Агалатес и Аскофол

• подавление физиологической послеродовой лактации (только по медицинским показаниям);
• подавление уже установившейся лактации (только по медицинским показаниям);
• нарушения, связанные с гиперпролактинемией (включая такие функциональные расстройства как аменорея, олигоменорея, ановуляция, галакторея);
• пролактинсекретирующие аденомы гипофиза (микро- и макропролактиномы);
• идиопатическая гиперпролактинемия.

• состояния, возникающие из-за дефицита аскорбиновой и фолиевой кислоты: макроцитарная анемия, спру;
• анемия и лейкопения, вызванные лекарственными веществами и ионизирующей радиацией, при анемиях, возникающих вследствие резекции желудка и кишечника, заболевания печени, дистрофия;
• состояния повышенной потребности в аскорбиновой и фолиевой кислотах: беременность (особенно многоплодная, на фоне никотиновой или лекарственной зависимости), период лактации.

Каберголин принимают внутрь предпочтительно во время еды.

При лечении нарушений, связанных с гиперпролактинемией, рекомендуемая начальная доза составляет 500 мкг в неделю в 1 или 2 приема (например, в понедельник и четверг). Дозу повышают постепенно, обычно на 500 мкг в неделю с интервалом в 1 месяц до достижения оптимального терапевтического эффекта. Максимальная суточная доза - 3 г.

Поддерживающая доза - 1 мг/неделю (0.25-2 мг/неделю); в отдельных случаях у пациентов с гиперпролактинемией - до 4.5 мг/неделю.

При применении препарата Агалатес в дозах более 1 мг/неделю рекомендуется делить недельную дозу на 2 или более приемов в зависимости от переносимости.

Для подавления физиологической послеродовой или уже установившейся лактации рекомендуемая доза - 1 мг однократно в течение первых 24 ч после рождения ребенка.

Учитывая показания к применению, опыт применения каберголина у пациентов пожилого возраста старше 65 лет ограничен. Имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии специфического риска.

Взрослым: внутрь после еды по 1-2 таблетки 3 раза в день, ежедневно, в течение 20-30 дней.

В период беременности и лактации: 1 таблетка в день.

• послеродовая или неконтролируемая артериальная гипертензия;
• тяжелые нарушения функции печени;
• нежелательные явления со стороны легких, такие как плеврит или фиброз (в т.ч. в анамнезе), связанные с приемом агонистов допамина;
• психозы (в т.ч. в анамнезе) или риск их развития;
• беременность и развившиеся на ее фоне преэклампсия и эклампсия;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 16 лет;
• поражение клапанов сердца вследствие длительной терапии каберголином, подтвержденное ЭхоКГ;
• непереносимость лактозы;
• дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• одновременное применение с антибиотиками группы макролидов;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим алкалоидам спорыньи.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, артериальной гипотензией, синдромом Рейно, пептическими язвами или желудочно-кишечными кровотечениями, сонливостью, внезапными приступами сна, пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности или находящимся на гемодиализе, пациентам пожилого возраста старше 65 лет, в течение длительного времени.

• пернициозная анемия.
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью: сахарный диабет, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, гемохроматоз, сидеробластная анемия, талассемия, гипероксатурия, оксалоз, почечнокаменная болезнь.

Определение частоты побочных реакций (в соответствии с рекомендациями ВОЗ): очень часто (≥10%), часто (≥1%, но < 10%), нечасто (≥ 0.1%, но <1%), редко (≥ 0.01%, но <0.1%), очень редко (включая единичные случаи) - <0.01%.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакция гиперчувствительности, кожная сыпь.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - эритромегалия.

Со стороны нервной системы: часто - галлюцинации, расстройства сна, замешательство, головокружение, дискинезия, повышение либидо, головная боль, сонливость, депрессия; нечасто - гиперкинез, психотическое расстройство, бред, парестезия, преходящая гемианопсия, обморок; очень редко - внезапный приступ сна, патологическое влечение к азартным играм.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - постуральная гипотензия, стенокардия, поражение клапанов сердца (в т.ч. с регургитацией), перикардит, перикардиальный выпот, приливы, ощущение сердцебиения, периферические отеки.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, боль в животе; часто - диспепсия, рвота, гастрит, запор; редко - боль в эпигастральной области; очень редко - ретроперитонеальный фиброз.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, нечасто - плевральный выпот, фиброз легкого, носовое кровотечение.

