Анкотил и Бонвива

Анкотил применяется для лечения системных инфекций, вызванных дрожжевыми и другими грибковыми возбудителями, чувствительными к воздействию препарата:

• генерализованный кандидоз;
• криптококкоз;
• хромобластомикоз;
• аспергиллез (только в сочетании с амфотерицином В);
• инфекции, вызываемые грибами Torulopsis glabrata и Hansenula.

• лечение постменопаузного остеопороза у женщин с повышенным риском переломов. Препарат снижает риск развития переломов позвонков. Влияние на риск переломов шейки бедренной кости не установлено.

Препарат вводят в/в капельно; допустимо прямое в/в введение через центральный венозный катетер или введение посредством перитонеальной инфузии.

Рекомендуемая суточная доза для взрослых и детей составляет 200 мг/кг массы тела, разделенная на 4 дозы, вводимые в течение 24 ч.

Для лечения кандидоза мочевыводящих путей суточная доза составляет 100 мг/кг.

Для пациентов с заболеваниями, вызванными высокочувствительными к препарату возбудителями, может оказаться достаточным введение суточной дозы 100-150 мг/кг. При этом введение меньшей дозы тоже оказывает достаточный эффект.

Стандартная разовая доза составляет 37.5-50 мг/кг массы тела и вводится посредством коротких вливаний (20-40 мин) при условии обеспечения водного баланса в организме больного. При нормальной функции почек интервалы между процедурами - 6 ч.

Продолжительность лечения составляет 1 неделю.

При острых инфекциях (кандидамикотический сепсис) продолжительность лечения составляет 2-4 недели.

В подострых и хронических случаях требуется, как правило, более продолжительное лечение, причем рекомендуется комбинированное применение Анкотила и амфотерицина В.

При лечении криптококкового менингита продолжительность курса лечения составляет не менее 4 мес.

При нарушении функции почек следует назначать меньшие дозы и увеличивать интервалы между процедурами.

При КК менее 10 мл/мин следует определить сывороточную концентрацию флуцитозина через 12 ч после введения первой дозы. При введении последующих доз препарата уровень концентрации флуцитозина в сыворотке должен поддерживаться в диапазоне 25-50 мкг/мл и не должен превышать 80 мкг/мл.

Флуцитозин эффективно удаляется из организма методами гемодиализа, перитонеального диализа и гемофильтрации. При проведении этих процедур достигается клиренс, приблизительно равный клиренсу креатинина. Продолжительность курса терапии определяется индивидуально.

Доза для новорожденных рассчитывается так же, как для взрослых и детей. При этом следует учитывать большую вероятность несовершенства функции почек, присущей этому возрасту, либо являющуюся следствием проведения токсической для почек терапии.

Рекомендуется регулярное проведение мониторинга уровня концентрации флуцитозина в сыворотке и, в случае необходимости, соответствующая коррекция режима дозирования. При наличии нарушения функции почек следует увеличить интервалы между введением разовых доз препарата, как указано в вышеприведенной таблице. Если нарушения функции почек не обнаружено, но отмечается превышение рекомендуемого уровня концентрации флуцитозина в сыворотке, рекомендуется уменьшить дозу, оставив на том же уровне режим интервалов между процедурами.

Режим дозирования и профиль развития побочных эффектов у пациентов пожилого возраста аналогичны тем, которые установлены для других возрастных групп. Особое внимание в этой возрастной группе следует уделить контролю функции почек.

Применение Анкотила в комбинации с амфотерицином В

На основании экспериментальных данных применение Анкотила в комбинации с амфотерицином В во многих случаях оказывает синергическое или, по крайней мере, аддитивное действие. Клинические исследования показали, что комбинация этих двух препаратов дает лучший терапевтический эффект, чем каждый из них в качестве монотерапии. Кроме того, применение комбинированной терапии позволяет уменьшить терапевтическую дозу амфотерицина В и, тем самым, его токсические побочные эффекты. Одновременно сокращается продолжительность курса лечения. Наконец, применение комбинированной терапии позволяет предотвратить или отсрочить развитие вторичной устойчивости возбудителей, наблюдаемой при монотерапии Анкотилом.

Применение комбинированной терапии особенно эффективно при лечении криптококкоза, а также при подострых и хронических грибковых инфекциях (менингоэнцефалит, эндокардит, кандидозный увеит).

При проведении комбинированной терапии для лечения криптококкоза ЦНС рекомендуется следующий режим дозирования.

