Анидулафунгин и Нобен

• лечение когнитивных и поведенческих нарушений в результате патологии головного мозга сосудистого и дегенеративного происхождения;
• лечение когнитивных и поведенческих нарушений на фоне цереброваскулярной недостаточности и возрастных инволюционных изменений головного мозга.

До начала терапии следует взять пробы для определения вида гриба. Терапия может быть начата до получения результатов исследования этих образцов и после получения результатов соответственно скорригирована.

Вводят в/в капельно. Не следует применять в виде болюсной инъекции.

Лечение начинают с разовой нагрузочной дозы в 1-й день - 200 мг с последующим введением в дозе 100 мг ежедневно.

Продолжительность лечения зависит от клинического ответа пациента на терапию. Противогрибковая терапия проводится не менее 14 дней после получения лабораторных результатов, подтверждающих отсутствие возбудителя.

Препарат принимают внутрь, после еды (последний прием не позднее 17 ч).

Назначают по 30 мг (1 капс.) 2-3 раза/сут. Продолжительность курса лечения устанавливает врач.

Повышенная чувствительность к анидулафунгину и другим лекарственным средств класса эхинокандинов.

• хроническая почечная недостаточность;
• возраст до 18 лет;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• повышенная чувствительность к идебенону или другим компонентам препарата.

С осторожностью: поскольку идебенон способен in vitro ингибировать агрегацию тромбоцитов, считается, что препарат следует с осторожностью применять при указании в анамнезе на геморрагический инсульт или у пациентов, которые получают антикоагулянты.

Со стороны свертывающей системы крови: часто - коагулопатия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - гипокалиемия; редко - гипергликемия.

Со стороны нервной системы: часто - судороги, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудситой системы: часто - приливы; редко - артериальная гипертензия, покраснение лица; частота неизвестна - артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - бронхоспазм, диспноэ.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, рвота, тошнота; редко - боль в верхней части живота.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - повышение АЛТ, ЩФ, АСТ, билирубина в крови, ГГТ; редко - холестаз.

Со стороны кожи: часто - сыпь, зуд.

Аллергические реакции: редко - крапивница.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - повышение содержания креатинина в сыворотке.

Наиболее частые нежелательные реакции идебенона (≥10%), проявлявшиеся в различных клинических исследованиях были: тошнота, диспепсия, диарея (от легкой до умеренной, как правило, не требующая прекращения лечения), назофарингит, кашель, боль в спине. Большинство клинических исследований проводилось в достаточно специфичных условиях, и были использованы более высокие дозировки идебенона. На этом основании частота нежелательных реакций при клинических исследованиях может не отражать их частоту при клиническом применении. Информацию о нежелательных реакциях при клинических исследованиях следует рассматривать с целью идентификации лекарственнозависимых реакций и примерной их частоты.

Побочные действия препарата систематизированы относительно каждой из систем органов, с использованием следующей классификации частоты встречаемости: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - назофарингит; частота неизвестна - бронхит.

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз, анемия.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - аллергический ринит, гиперемия лица.

Со стороны обмена веществ: частота неизвестна - повышение плазменной концентрации общего холестерина и триглицеридов.

Нарушения психики: частота неизвестна - бред, галлюцинации, возбуждение, дромомания, беспокойство, ступор.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна - судороги, гиперкинезы, головокружение, головная боль, бессонница, сонливость.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея; частота неизвестна - диспепсия, тошнота, рвота, анорексия, боль в животе.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - повышение активности АСТ, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ, ЩФ, ЛДГ и ГГТ, носящее преходящий характер, желтушность кожных покровов и склер, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - кожная сыпь, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине; частота неизвестна - боль в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - повышение плазменной концентрации мочевины, хроматурия.

Общие расстройства: частота неизвестна - недомогание.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, пациенту следует сообщить об этом врачу.

Противогрибковое средство, полусинтетический эхинокандин, липопептид, синтезированный при ферментации продуктов Aspergillus nidulans. Анидулафунгин выборочно подавляет синтазу 1,3-β-D глюкана - важного фермента грибковой клетки, который отсутствует в клетках млекопитающих. Это приводит к нарушению формирования 1,3-β-D-глюкана, основного компонента стенки грибковой клетки. Анидулафунгин обладает фунгицидной активностью против разных видов грибов рода Candida и активностью в участках активного роста клеток гифов гриба Aspergillus fumigatus.

