Нитизинон и Фурамаг

Инфекции, вызванные чувствительными к фуразидину микроорганизмами:

• урогенитальные инфекции (острые циститы, уретриты, пиелонефриты);
• гинекологические инфекции;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• тяжелые инфицированные ожоги;
• с профилактической целью при урологических операциях (в т.ч. цистоскопии, катетеризации).

Принимают внутрь. Начальная доза – 1 мг/кг/сут в 2 приема (утром и вечером). Максимальная доза - 2 мг/кг/сут.

Во время лечения пациент должен соблюдать диету с ограничением продуктов, содержащих тирозин и фенилаланин.

Если через 1 мес после начала терапии нитизиноном не произошло нормализации активности эритроцитарной порфобилиноген синтазы (PBG-синтазы) и содержания в моче 5-аланина и сукцинилцетона, то дозу можно увеличить до 1.5 мг/кг/сут.

Если у пациентов, получающих 1.5 мг/кг/сут, не произошло нормализации активности эритроцитарной PBG-синтазы и содержания в моче 5-аланина и сукцинилцетона, то через 3 мес после начала терапии нитизиноном дозу можно увеличить до максимальной – 2 мг/кг.

Если невозможно определить концентрацию нитизинона в плазме крови, содержание в плазме сукцинилацетона, содержание в моче 5-аланина и активности эритроцитарной PBG-синтазы, то клинические лабораторные методы исследования должны включать содержание в моче сукцинилацетона, анализ функциональных тестов печени, определение содержания альфа-фетопротеина, сывороточного содержания тирозина и фенилаланина. В начале терапии и в течение острых проявлений заболевания может потребоваться более тщательное исследование с определением всех доступных биохимических параметров.

Препарат следует принимать внутрь после еды, запивая большим количеством жидкости.

Взрослым назначают по 50-100 мг 3 раза/сут.

Детям назначают по 25-50 мг 3 раза/сут (но не более 5 мг/кг массы тела в сут).

Курс лечения 7-10 дней. При необходимости повторения курса лечения следует сделать перерыв в течение 10-15 дней.

Для профилактики инфекции при урологических операциях, цистоскопии, катетеризации и т.д. препарат назначают взрослым по 50 мг, детям - по 25 мг однократно за 30 мин до процедуры.

В случае пропуска приема препарата, очередную дозу следует принять в обычное время. Не принимать удвоенную дозу для компенсации пропущенной дозы.

• хроническая почечная недостаточность тяжелой степени;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы);
• повышенная чувствительность к препаратам нитрофурановой группы.

С осторожностью применяют препарат при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, почечной недостаточности.

Часто: опухоль печени, печеночная недостаточность, конъюнктивит, помутнение роговицы, кератит, фотофобия, блефарит, боль в глазах, катаракта, тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения, порфирия, эпистаксис, кожный зуд, эксфолиативный дерматит, сухость кожи, макуло-папулезная сыпь, алопеция.

Редко: летальный исход, судороги, опухоль мозга, энцефалопатия, головная боль, гиперкинезы, цианоз, боли в животе, диарея, энантема, гастрит, гастроэнтерит, желудочно-кишечное кровотечение, мелена, изменение цвета зубов, нарушение функции печени, повышение активности печеночных ферментов, увеличение размеров печени, дегидратация, гипогликемия, жажда, инфекция, септицемия, отит, бронхит, дыхательная недостаточность, патологические переломы, аменорея, нервозность, сонливость.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, рвота, потеря аппетита, нарушения функции печени.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: редко - головная боль, головокружение, полиневрит.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь (в т.ч. папулезные высыпания).

Фурамаг малотоксичен.

Средство для лечения наследственной тирозинемии 1 типа, конкурентный ингибитор 4-гидроксифенил-пируват диоксигеназы – фермента предшественника фумарилацетоацетатгидролазы (FAH) в пути катаболизма тирозина. Ингибируя нормальный катаболизм тирозина у пациентов с наследственной тирозинемией 1 типа, нитизинон предотвращает кумуляцию промежуточных продуктов катаболизма малеилацетоацетата и фумарилацетоацетата. У пациентов с наследственной тирозинемией 1 типа эти промежуточные продукты катаболизма превращаются в токсические метаболиты сукцинилацетон и сукцинилацетоацетат, которые вызывают гепато- и нефротоксичность. Сукцинилацетон также способен ингибировать путь синтеза порфирина, что приводит к кумуляции 5-амнолевулината, нейротоксина, ответственного за порфириновые кризы, характерные для наследственной тирозинемии 1 типа.

