеме применения с Нинларо и плацебо соответственно. Большинство случаев нежелательных реакций в виде периферических отеков имели степень 1 (16% при схеме применения с Нинларо и 13% при схеме применения с плацебо) и степень 2 (7% при схеме применения с Нинларо и 4% при схеме применения с плацебо).

Периферические отеки степени 3 наблюдались у 2% и 1% пациентов при схеме применения с Нинларо и плацебо соответственно. Периферических отеков степени 4 не отмечено. Случаев отмены лечения из-за периферических отеков не было. Следует оценить основную причину и проводить поддерживающее лечение согласно необходимости. При симптомах степени 3 или 4 корригируют дозу дексаметазона согласно инструкции по его медицинскому применению или дозу Нинларо (см. раздел "Режим дозирования").

Кожные реакции

Сыпь описана у 19% пациентов при схеме применения с Нинларо и у 11% пациентов при схеме применения с плацебо. Большинство случаев нежелательных реакций в виде сыпи имели степень 1 (10% при схеме применения с Нинларо и 7% при схеме применения с плацебо) или степень 2 (6% при схеме применения с Нинларо 3% при схеме применения с плацебо). Сыпь степени 3 отмечена у 3% пациентов при схеме применения с Нинларо и у 1% пациентов при схеме применения с плацебо. Нежелательных реакций в виде сыпи степени 4 или серьезных нежелательных реакций в виде сыпи не отмечено. Наиболее частым видом сыпи при обеих схемах являлись макуло-папулезная и макулезная сыпь. Сыпь приводила к отмене одного или более из трех применяемых лекарственных средств у <1% пациентов при обеих схемах. Сыпь контролируют с помощью поддерживающего лечения или изменений дозы в случае степени 2 или выше (см. раздел "Режим дозирования").

Гепатотоксичность

Лекарственное поражение печени, гепатоцеллюлярные повреждения, стеатоз печени, холестатический гепатит и гепатотоксичность были описаны у <1% пациентов в каждой из перечисленных реакций, получавших Нинларо . Были отмечены нарушения функции печени (6% при схеме применения с Нинларо и 5% пациентов при схеме применения с плацебо). Следует регулярно контролировать уровень печеночных ферментов и корригировать дозу при симптомах степени 3 или 4 (см. раздел "Режим дозирования").

Правила обращения с препаратом и утилизация

Нинларо является цитотоксическим препаратом. Следует соблюдать правила обращения и утилизации цитотоксических препаратов. Не следует открывать или разрушать капсулы. Следует избегать непосредственного контакта с содержимым капсулы. В случае разрушения капсулы избегать непосредственного контакта содержимого капсулы с кожей или глазами. Если произошел контакт с кожей, тщательно промыть водой с мылом. Если произошел контакт с глазами, тщательно промыть водой.

Любое неиспользованное количество лекарственного препарата или отходов следует уничтожать в соответствии с местными требованиями.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Нинларо оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. В клинических исследованиях наблюдались усталость и головокружение. Пациентам следует рекомендовать воздержаться от вождения автомобиля и управления механизмами при наличии данных симптомов.

СинноВекс, как и другие интерфероны, следует применять при лечении больных, страдающих депрессией или депрессивными расстройствами. Известно, что при применении интерферонов возможно возникновение депрессии и суицидальных мыслей, причем в группе лиц, страдающих рассеянным склерозом, частота таких явлений возрастает. Возникновение депрессивных состояний возможно в любое время лечения препаратом СинноВекс. При возникновении любых признаков депрессии или суицидальных мыслей, больным, необходимо безотлагательно обращаться к лечащему врачу. За такими больными необходимо установить тщательное наблюдение в ходе лечения и при необходимости срочно применять соответствующие лечебные меры. В ряде случаев может возникнуть необходимость прекращения применения препарата.

Необходима осторожность при назначении препарата СинноВекс больным, ранее страдавшим судорожными припадками. В случае, когда больные, не страдавшие ранее эпилептическими припадками, а также принимающих противо-эпилептические средства, в частности, если лечение эпилепсии и применение противо-эпилептических средств не контролируется или контролируется неадекватно.

Следует проявлять осторожность при назначении, а также вести тщательное наблюдение за больными, страдающим выраженной почечной и печеночной недостаточностью, а также при угнетении костномозгового кроветворения.

При применении интерферона бета отмечено возникновение признаков нарушения функции печени, таких как повышение уровня ферментов печени в сыворотке крови, развитие гепатитов, в т.ч. аутоиммунного, печеночной недостаточности. Однако неизвестно является ли это следствием приема интерферона бета-1а или из-за приема других лекарств, которые обычно назначаются таким пациентам. Следует тщательно контролировать состояние больных на предмет развития признаков нарушения функции печени, особенно если интерферон применяется совместно с другими гепатотоксичными препаратами.

