Анидулафунгин и Глибомет

• сахарный диабет 2 типа при неэффективности диетотерапии и предшествующей терапии производными сульфонилмочевины или бигуанидами, а также другими пероральными гипогликемическими средствами.

До начала терапии следует взять пробы для определения вида гриба. Терапия может быть начата до получения результатов исследования этих образцов и после получения результатов соответственно скорригирована.

Вводят в/в капельно. Не следует применять в виде болюсной инъекции.

Лечение начинают с разовой нагрузочной дозы в 1-й день - 200 мг с последующим введением в дозе 100 мг ежедневно.

Продолжительность лечения зависит от клинического ответа пациента на терапию. Противогрибковая терапия проводится не менее 14 дней после получения лабораторных результатов, подтверждающих отсутствие возбудителя.

Препарат принимают внутрь во время еды.

Режим дозирования и продолжительность лечения устанавливает лечащий врач в зависимости от состояния углеводного обмена и от концентрации глюкозы в крови.

Начальная доза составляет, как правило, 1-3 таб./сут с дальнейшим постепенным подбором эффективной дозы до достижения устойчивой нормализации концентрации глюкозы в крови.

Максимальная суточная доза препарата Глибомет составляет 6 таб.

Повышенная чувствительность к анидулафунгину и другим лекарственным средств класса эхинокандинов.

• сахарный диабет 1 типа;
• гестационный сахарный диабет;
• диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, диабетическая кома;
• лактацидоз (в т.ч. в анамнезе);
• состояния, сопровождающиеся нарушением всасывания пищи и развитием гипогликемии;
• нарушение функции печени;
• острые состояния, которые могут приводить к изменению функции почек (дегидратация, тяжелая инфекция, шок, внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных средств);
• почечная недостаточность или нарушение функции почек (уровень креатинина выше 135 ммоль/л для мужчин и выше 110 ммоль/л для женщин);
• инфекционные заболевания, гангрена, большие хирургические вмешательства, травмы, острая массивная кровопотеря, обширные ожоги и другие состояния, требующие проведения инсулинотерапии;
• гипоксические состояния (сердечная или дыхательная недостаточность, недавний инфаркт миокарда, шок, тяжелые заболевания дыхательных путей);
• период 48 ч до начала и 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества;
• период в течение 48 ч до начала и 48 ч после проведения хирургического вмешательства;
• дистрофические заболевания (миотоническая дистрофия, липодистрофия);
• лейкопения;
• порфирия;
• хронический алкоголизм, острая алкогольная интоксикация;
• соблюдение строгой гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут);
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к метформину, глибенкламиду или другим производным сульфонилмочевины, а также к другим компонентам препарата.

Не рекомендуется применять препарат у пациентов старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактацидоза.

С осторожностью следует применять препарат при лихорадочном синдроме; заболеваниях щитовидной железы (с нарушением функции); гипофункции передней доли гипофиза и/или коры надпочечников.

Со стороны свертывающей системы крови: часто - коагулопатия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - гипокалиемия; редко - гипергликемия.

Со стороны нервной системы: часто - судороги, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудситой системы: часто - приливы; редко - артериальная гипертензия, покраснение лица; частота неизвестна - артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - бронхоспазм, диспноэ.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, рвота, тошнота; редко - боль в верхней части живота.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - повышение АЛТ, ЩФ, АСТ, билирубина в крови, ГГТ; редко - холестаз.

Со стороны кожи: часто - сыпь, зуд.

Аллергические реакции: редко - крапивница.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - повышение содержания креатинина в сыворотке.

Возможные побочные эффекты при применении препарата Глибомет приведены в нисходящем порядке в зависимости от частоты возникновения: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, рвота, потеря аппетита, боль в животе, диарея, металлический привкус во рту; в отдельных случаях - повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения, тромбоцитопения, эритроцитопения; очень редко - агранулоцитоз, гемолитическая или мегалобластная анемия, панцитопения.

Со стороны ЦНС: нечасто - головная боль.

Со стороны кожных покровов: редко - крапивница, эритема, кожный зуд, фотосенсибилизация.

Со стороны обмена веществ: редко - гипогликемия; очень редко - лактацидоз.

При появлении симптомов лактацидоза (рвота, боль в животе, общая слабость, мышечные судороги) необходимо немедленно прекратить прием препарата и срочно обратиться к врачу.