Анкотил назначают в дозе 150 мг/кг/сут в виде быстрых инфузий. При почечной недостаточности следует уменьшить дозу в зависимости от клиренса креатинина.

Амфотерицин В назначают в дозе 0.3 мг/кг/сут (по нарастанию дозы). Препарат вводят инфузионно в течение 3-4 ч по следующей схеме:

• 1-й день: тест-доза 1 мг (контроль температуры, пульса, частоты дыхания и АД в течение 3 ч).
• при отсутствии побочных реакций в 1-й же день начинают лечение: вводят 0.3 мг/кг препарата + 25 мг гидрокортизона/сут.
• при наличии побочных реакций дозу препарата увеличивают постепенно. 1-й день: 0.1 мг/кг + 50 мг гидрокортизона; 2-й день: 0.2 мг/кг + 50 мг гидрокортизона; 3-й день: 0.3 мг/кг + 50 мг гидрокортизона. Следует как можно раньше уменьшить дозу гидрокортизона или полностью отменить его введение.
• в тяжелых, трудно поддающихся лечению случаях, особенно при аспергиллезе, доза амфотерицина В может быть увеличена до 0.5-0.6 мг/кг/сут.

В зависимости от формы заболевания и индивидуальной переносимости продолжительность курса терапии может составлять до 6 недель, в отдельных случаях и больше.

Следует учитывать, что инфузионный раствор Анкотила несовместим с амфотерицином В. Нельзя смешивать в одной капельнице инфузионный раствор Анкотила и амфотерицин В.

Согласно вышеуказанному режиму дозирования, больным с нормальной функцией почек назначают полную дозу Анкотила и только около половины обычной дозы амфотерицина В. Однако даже эта уменьшенная доза амфотерицина В может снизить клиренс креатинина и, соответственно, уменьшить выведение флуцитозина из организма. В таких случаях дозу Анкотила уменьшают соответственно степени почечной недостаточности.

Раствор предназначен только для в/в введения. Препарат должен вводить только специалист. Следует избегать внутриартериального введения препарата или его попадания в окружающие ткани.

Перед введением необходимо осмотреть раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски.

Следует использовать иглы в комплекте со шприц-тюбиками. Шприц-тюбик предназначен только для однократного введения.

Стандартный режим дозирования

Препарат вводят в дозе 3 мг в/в болюсно (в течение 15-30 сек) 1 раз в 3 мес. Дополнительно следует рекомендовать препараты кальция и витамин D.

В случае пропуска плановой инъекции, необходимо провести инъекцию сразу, как только появится возможность. Далее введение препарата продолжить через каждые 3 мес после последнего введения.

Нельзя назначать препарат чаще 1 раза в 3 месяца.

Во время лечения следует контролировать функцию почек, содержание сывороточного кальция, фосфора и магния.

При нарушении функции печени коррекция дозы не требуется.

При слабом и умеренно выраженном нарушении функции почек (КК ≥ 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. При КК < 30 мл/мин решение о назначении Бонвивы следует принимать на основании индивидуальной оценки соотношения риска и пользы терапии для конкретного пациента.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

• повышенная чувствительность к флуцитозину или другим компонентам препарата (в т.ч. в анамнезе).

• гипокальциемия (до начала применения препарата Бонвива , так же как при назначении всех бисфосфонатов, используемых для лечения остеопороза, следует устранить гипокальциемию);
• поражения пищевода, приводящие к задержке его опорожнения, такие как стриктура или ахалазия;
• неспособность находиться в положении сидя или стоя в течение 60 мин после приема препарата;
• наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин);
• детский возраст (безопасность и эффективность у лиц моложе 18 лет не установлена);
• повышенная чувствительность к ибандроновой кислоте или другим компонентам препарата.

С осторожностью: активные патологические процессы, локализованные в верхних отделах ЖКТ (например, установленный пищевод Баррета, дисфагия, другие заболевания пищевода, гастрит, дуоденит или язвы).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: остановка сердца, нарушение функции желудочков, боли за грудиной.

Со стороны дыхательной системы: остановка дыхания, одышка.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боли в области живота, диарея, анорексия, сухость во рту, язва двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения, язвенный колит, нарушение функции печени, желтуха, повышение активности ферментов печени, гипербилирубинемия; в единичных случаях у ослабленных больных отмечалась острая печеночная недостаточность, иногда приводившая к летальному исходу.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: атаксия, потеря слуха, головные боли, парестезии, паркинсонизм, периферическая невропатия, головокружение, седативный эффект, судороги, утрата четкого восприятия действительности, галлюцинации, психозы.