Анидулафунгин активен in vitro в отношении Candida albicans, Candida glabrata, Candida parapsilosis, Candida tropicalis.

В исследованиях in vivo при парентеральном введении анидулафунгин проявлял эффективность в отношении грибов Candida spp., что показано на моделях иммунокомпетентных и иммунокомпрометированных мышей и кроликов. Анидулафунгин повышал выживаемость у животных, а также снижал нагрузку органов грибами рода Candida при определении в период 24-96 ч после последнего введения.

Идебенон - ноотропное средство, оказывающее метаболическое и трофическое действие. Обладает мембраностабилизирующими свойствами, замедляет перекисное окисление липидов, предохраняет мембраны нейронов и митохондрий от повреждений. Является антиоксидантом.

В эксперименте установлено, что под влиянием идебенона происходит ингибирование процессов апоптоза. В основе такого эффекта лежат как антиоксидантные свойства препарата, так и его способность стимулировать выработку нейротрофических факторов. В условиях эксперимента в культуре нервной ткани идебенон предотвращал образование свободных радикалов, при этом снижалась концентрация продуктов оксидантного повреждения белков. Идебенон активирует образование АТФ, а также утилизацию глюкозы в нервной ткани, параллельно снижается вероятность возникновения лактатацидоза. Помимо ацетилхолинергической системы, действует на серотонинергическую систему.

С первых дней приема проявляет антиастеническое, психостимулирующее и антидепрессивное действие, ноотропное действие реализуется несколько позже, через 3-4 недели приема.

Фармакокинетика анидулафунгина описана у здоровых добровольцев, в особых подгруппах и у больных, лечившихся анидулафунгином. При этом наблюдалась низкая межиндивидуальная вариабельность системной экспозиции препарата (коэффициент вариации представлял около 25%). C_ss быстро достигается после применения нагрузочной дозы (двойной поддерживающей дозы).

T_1/2 составляет 0.5-1 ч, V_d - 30–50 л, что близко к общему объему жидкости в организме. Анидулафунгин в значительной степени (>99%) связывается с белками плазмы крови человека.

При физиологических уровнях температуры и рН анидулафунгин подвергается медленному химическому распаду до пептидного соединения с открытым кольцом, которое не обладает противогрибковой активностью. В условиях in vitro T_1/2 анидулафунгина в физиологических условиях составляет приблизительно 24 ч. В условиях in vivo соединение с открытым кольцом со временем превращается до пептидных продуктов распада и выводится из организма в основном за счет экскреции с желчью.

Клиренс анидулафунгина составляет около 1 л/ч. В основной фазе T_1/2 анидулафунгина составляет около 24 ч, что соответствует большей части профиля AUC, а терминальный T_1/2 составляет 40–50 ч.

В клиническом исследовании с применением одноразовой дозы меченный радиоактивным изотопом (¹⁴С) анидулафунгин (около 88 мг) вводили здоровым лицам. Приблизительно 30% введенной радиоактивной дозы были выведены с калом больше чем через 9 дней, из которых менее 10% - в неизмененном виде. С мочой выводилось менее 1% введенной дозы радиоактивного препарата, что указывает на незначительный почечный клиренс. Через 6 дней после введения концентрация анидулафунгина уменьшалась до значений ниже нижней границы количественного определения. Через 8 нед. после введения препарата в крови, моче и кале выявлено незначительное количество радиоактивных соединений.

Анидулафунгин обладает линейной фармакокинетикой в широком диапазоне доз (15–130 мг) при применении препарата 1 раз/сут.

Фармакокинетика анидулафунгина у пациентов с грибковыми инфекциями подобна фармакокинетике у здоровых лиц, исходя из результатов популяционных фармакокинетических анализов. При применении препарата в суточной дозе 200/100 мг и при скорости инфузии 1.1 мг/мин C_ss и C_min могут составлять приблизительно 7 и 3 мг/л соответственно, со средним значением равновесной AUC около 110 мг×ч/л.