Прочие: дисульфирамоподобная реакция при одновременном приеме алкоголя (наиболее частые признаки - покраснение кожи лица и верхней половины туловища, головная боль, тошнота и рвота, ощущение сердцебиения, повышение АД).

Противогрибковое средство, полусинтетический эхинокандин, липопептид, синтезированный при ферментации продуктов Aspergillus nidulans. Анидулафунгин выборочно подавляет синтазу 1,3-β-D глюкана - важного фермента грибковой клетки, который отсутствует в клетках млекопитающих. Это приводит к нарушению формирования 1,3-β-D-глюкана, основного компонента стенки грибковой клетки. Анидулафунгин обладает фунгицидной активностью против разных видов грибов рода Candida и активностью в участках активного роста клеток гифов гриба Aspergillus fumigatus.

Анидулафунгин активен in vitro в отношении Candida albicans, Candida glabrata, Candida parapsilosis, Candida tropicalis.

В исследованиях in vivo при парентеральном введении анидулафунгин проявлял эффективность в отношении грибов Candida spp., что показано на моделях иммунокомпетентных и иммунокомпрометированных мышей и кроликов. Анидулафунгин повышал выживаемость у животных, а также снижал нагрузку органов грибами рода Candida при определении в период 24-96 ч после последнего введения.

Комбинированный пероральный гипогликемический препарат, содержит производное сульфонилмочевины II поколения и бигуанид. Обладает панкреатическим и внепанкреатическим эффектами.

Глибенкламид - производное сульфонилмочевины II поколения. Стимулирует секрецию инсулина путем снижения порога раздражения глюкозой β-клеток поджелудочной железы, повышает чувствительность к инсулину и степень его связывания с клетками-мишенями, увеличивает высвобождение инсулина, усиливает действие инсулина на поглощение глюкозы мышцами и печенью, тормозит липолиз в жировой ткани. Действует во II стадии секреции инсулина.

Метформин относится к группе бигуанидов. Стимулирует периферическую чувствительность тканей к действию инсулина (повышает связывание инсулина с рецепторами, усиливает эффекты инсулина на пострецепторном уровне), снижает всасывание глюкозы в кишечнике, подавляет глюконеогенез и оказывает благоприятное действие на липидный обмен, способствует уменьшению избыточной массы тела у пациентов с сахарным диабетом, а также оказывает фибринолитическое действие за счет подавления ингибитора активатора плазминогена тканевого типа.

Гипогликемический эффект препарата развивается через 2 ч и продолжается 12 ч.

Синергичная комбинация двух действующих компонентов препарата - стимулирующий эффект производного сульфонилмочевины в отношении выработки эндогенного инсулина (панкреатическое воздействие) и прямое влияние бигуанида на мышечную и жировую ткани (существенное увеличение усвоения глюкозы - внепанкреатическое воздействие) и печеночную ткань (снижение глюконеогенеза), позволяет при определенном соотношении доз уменьшить содержание каждого компонента. Это помогает избежать чрезмерной стимуляции β-клеток поджелудочной железы, и, следовательно, уменьшить риск нарушения ее функции, а также обеспечивает повышение безопасности гипогликемических препаратов и снижение частоты побочных эффектов.

Фармакокинетика анидулафунгина описана у здоровых добровольцев, в особых подгруппах и у больных, лечившихся анидулафунгином. При этом наблюдалась низкая межиндивидуальная вариабельность системной экспозиции препарата (коэффициент вариации представлял около 25%). C_ss быстро достигается после применения нагрузочной дозы (двойной поддерживающей дозы).

T_1/2 составляет 0.5-1 ч, V_d - 30–50 л, что близко к общему объему жидкости в организме. Анидулафунгин в значительной степени (>99%) связывается с белками плазмы крови человека.

При физиологических уровнях температуры и рН анидулафунгин подвергается медленному химическому распаду до пептидного соединения с открытым кольцом, которое не обладает противогрибковой активностью. В условиях in vitro T_1/2 анидулафунгина в физиологических условиях составляет приблизительно 24 ч. В условиях in vivo соединение с открытым кольцом со временем превращается до пептидных продуктов распада и выводится из организма в основном за счет экскреции с желчью.

Клиренс анидулафунгина составляет около 1 л/ч. В основной фазе T_1/2 анидулафунгина составляет около 24 ч, что соответствует большей части профиля AUC, а терминальный T_1/2 составляет 40–50 ч.