Со стороны мочевыделительной системы: азотемия, повышение уровня креатинина, мочевины, азота, кристаллурия, острая почечная недостаточность.

Со стороны системы кроветворения: анемия, агранулоцитоз, апластическая анемия, эозинофилия, лейкоцитопения, панцитопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия. В единичных случаях у ослабленных больных (на фоне имеющейся иммуносупрессии) отмечались признаки угнетения кроветворения в костном мозге (панцитопения). У данной категории больных эти симптомы могут носить необратимый характер.

Аллергические реакции: сыпь, зуд, крапивница, фоточувствительность, токсический эпидермальный некролиз.

Прочие: усталость, слабость, чрезмерная чувствительность, пирексия, гипогликемия, гипокалиемия.

Оценка безопасности применения ибандроновой кислоты (2.5 мг ежедневно) проводилась в четырех плацебо контролируемых клинических исследованиях (N=1251). Большинство пациенток, участвующих в этих исследованиях, ранее принимало участие в основном 3-летнем исследовании MF4411. Общий профиль безопасности применения ибандроновой кислоты (2.5 мг ежедневно) во всех вышеперечисленных исследованиях был сходен с таковым при применении плацебо.

В 2-летнем исследовании (ВМ16549) при участии женщин в постменопаузе, страдающих остеопорозом, общий профиль безопасности применения препарата Бонвива 150 мг 1 раз в месяц был сходен с таковым при применении препарата Бонвива 2.5 мг ежедневно. Общая доля пациентов, у которых были выявлены нежелательные реакции, составляла 22.7% и 25% после года и 2-х лет приема препарата Бонвива 150 мг 1 раз в месяц, соответственно. В большинстве случаев нежелательные реакции были по интенсивности слабо или умеренно выражены и не приводили к отмене препарата. Самой частой нежелательной реакцией являлась артралгия.

Нежелательные реакции, имеющие причинно-следственную связь с приемом препарата Бонвива (по мнению исследователей), распределены по классам систем органов и перечислены ниже.

Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100) и редко (≥1/10 000 и <1/1000). В каждой подгруппе нежелательные реакции расположены в порядке уменьшения степени их серьезности.

Таблица. Нежелательные реакции, встречающиеся у женщин в постменопаузе на фоне приема препарата Бонвива 150 мг 1 раз в месяц или ибандроновой кислоты 2.5 мг ежедневно (данные 3-й фазы исследований ВМ16549 и MF4411).

Преходящие гриппоподобные симптомы наблюдались обычно после приема первой дозы препарата Бонвива (150 мг 1 раз в месяц), характеризовались слабой или умеренной степенью интенсивности, небольшой продолжительностью и разрешались самостоятельно без коррекции терапии. Гриппоподобный синдром может включать острофазные реакции или симптомы, такие как миалгия, артралгия, лихорадка, озноб, утомляемость, тошнота, потеря аппетита или боли в костях.

В клинических исследованиях при участии пациентов с наличием в анамнезе заболеваний ЖКТ, включая пептическую язву без случаев недавнего кровотечения или госпитализации, а также пациентов с диспепсией или рефлюксом, получающих необходимую терапию, не было обнаружено различий во встречаемости нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ при приеме препарата Бонвива в различных режимах дозирования (2.5 мг ежедневно и 150 мг 1 раз в месяц).

В исследовании ВМ16549 после первого и второго года приема препарата Бонвива не было отмечено различий в лабораторных показателях в обеих группах с различными режимами дозирования (2.5 мг ежедневно и 150 мг 1 раз в месяц).

Постмаркетинговое наблюдение

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей: очень редко при назначении ибандроновой кислоты отмечался остеонекроз челюсти.

Со стороны органа зрения: при терапии бисфосфонатами, включая ибандроновую кислоту, сообщалось о воспалительных заболеваниях глаз, таких, как эписклерит, склерит и увеит. В некоторых случаях, несмотря на проводимое лечение, выздоровление наступало только после отмены бисфосфонатов.

Противогрибковый препарат, фторированный пиримидин. В клетках чувствительных возбудителей флуцитозин посредством специфической цитозиндезаминазы дезаминируется до 5-фторурацила, который встраивается в РНК возбудителя вместо урацила, нарушая тем самым синтез белка. Кроме того, подавляется активность тимидилатсинтетазы, что приводит к нарушению синтеза ДНК гриба.