Прочие: часто - астения, слабость, нарушение функции печени, боль в молочной железе, нарушение зрения; очень редко - судороги в мышцах нижних конечностей, повышение активности КФК.

Аллергические реакции: кожная сыпь, кожный зуд, бронхоспазм, гиперемия кожи, гипертермия.

Со стороны пищеварительной системы: раздражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.

Лабораторные показатели: тромбоцитоз, гиперпротромбинемия, эритропения, нейтрофильный лейкоцитоз, гипокалиемия.

Агонист допаминовых рецепторов. Каберголин - синтетический алкалоид спорыньи, производное эрголина, агонист допамина длительного действия, ингибирующий секрецию пролактина. Механизм действия каберголина включает стимуляцию центральных допаминовых рецепторов гипоталамуса. В дозах более высоких, чем требуются для подавления секреции пролактина, препарат вызывает центральный допаминергический эффект, обусловленный стимуляцией допаминовых D₂-рецепторов. Действие препарата носит дозозависимый характер. Снижение содержания пролактина в крови обычно наблюдается через 3 ч и сохраняется в течение 2-3 недель, в связи с чем для подавления секреции молока обычно достаточно приема одной дозы препарата. При лечении гиперпролактинемии содержание пролактина в крови нормализуется через 2-4 недели применения препарата в эффективной дозе. Нормальный уровень пролактина может сохраняться в течение нескольких месяцев после отмены препарата.

Каберголин обладает высокоселективным действием и не влияет на базальную секрецию других гормонов гипофиза и кортизола. Единственным фармакодинамическим эффектом, не связанным с терапевтическим действием, является снижение АД. Максимальный гипотензивный эффект развивается обычно через 6 ч после однократного приема препарата; степень снижения АД и частота развития гипотензивного эффекта дозозависимы.

Комбинированный препарат, действие которого обусловлено свойствами витаминов, входящих в его состав.

Аскорбиновая кислота (витамин С) участвует в регулировании окислительно-восстановительных процессов, углеводного обмена, свертываемости крови, регенерации тканей, повышает устойчивость организма к инфекциям, нормализует проницаемость капилляров.

Фолиевая кислота (витамин группы В) стимулирует эритропоэз, участвует в синтезе аминокислот, нуклеиновых кислот, нуклеотидов, пуринов и пиримидинов, в обмене холина.

Всасывание

После приема внутрь каберголин быстро всасывается из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается через 0.5-4 ч. Пища не оказывает влияния на всасывание или распределение каберголина.

Фармакокинетика имеет линейный характер до дозы 7 мг/сут.

Распределение

Связывание каберголина (при концентрации 0.1-10 нг/мл) с белками плазмы составляет 41-42%.

Метаболизм

В моче обнаружены метаболиты каберголина: 6-аллил-8β-карбокси-эрголин в количестве 4-6% от принятой дозы, а также три других метаболита с общим содержанием менее 3%.

Все метаболиты в значительно меньшей степени (по сравнению с каберголином) ингибируют секрецию пролактина.

Выведение

Каберголин обладает длительным T_1/2. T_1/2 у здоровых добровольцев составляет 63-68 ч, T_1/2 у пациенток с гиперпролактинемией составляет 79-115 ч. При таком T_1/2 равновесное состояние достигается через 4 недели.

В моче и кале обнаружено, соответственно, 18% и 72% от принятой дозы. Содержание неизмененного каберголина в моче составляет 2-3%.

Препарат противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Перед началом приема препарата следует исключить беременность. Рекомендуется избегать наступления беременности в течение не менее 1 мес после прекращения лечения. Имеются ограниченные данные по приему препарата при беременности, полученные в течение первых 8 недель после зачатия. Применение каберголина не сопровождалось повышением риска абортов, преждевременных родов, многоплодной беременности или врожденных нарушений. Других данных до настоящего времени не получено.

В исследованиях на животных прямого или косвенного неблагоприятного влияния каберголина на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие не обнаружено.

Учитывая ограниченный опыт применения каберголина при беременности, при ее планировании препарат следует отменить. В случае наступления беременности во время лечения каберголин немедленно отменяют. В связи с возможностью экспансии ранее существовавшей опухоли следует мониторировать признаки увеличения гипофиза у беременных.