В клиническом исследовании с применением одноразовой дозы меченный радиоактивным изотопом (¹⁴С) анидулафунгин (около 88 мг) вводили здоровым лицам. Приблизительно 30% введенной радиоактивной дозы были выведены с калом больше чем через 9 дней, из которых менее 10% - в неизмененном виде. С мочой выводилось менее 1% введенной дозы радиоактивного препарата, что указывает на незначительный почечный клиренс. Через 6 дней после введения концентрация анидулафунгина уменьшалась до значений ниже нижней границы количественного определения. Через 8 нед. после введения препарата в крови, моче и кале выявлено незначительное количество радиоактивных соединений.

Анидулафунгин обладает линейной фармакокинетикой в широком диапазоне доз (15–130 мг) при применении препарата 1 раз/сут.

Фармакокинетика анидулафунгина у пациентов с грибковыми инфекциями подобна фармакокинетике у здоровых лиц, исходя из результатов популяционных фармакокинетических анализов. При применении препарата в суточной дозе 200/100 мг и при скорости инфузии 1.1 мг/мин C_ss и C_min могут составлять приблизительно 7 и 3 мг/л соответственно, со средним значением равновесной AUC около 110 мг×ч/л.

Изменения фармакокинетики, возникавшие в связи с массой тела, имели незначительные клинические проявления.

Концентрации анидулафунгина в плазме крови у здоровых мужчин и женщин были сходными. В исследованиях применения анидулафунгина в многоразовых дозах показано, что у пациентов мужчин клиренс анидулафунгина был выше.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что среднее значение клиренса отличалось в группе пациентов пожилого возраста (≥65 лет; среднее значение клиренса составляет 1.07 л/ч) от группы пациентов более молодого возраста (<65 лет; среднее значение составляет 1.22 л/ч). Однако диапазон значений клиренса в этих группах был сходным.

У пациентов с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд-Пью наблюдалось небольшое уменьшение AUC, это уменьшение было в пределах диапазона уровней AUC анидулафунгина у здоровых лиц.

Почечный клиренс анидулафунгина <1%.

Глибенкламид

Всасывание и распределение

Быстро и достаточно полно (84%) абсорбируется из ЖКТ, время достижения C_max составляет 1-2 ч. Связывание с белками плазмы - 97%.

Метаболизм и выведение

Почти полностью метаболизируется в печени до неактивных метаболитов. Выводится почками (50%) и с желчью (50%). T_1/2 составляет от 5 до 10 ч.

Метформин

Всасывание и распределение

Достаточно полно абсорбируется в ЖКТ, быстро распределяется в ткани, практически не связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм и выведение

Не подвергается метаболизму в организме, выводится в неизмененном виде преимущественно почками и, частично, через кишечник. T_1/2 составляет приблизительно 7 ч.

Анидулафунгин не следует применять при беременности.

Неизвестно, выделяется ли анидулафунгин с грудным молоком у человека. При необходимости применения анидулафунгина в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В экспериментальных исследованиях на животных показано, что анидулафунгин выделяется с грудным молоком.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Применение препарата противопоказано у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Не рекомендуется применять препарат у пациентов старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактацидоза.

Клиническая эффективность анидулафунгина была изучена преимущественно у пациентов с инфекциями, вызванными Сandida albicans, без нейтропении. Клиническая эффективность препарата у лиц с эндокардитом, остеомиелитом или менингитом, вызванных грибами рода Candida, и у пациентов с установленной инфекцией, вызванной Candida krusei не изучалась.

Пациентам, у которых на фоне лечения анидулафунгином наблюдается повышение активности печеночных ферментов, требуется контроль для своевременного выявления признаков ухудшения функции печени и для оценки соотношения риск/польза продолжения терапии анидулафунгином.

Отмечено усиление реакций, связанных с инфузионным введением, при одновременном применении с анестетиками. Необходима осторожность при совместном применении анидулафунгина и анестезирующих средств.

Использование в педиатрии

Анидулафунгин не следует применять у детей.

Во время лечения пациентам необходимо строго следовать рекомендациям врача относительно дозировки и способа применения препарата, а также соблюдения диеты, режима физических нагрузок и проведения самоконтроля уровня глюкозы в крови.

Лактацидоз — редкое и опасное для жизни патологическое состояние, характеризующееся накоплением в крови молочной кислоты, причиной которого может стать кумуляция метформина. Описанные случаи развития лактацидоза у пациентов, получавших метформин, наблюдались преимущественно у пациентов с сахарным диабетом с выраженной сердечной и почечной недостаточностью. Профилактика лактацидоза предполагает определение всех сопутствующих факторов риска, таких как декомпенсированный сахарный диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность и любое состояние, связанное с гипоксией.