При применении препарата СинноВекс следует тщательно контролировать состояние больных заболеваниями сердечно-
сосудистой системы: стенокардией, перенесенным инфарктом миокарда, декомпенсированной сердечной недостаточностью, аритмией. Проявления гриппоподобного синдрома, обусловленного применением препарата, может оказать стрессорное воздействие на таких больных.

При применении интерферонов возникают отклонения в лабораторных показателях, поэтому кроме обычных лабораторных анализов, проводимых больным PC, в ходе лечения рекомендовано выполнять подсчет форменных элементов крови (включая тромбоциты), определение лейкоцитарной формулы и биохимический анализ крови (включая ферменты печени). Тем больным, у которых имеются признаки угнетения костного мозга, может потребоваться более тщательное исследование крови с определением клеточных элементов по фракциям и тромбоцитов.

При применении СинноВекса в сыворотке крови могут появиться интерферон-нейтрализующие антитела, которые могут снизить активность интерферона бета-1а, а следовательно, клиническую эффективность препарата. Имеющиеся данные свидетельствуют, что спустя 12 месяцев лечения примерно у 8% пациентов в сыворотке возникают антитела к интерферону бета-1а.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В случае возникновения побочных эффектов со стороны центральной нервной системы, может минимально снижаться способность чувствительных пациентов к управлению автомобилем и использованию механизмов.

Фармакокинетическое взаимодействие

Мощные индукторы CYP3A

Следует избегать одновременного применения Нинларо с мощными индукторами CYP3A (таких, как рифампин, фенитоин, карбамазепин и зверобой). Совместное применение Нинларо с рифампином понижает С_макс иксазомиба на 54% и AUC на 74%.

Мощные ингибиторы CYP3A

Совместное применение Нинларо с кларитромицином, мощным ингибитором CYP3A, не привело к клинически значимому изменению наличия иксазомиба в системном кровотоке.

Мощные ингибиторы CYP1A2

По данным популяционного анализа фармакокинетики одновременное применение иксазомиба с мощными ингибиторами CYP1A2 не привело к клинически значимому изменению системного воздействия иксазомиба.

Влияние Нинларо на другие лекарственные средства

Нинларо не является ни обратимым, ни зависящим от длительности применения ингибитором изоформ CYP – 1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 или 3А4/5. Иксазомиб не индуцировал активности CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4/5 или уровней соответствующих иммунореактивных белков. При применении Нинларо не ожидается развития лекарственного взаимодействия, обусловленного подавлением или индукцией CYP.

Взаимодействие, связанное с переносчиками

Иксазомиб является низкоаффинным субстратом гликопротеина-Р. Иксазомиб не является субстратом BCRP (белка резистентности рака молочной железы), MRP2 (белка 2 множественной лекарственной резистентности) или печеночных OATP (транспортных полипептидов органических анионов). Иксазомиб не является ингибитором гликопротеина-Р, BCRP, MRP2, OATP1В1, OATP1В3, OCT (переносчика органических катионов) 2 типа, OAT (переносчика органических анионов) 1 и 3 типа, MATE (белков экструзии лекарственных препаратов и токсинов) 1 или 2-К. При применении Нинларо не ожидается развития лекарственного взаимодействия, связанного с переносчиками.

Пероральные контрацептивы

При одновременном применении Нинларо с дексаметазоном, который является слабым или умеренным индуктором CYP3A4, а также других ферментов и белков переносчиков, необходимо учитывать риск снижения эффективности пероральных контрацептивов. Женщинам, принимающим гормональные контрацептивы, следует дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

Специальных исследований по взаимодействию СинноВекса (интерферона бета-1а) с другими лекарственными средствами, в т.ч. с кортикостероидами или АКТГ, у людей не проводилось. Вместе с тем, опыт клинических испытаний показывает, что больные рассеянным склерозом могут во время обострения заболевания принимать СинноВекс совместно с кортикостероидами или АКТГ. Известно, что интерфероны обладают способностью снижать активность ферментов, связанных с цитохромом Р450 печени. В связи с этим следует проявлять осторожность при назначении СинноВекса одновременно с препаратами, клиренс которых в значительной степени зависит от системы цитохрома Р450, например, противоэпилептические препараты и антидепрессанты.

Специфического антидота для применения при передозировке Нинларо не существует. В случае передозировки необходим мониторинг состояния пациента, наличия нежелательных реакций (см. раздел "Побочное действие"), а также проведение симптоматической терапии.

Благодаря способу введения и лекарственной форме, передозировка маловероятна. Тем не менее, передозировки СинноВекса, как и любого другого препарата, следует избегать. В случае передозировки больного следует госпитализировать для врачебного наблюдения и соответствующей терапии.