Поскольку каберголин подавляет лактацию, препарат не следует назначать матерям, которые предпочитают грудное вскармливание младенцев. Во время лечения каберголином следует прекратить грудное вскармливание.

Чтобы открыть флакон, следует сначала нажать на крышку, затем повернуть ее, как показано на крышке. Капсулу с силикагелем из флакона не извлекать и не употреблять внутрь.

Данные об эффективности и безопасности каберголина у пациентов с нарушениями функции печени или почек ограничены. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) при необходимости длительной терапии Агалатес следует применять в более низких дозах.

Фармакокинетика каберголина существенно не меняется при умеренной или тяжелой почечной недостаточности, не изучена у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности или при гемодиализе. Поэтому у таких пациентов препарат следует применять с осторожностью.

Влияние алкоголя на общую переносимость каберголина не установлено.

Применение препарата Агалатес может вызывать симптоматическую артериальную гипотензию, особенно при совместном приеме с лекарственными средствами, снижающими АД. Рекомендуется регулярно измерять АД в первые 3-4 дня после начала лечения.

При длительном применении препарата Агалатес и других производных спорыньи, проявляющих активность по отношению к серотониновым 5-НТ_2В-рецепторам, повышается риск развития фиброзных и серозно-воспалительных заболеваний, таких как экссудативный плеврит, плевральный фиброз, легочный фиброз, перикардит, поражение одного и более клапанов сердца (аортальный, митральный, трехстворчатый), ретроперитонеальный фиброз. Отмена препарата Агалатес в случае развития перечисленных заболеваний приводила к улучшению состояния пациентов.

Перед началом длительной терапии препаратом Агалатес все пациенты должны пройти полное обследование для выявления поражения клапанов сердца, определения функционального состояния легких и почек для предотвращения ухудшения течения сопутствующих заболеваний.

При появлении новых клинических симптомов со стороны дыхательной системы рекомендуется рентгеноскопия легких. У пациентов с плевральными выпотами/фиброзом отмечалось повышение СОЭ, в связи с этим при повышенной СОЭ без явных клинических признаков также следует провести рентгенологическое обследование, а также определить концентрацию креатинина в плазме крови.

При длительной терапии препаратом Агалатес возможно постепенное развитие фиброзных нарушений, поэтому в ходе лечения следует контролировать появление таких симптомов, как одышка, укорочение дыхания, кашель, боль в грудной клетке, боль в пояснице, отек нижних конечностей, признаки наличия ретроперитонеального фиброза (боли в пояснице, недомогание), сердечная недостаточность.

После начала терапии препаратом Агалатес с целью профилактики фиброзных нарушений следует контролировать состояние клапанов сердца и провести ЭхоКГ обследование в течение 3-6 мес после начала терапии. Далее частота контроля ЭхоКГ устанавливается врачом индивидуально для каждого пациента, но не реже, чем 1 раз в 6-12 мес. В случае появления или ухудшения клапанной регургитации, сужения просвета или утолщения стенки клапана терапию препаратом Агалатес следует прекратить.

Потребность пациента в других видах клинического обследования устанавливается врачом на индивидуальной основе.

При применении препарата Агалатес может появляться сонливость и эпизоды внезапного засыпания, особенно у пациентов с болезнью Паркинсона.

При применении препарата Агалатес отмечалось повышение либидо, гиперсексуальность, патологическое влечение к азартным играм. Эти симптомы были обратимы и исчезали при снижении дозы или отмене препарата Агалатес.

Гиперпролактинемия в сочетании с аменореей и бесплодием могут быть связаны с опухолями гипофиза, поэтому до начала терапии препаратом Агалатес необходимо провести обследование функции гипофиза.

Рекомендуется проверять содержание пролактина в сыворотке крови каждый месяц, т.к. после достижения эффективного терапевтического режима нормальная концентрация пролактина сохраняется в течение 2-4 недель.

После отмены препарата Агалатес гиперпролактинемия обычно возникает вновь. Однако у некоторых пациентов наблюдается стойкое снижение концентрации пролактина в течение нескольких месяцев.