Нитизинон ингибирует катаболизм аминокислоты тирозина, что приводит к повышению содержания тирозина в плазме. Таким образом, лечение нитизиноном требует ограничения потребления продуктов, содержащих тирозин и фенилаланин для предотвращения токсичности, обусловленное повышением содержания тирозина в плазме.

Противомикробное средство широкого спектра действия, относящееся к группе нитрофуранов.

Резистентность к Фурамагу развивается медленно и не достигает высокой степени.

Активен в отношении грамположительных кокков: Streptococcus spp., Staphylococcus spp.; грамотрицательных палочек: Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp.

К препарату устойчивы: Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus spp., Acinetobacter spp., большинство штаммов Proteus spp., Serratia spp.

Механизм действия связан с ингибированием синтеза нуклеиновых кислот.

В зависимости от концентрации оказывает бактерицидное или бактериостатическое действие.

В отношении Staphylococcus spp., Escherichia coli, Aerobacter aerogenes, Bacterium citrovorum, Proteus mirabilis, Proteus morganii Фурамаг , по сравнению с другими нитрофуранами, более активен.

Фурамаг проявляет более высокую активность к Enterococcus faecalis, Staphylococcus spp. по сравнению с другими группами антибактериальных препаратов.

Против большей части бактерий бактериостатическая концентрация составляет от 1:100 000 до 1:200 000. Бактерицидная концентрация примерно в 2 раза больше.

Под влиянием нитрофуранов в микроорганизмах происходит подавление дыхательной цепочки и цикла трикарбоновых кислот (цикла Кребса), а также угнетение других биохимических процессов микроорганизмов, в результате чего происходит разрушение их оболочки или цитоплазматической мембраны.

В результате действия нитрофуранов микроорганизмы выделяют меньше токсинов, в связи с чем улучшение общего состояния пациента возможно еще до выраженного подавления роста микрофлоры. Нитрофураны, в отличие от многих других противомикробных средств, не только не угнетают иммунную систему организма, а наоборот активизируют ее: повышают титр комплемента и способность лейкоцитов фагоцитировать микроорганизмы. Нитрофураны в терапевтических дозах стимулируют лейкопоэз.

В экспериментальных исследованиях показано, что нитизинон распределяется в различных органах, особенно в печени и в почках. Подвергается биотрансформации и выводится с мочой.

Неизвестно, подвергается ли нитизинон метаболизму в организме человека. Средний T_1/2 у здоровых мужчин составляет 54 ч.

Всасывание

После приема препарата внутрь фуразидин абсорбируется в тонком отделе кишечника путем пассивной диффузии. Всасывание нитрофуранов из дистального сегмента тонкого кишечника превышает всасывание из проксимального и медиального сегментов соответственно в 2 и 4 раза (следует учитывать при одновременном лечении урогенитальных инфекций и заболеваний ЖКТ, в частности хронических энтеритов). Нитрофураны плохо всасываются из толстой кишки.

C_max в плазме крови сохраняется от 3 до 7 или 8 ч, в моче фуразидин обнаруживается через 3-4 ч.

Являясь смесью калиевой соли фуразидина и магния карбоната основного в соотношении 1:1, Фурамаг при пероральном введении имеет более высокую биодоступность, чем простой фуразидин (после приема капсулы Фурамага в кислой среде желудка не происходит превращение фуразидина калия в плохо растворимый фуразидин).

Распределение

В организме фуразидин распределяется равномерно. Клинически важно высокое содержание действующего вещества в лимфе (задерживает распространение инфекции по лимфатическим путям). В желчи концентрация его в несколько раз выше, чем в сыворотке крови, а в ликворе - в несколько раз ниже, чем в сыворотке. В слюне содержание фуразидина составляет 30% от его концентрации в сыворотке крови. Концентрация фуразидина в крови и тканях сравнительно небольшая, что связано с быстрым его выделением, при этом концентрация в моче значительно выше, чем в крови.