При приеме препарата Глибомет следует регулярно контролировать концентрации сывороточного креатинина:

• не менее 1 раза в год у пациентов с нормальной функцией почек;
• не менее 2-4 раз в год у пациентов с концентрацией сывороточного креатинина близкой к ВГН, а также у пациентов пожилого возраста.

Следует соблюдать осторожность в тех случаях, когда возникает риск нарушения функции почек, например, при назначении антигипертензивных или мочегонных средств, в начале терапии НПВС. Лечение препаратом Глибомет необходимо прекратить за 48 ч до проведения рентгенологического исследования с в/в введением йодсодержащих контрастных веществ и заменить терапией другими гипогликемическими препаратами (например, инсулином).

Применение препарата Глибомет необходимо прекратить за 48 ч до проведения плановой операции под наркозом, со спинальной или эпидуральной анестезией. Продолжить терапию следует после возобновления перорального питания или не ранее чем через 48 ч после хирургического вмешательства при условии подтверждения нормальной функции почек.

Этанол может провоцировать развитие гипогликемии, а также дисульфирамоподобной реакции (тошнота, рвота, боль в животе, ощущение жара на коже лица и верхней части туловища, тахикардия, головокружение, головная боль), поэтому следует воздерживаться от употребления алкоголя во время лечения препаратом Глибомет .

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При приеме препарата Глибомет возможно развитие гипогликемии, и, как следствие, снижение способности к концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, поэтому в период лечения препаратом следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами и занятиях потенциально опасными видами деятельности.

Анидулафунгин не является индуктором или ингибитором изоферментов цитохрома Р450 (1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 3A). Следует отметить, что исследования in vitro не исключают возможного взаимодействия в условиях in vivo.

Гипогликемическое действие препарата Глибомет усиливается при одновременном приеме производных кумарина (варфарина, синкумара), бета-адреноблокаторов, циметидина, окситетрациклина, аллопуринола, ингибиторов МАО, сульфаниламидов, фенилбутазона и его производных, хлорамфеникола, пробенецида, салицилатов, циклофосфамида, сульфонамида, пергексилина, фенирамидола, миконазола (для приема внутрь), сульфинпиразона и этанола.

Адреналин, ГКС, пероральные контрацептивы, препараты гормонов щитовидной железы, тиазидные диуретики и барбитураты уменьшают гипогликемическое действие препарата Глибомет .

При одновременном применении с препаратом Глибомет возможно усиление действия антикоагулянтов.

Одновременный прием с циметидином может увеличить риск развития лактацидоза.

Применение бета-адреноблокаторов может маскировать симптомы гипогликемии (за исключением повышенной потливости).

Применение йодсодержащих рентгеноконтрастных препаратов (для внутрисосудистого введения) может приводить к нарушению функции почек и кумуляции метформина, что повышает риск развития лактацидоза.

Симптомы: возможны лактацидоз (обусловленный действием метформина), гипогликемия (обусловленная действием глибенкламида).

Симптомы лактацидоза: выраженная слабость, боль в мышцах, респираторные нарушения, сонливость, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, гипотермия, снижение АД, рефлекторная брадиаритмия, спутанность и потеря сознания.

Симптомы гипогликемии: чувство голода, повышенная потливость, слабость, сердцебиение, бледность кожных покровов, парестезия в полости рта, тремор, общее беспокойство, головная боль, патологическая сонливость, расстройства сна, чувство страха, нарушение координации движений, временные неврологические расстройства. При прогрессировании гипогликемии возможна потеря самоконтроля и сознания.

Лечение: при подозрении на развитие лактацидоза рекомендуется немедленная отмена препарата и экстренная госпитализация. Наиболее эффективным методом лечения является гемодиализ.

При гипогликемии легкой степени следует принять внутрь кусочек сахара, пищу или напитки с высоким содержанием углеводов (варенье, мед, стакан сладкого чая).

При потере сознания необходимо ввести в/в 40-80 мл 40% раствора декстрозы (глюкозы), далее провести инфузию 5-10% раствора декстрозы. Затем можно дополнительно ввести 1 мг глюкагона в/в, в/м или п/к. Если пациент не приходит в сознание, эти действия рекомендуется повторить. При отсутствии эффекта показано проведение интенсивной терапии.