Применение препарата Агалатес восстанавливает овуляцию и фертильность у женщин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом. Поскольку беременность может наступить до возобновления менструаций, тесты на беременность рекомендуется проводить в период аменореи, а после восстановления менструального цикла - во всех случаях их задержки более чем на 3 дня. Женщинам, не планирующим беременность, рекомендуется применять эффективные негормональные средства контрацепции во время лечения препаратом Агалатес и после его окончания. Женщинам, планирующим беременность, зачатие рекомендуется не ранее чем через 1 месяц после отмены препарата Агалатес.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентов следует проинформировать о необходимости соблюдения осторожности при вождении автомобиля или управлении механизмами.

Пациенты, у которых уже наблюдались сонливость и/или эпизоды внезапного засыпания при лечении препаратом Агалатес, должны отказаться от вождения автомобиля или другой деятельности, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Доклинические данные по безопасности

Как показано в доклинических исследованиях, каберголин безопасен в значительном диапазоне доз и не имеет тератогенного, мутагенного или канцерогенного эффекта.

В связи со стимулирующим действием аскорбиновой кислоты на синтез кортикостероидных гормонов необходимо следить за функцией почек и артериального давления.

При длительном применении больших доз возможно угнетение функции инсулярного аппарата поджелудочной железы, поэтому в процессе лечения ее необходимо регулярно контролировать.

У пациентов с повышенным содержанием железа в организме следует применять аскорбиновую кислоту в минимальных дозах.

Назначение аскорбиновой кислоты у пациентов с быстро пролиферирующими и интенсивно метастазирующими опухолями может усугубить течение процесса.

Аскорбиновая кислота как восстановитель может искажать результаты различных лабораторных тестов (содержание в крови глюкозы, билирубина, активности «печеночных» трансаминаз и ЛДТ).

Минимальная ежедневная потребность в аскорбиновой кислоте во II-III триместрах беременности - 60 мг. Следует иметь в виду, что плод может адаптироваться к высоким дозам аскорбиновой кислоты, которую принимает беременная женщина, и затем у новорожденного возможно развитие синдрома «отмены» (при беременности не следует принимать аскорбиновую кислоту в повышенных дозах, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск).

Минимальная ежедневная потребность в период грудного вскармливания - 80 мг.

Диета матери, содержащая адекватное количество аскорбиновой кислоты, достаточна для профилактики дефицита у грудного ребенка. Теоретически существует опасность для ребенка при применении матерью высоких доз аскорбиновой кислоты (рекомендуется не превышать кормящей матерью максимума ежедневной потребности в аскорбиновой кислоте).

Для профилактики гиповитаминоза фолиевой кислоты наиболее предпочтительно сбалансированное питание. Продукты, богатые фолиевой кислотой - зеленые овощи (салат, шпинат, помидоры, морковь), свежая печень, бобовые, свекла, яйца, сыр, орехи, злаки)

Фолиевую кислоту не применяют для лечения В₁₂-дефицитной анемии (пернициозной), нормоцитарной и апластической анемии, а также анемии рефрактерной к терапии.

При перпицнозной анемии фолиевая кислота, улучшая гематологические показатели, маскирует неврологические осложнения. Пока не исключена пернициозная анемия, назначение фолиевой кислоты в дозах, превышающих 0.4 мг/сут, не рекомендуется (Исключение - беременность и период лактации).

Имеются сведения, что назначение фолиевой кислоты в период планирования беременности или ранние ее сроки может привести к снижению риска нарушения развития нервной трубки у плода.

Следует иметь в виду, что пациенты, находящиеся на гемодиализе, нуждаются в повышенных количествах фолиевой кислоты.

Во время лечения аптациды следует применять спустя 2 ч после приема фолиевой кислоты, колестирамин - за 4-6 ч до или спустя 1 ч после приема фолиевой кислоты. Следует иметь ввиду, что антибиотики могут искажать (давать заведомо заниженные показатели) результаты микробиологической оценки концентрации фолиевой кислоты плазмы и эритроцитов.

При применении больших доз фолиевой кислоты, а также терапии в течение длительного периода возможно снижение концентрации витамина В₁₂.

Влияние макролидных антибиотиков на содержание в плазме каберголина при их совместном использовании не изучено. Учитывая возможность повышения уровня каберголина, препарат не рекомендуется применять в сочетании с макролидами.