Метаболизм

Незначительно биотрансформируется (<10%).

Выведение

В отличие от нитрофурантоина (фурадонина), после приема препарата Фурамаг рН мочи не меняется. Через 4 ч после приема препарата концентрация фуразидина в моче значительно превышает ту концентрацию, которая образуется после приема той же дозы фурагина.

Выводится почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции (85%), частично подвергается обратной реабсорбции в канальцах. При низких концентрациях фуразидина в моче преобладает процесс фильтрации и секреции, при высоких концентрациях уменьшается секреция и увеличивается реабсорбция. Фуразидин, являясь слабой кислотой, в кислой моче не диссоциирует, подвергается интенсивной реабсорбции, что может усилить развитие системных побочных эффектов. При щелочной реакции мочи выведение фуразидина усиливается.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При снижении выделительной функции почек интенсивность метаболизма возрастает.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований у беременных женщин не проводилось. В экспериментальных исследованиях на животных показана тератогенность нитизинона в дозах, превышающих рекомендуемые для человека в 1.6, 4 и 8 раз. Полагают, что применение при беременности возможно в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли нитизинон с грудным молоком у человека. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказан в детском возрасте до 3 лет.

Лечение должен проводит врач, имеющий опыт ведения больных с наследственной тирозинемией типа 1.

При появлении побочных реакций со стороны печени следует проводить регулярный контроль с применением методов визуализации печени (ультразвуковое исследование, компьютерная томография, магнитно-резонансное исследование) и лабораторный контроль, включающий концентрацию сывороточного альфа-фетопротеина. У пациентов с повышенным уровнем альфа-фетопротеина или с появлением узлов печени во время лечения нитизиноном следует исключить малигнизацию печени.

Во время лечения нитизинон может вызывать повышение содержания тирозина в крови у пациентов с наследственной тирозинемией типа 1, поэтому в период лечения пациенты должны соблюдать диету с ограничением содержания тирозина и фенилаланина. Содержание тирозина в плазме следует поддерживать на уровне ниже 500 мкмоль/л.

Превышение содержания тирозина в крови более 500 мкмоль/л может привести к побочным реакциям со стороны органа зрения - язвы роговицы, помутнение роговицы, кератит, конъюнктивит, боли в глазах, фотофобия. Поэтому до начала лечения и в период лечения требуется регулярный контроль окулиста. Пациентам, у которых во время лечения развивались фотофобия, боли в глазах, симптомы воспаления, такие как покраснение, отечность, жжение, требуется регулярный повторный офтальмологический контроль и определение содержания тирозина в плазме. Возможны замедление мыслительного процесса и задержка развития. В таких случаях требуется контроль неврологического статуса и определение содержания тирозина в плазме. Возможно образование болезненных гиперкератозных чешуйчатых наслоений на ладонях и стопах.

В период лечения следует регулярно контролировать количество лейкоцитов и тромбоцитов.

Для уменьшения вероятности развития побочных эффектов Фурамаг запивают большим количеством жидкости.

При появлении побочных эффектов применение препарата следует прекратить (токсические явления чаще проявляются у пациентов со сниженной выделительной функцией почек).

Пациент должен информировать врача о любых побочных эффектах, возникающих во время лечения препаратом.

В период лечения пациенту рекомендуется воздержаться от употребления алкогольных напитков, поскольку возможно усиление побочных эффектов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не отмечено.

Не следует применять Фурамаг одновременно с ристомицином, хлорамфениколом, сульфаниламидами (повышается риск угнетения кроветворения).

Не рекомендуется одновременно с нитрофуранами назначать препараты, способные подкислять мочу (в т.ч. аскорбиновую кислоту, кальция хлорид).

Симптомы: проявления нейротоксического характера, атаксия, тремор.

Лечение: следует выпить большое количество жидкости. Для купирования острых симптомов применяют антигистаминные препараты. Для профилактики невритов возможно назначение витаминов (тиамина бромид).