Изменения фармакокинетики, возникавшие в связи с массой тела, имели незначительные клинические проявления.

Концентрации анидулафунгина в плазме крови у здоровых мужчин и женщин были сходными. В исследованиях применения анидулафунгина в многоразовых дозах показано, что у пациентов мужчин клиренс анидулафунгина был выше.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что среднее значение клиренса отличалось в группе пациентов пожилого возраста (≥65 лет; среднее значение клиренса составляет 1.07 л/ч) от группы пациентов более молодого возраста (<65 лет; среднее значение составляет 1.22 л/ч). Однако диапазон значений клиренса в этих группах был сходным.

У пациентов с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд-Пью наблюдалось небольшое уменьшение AUC, это уменьшение было в пределах диапазона уровней AUC анидулафунгина у здоровых лиц.

Почечный клиренс анидулафунгина <1%.

Всасывание

Абсорбция - быстрая и полная. C_max в плазме крови достигается через 4 ч. При приеме внутрь после еды биодоступность идебенона увеличивается.

Распределение

Неклинические данные показывают, что идебенон легко проникает во все ткани, с относительно высокими концентрациями в кишечнике, печени и почках. В среднем 96% идебенона связывается с белками плазмы. Проникает через ГЭБ и в значительных количествах локализуется в митохондриях. Не кумулирует.

Метаболизм

Метаболизируется печенью. Биотрансформация происходит путем окислительного укорочения боковой цепи и восстановлением хинонового кольца с последующей конъюгацией с глюкуронидами и сульфатами. Основные метаболиты в плазме (до 99%) - конъюгаты идебенона. Основной метаболизирующий фермент идебенона не был определен. Ингибиторы и индукторы CYP2C19, CYP1A2 и CYP3A4 могут влиять на метаболизм идебенона. Клиническая значимость их неизвестна.

Выведение

Т_1/2 составляет около 18 ч, выводится с мочой (около 60-80%) и калом.

Анидулафунгин не следует применять при беременности.

Неизвестно, выделяется ли анидулафунгин с грудным молоком у человека. При необходимости применения анидулафунгина в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В экспериментальных исследованиях на животных показано, что анидулафунгин выделяется с грудным молоком.

Безопасность применения препарата у беременных женщин не установлена. Применение препарата при беременности возможно, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение препарата в период кормления грудью противопоказано. В доклинических исследованиях показано, что идебенон проникает в грудное молоко. При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания кормление грудью следует прекратить.

Клиническая эффективность анидулафунгина была изучена преимущественно у пациентов с инфекциями, вызванными Сandida albicans, без нейтропении. Клиническая эффективность препарата у лиц с эндокардитом, остеомиелитом или менингитом, вызванных грибами рода Candida, и у пациентов с установленной инфекцией, вызванной Candida krusei не изучалась.

Пациентам, у которых на фоне лечения анидулафунгином наблюдается повышение активности печеночных ферментов, требуется контроль для своевременного выявления признаков ухудшения функции печени и для оценки соотношения риск/польза продолжения терапии анидулафунгином.

Отмечено усиление реакций, связанных с инфузионным введением, при одновременном применении с анестетиками. Необходима осторожность при совместном применении анидулафунгина и анестезирующих средств.

Использование в педиатрии

Анидулафунгин не следует применять у детей.

Метаболиты идебенона могут вызвать хроматурию (изменение цвета мочи до красновато-коричневого), не требующую изменения дозы или отмены лечения. Однако для исключения маскирующих заболеваний при хроматурии необходим общий анализ мочи.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам необходимо отказаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, такими как, управление транспортными средствами, обслуживание движущихся механизмов или использование сложной техники.

Анидулафунгин не является индуктором или ингибитором изоферментов цитохрома Р450 (1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 3A). Следует отметить, что исследования in vitro не исключают возможного взаимодействия в условиях in vivo.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами не установлено.

Симптомы: усиление выраженности дозозависимых побочных эффектов.

Лечение: при необходимости назначают активированный уголь и проводят симптоматическую терапию.