Механизм действия каберголина связан с прямой стимуляцией допаминовых рецепторов, поэтому его не следует применять в комбинации с антагонистами допаминовых рецепторов (фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены, метоклопрамид).

Отсутствует информация о взаимодействии каберголина с другими алкалоидами спорыньи, тем не менее, не рекомендуется длительное применение такой комбинации.

Учитывая фармакодинамику каберголина (гипотензивное действие), необходимо принимать во внимание взаимодействие с лекарственными средствами, снижающими АД.

В клинических исследованиях у пациентов с болезнью Паркинсона фармакокинетического взаимодействия с леводопой или селегилином не обнаружено.

Фармакокинетическое взаимодействие с другими препаратами на основании имеющейся информации о метаболизме каберголина предсказать невозможно.

Аскорбиновая кислота.

Повышает концентрацию в крови бензилпенициллина и тетрациклинов.

Улучшает всасывание в кишечнике препаратов железа (переводит трехвалентное железо в двухвалентное); может повышать выведение железа при одновременном применении с дефероксамином.

Снижает эффективность гепарина и непрямых антикоагулянтов. Ацетилсалициловая кислота, пероральные контрацептивы, свежие соки и щелочное питье снижают всасывание и усвоение аскорбиновой кислоты.

При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой (АСК) повышается выведение с мочой аскорбиновой кислоты и снижается выведение АСК. АСК снижает абсорбцию аскорбиновой кислоты примерно на 30%.

Увеличивает риск развития кристаллурии при лечении салицилатами и сульфаниламидами короткого действия, замедляет выведение почками кислот, увеличивает выведение лекарственных средств, имеющих щелочную реакцию (в т.ч. алкалоидов), снижает концентрацию в крови пероральных контрацептивов.

Повышает общий клиренс этанола, который в свою очередь, снижает концентрацию аскорбиновой кислоты в организме.

Лекарственные средства хинолинового ряда, салицилаты, глюкокортикостероиды при длительном применении истощают запасы аскорбиновой кислоты.

При одновременном применении уменьшает хронотропное действие изопреналина. При длительном применении или применении в высоких дозах может нарушать взаимодействие дисульфирам-этанол.

В высоких дозах повышает выведение мексилетина почками.

Барбитураты и примидон повышают выведение аскорбиновой кислоты с мочой.

Уменьшает терапевтическое действие антипсихотических лекарственных средств (нейролептиков)- производных фенотиазина, канальцевую реабсорбцию амфетамина и трициклических антидепрессантов.

Фолиевая кислота

Фолиевая кислота - снижает эффект фенитоина (требуется увеличение его дозы). Анальгетики (длительная терапия), противосудорожные препараты (в т.ч. фенитоин и карбамазепин), эстрогены, пероральные контрацептивы увеличивают потребность в фолиевой кислоте.

Антациды (в том числе препараты содержащие аллюминий и магний), колестирамин, сульфонамины (в т.ч. сульфасалазин) снижают абсорбцию фолиевой кислоты.

Метотрексат, пириметамин, триамтерен, триметоприм ингибируют дигидрофолатредуктазу и снижают эффект фолиевой кислоты (вместо нее пациентам, применяющим эти препараты, следует назначать кальция фолинат).

Сведений о передозировке препарата нет. Исходя из результатов экспериментов на животных, можно ожидать появление симптомов, обусловленных гиперстимуляцией допаминовых рецепторов: тошнота, рвота, снижение АД, нарушения сознания/психозы или галлюцинации.

Лечение: по показаниям следует принять меры по восстановлению АД. Кроме того, при выраженных симптомах со стороны ЦНС (галлюцинации) может потребоваться применение антагонистов допамина.

Симптомы передозировки: при длительном применении больших доз - головная боль, повышение возбудимости ЦНС, бессонница, тошнота, рвота, диарея, гиперацидный гастрит, ульцерация слизистой оболочки ЖКТ, угнетение функции инсулярного аппарата поджелудочной железы (гипергликемия, глюкозурия), гипероксалатурия, нефролитиаз (из кальция оксалата), повреждение гломерулярного аппарата почек, умеренная поллакиурия (при приеме дозы более 600 мг/сут).

Снижение проницаемости капилляров (возможно ухудшение трофики тканей, повышение артериального давления, гиперкоагуляция, развитие микроангиопатий).