In vivo и in vitro препарат оказывает фунгистатическое и фунгицидное действие в отношении дрожжевых грибов, возбудителей криптококкоза и хромобластомикоза. При аспергиллезе Анкотил проявляет фунгистатическую активность.

Минимальная подавляющая концентрация - 0.03-12.5 мг/л.

При лечении Анкотилом у первоначально чувствительных к нему штаммов постепенно может выработаться устойчивость, поэтому определение чувствительности следует проводить до и во время лечения (используют тесты и соответствующие питательные среды, свободные от антагонистов, рекомендуют дисковые тесты с 5-ФЦ).

Ибандроновая кислота - высокоактивный азотсодержащий бисфосфонат, ингибитор костной резорбции и активности остеокластов. Ибандроновая кислота предотвращает костную деструкцию, вызванную прекращением функции половых желез, ретиноидами, опухолями и экстрактами опухолей in vivo. В исследованиях на молодых (быстрорастущих) крысах ибандроновая кислота также ингибировала эндогенную костную резорбцию, что приводило к увеличению костной массы по сравнению с животными контрольной группы. В экспериментальных моделях на животных было подтверждено, что ибандроновая кислота является мощным ингибитором активности остеокластов и не нарушает минерализацию костей даже при назначении в дозах, более чем в 5000 раз превышающих дозы для лечения остеопороза.

При длительном применении ибандроновой кислоты в двух различных режимах дозирования (ежедневный или интермиттирующий прием препарата с длительным периодом без лечения) в исследованиях у крыс, собак и обезьян наблюдалось образование новой нормальной костной ткани и/или увеличение механической прочности даже при применении доз, превышающих терапевтические, включая дозы токсического диапазона. Эффективность применения препарата Бонвива в обоих режимах была подтверждена в клиническом исследовании MF4411 - ежедневный прием 2.5 мг или интермиттирующий прием 20 мг препарата с периодом 9-10 недель без лечения приводил к уменьшению частоты возникновения переломов.

У женщин в постменопаузе пероральный прием препарата Бонвива (и ежедневный, и интермиттирующий прием препарата с периодом 9-10 недель без лечения) приводил к биохимическим изменениям, характерным для дозозависимого ингибирования костной резорбции, в т.ч. к снижению концентрации биохимических маркеров расщепления костного коллагена (дезоксипиридинолина и перекрестно сшитых С- и N-телопептидов коллагена I типа) в моче.

После прекращения лечения происходит возвращение к прежнему, отмечавшемуся до лечения, повышенному уровню костной резорбции, характерному для постменопаузного остеопороза.

Гистологический анализ костных биоптатов, взятых у женщин в постменопаузе на втором и третьем году лечения, показал наличие нормальной костной ткани, а также отсутствие дефектов минерализации.

В исследовании биоэквивалентности 1-й фазы, проводимого при участии 72 женщин в постменопаузе, испытуемые получали перорально препарат Бонвива 150 мг каждые 28 дней (всего 4 дозы). В этом исследовании было обнаружено, что уменьшение концентрации перекрестно сшитого C-телопептида коллагена I типа (СТХ) в сыворотке крови наблюдается уже в первые 24 ч после приема первой дозы (в среднем на 28%), а среднее максимальное снижение концентрации (на 69%) наблюдалось через 6 дней. После приема 3-й и 4-й доз среднее максимальное снижение концентрации через 6 дней после приема каждой дозы составляло 74%, а через 28 дней после приема 4-й дозы среднее снижение концентрации составляло 56%. При прекращении приема препарата после 4-й дозы концентрация биохимических маркеров показывала прекращение ингибирующего действия препарата в отношении костной резорбции.

Ибандроновая кислота не влияет на процесс пополнения пула остеокластов. Селективное действие ибандроновой кислоты на костную ткань обусловлено ее высоким сродством к гидроксиапатиту, составляющему минеральный матрикс кости.

Ибандроновая кислота тормозит костную резорбцию и не оказывает прямого влияния на формирование костной ткани. У женщин в постменопаузе снижает повышенную скорость обновления костной ткани до уровня репродуктивного возраста, что приводит к прогрессирующему увеличению костной массы. Ежедневный или интермиттирующий прием ибандроновой кислоты приводит к снижению костной резорбции, что демонстрируется снижением концентрации биохимических маркеров костного ремоделирования в моче и сыворотке крови, увеличением минеральной плотности кости (МПК) и снижением частоты переломов.

Высокая активность и широта терапевтического диапазона обеспечивают возможность гибкого режима дозирования в сравнительно низких дозах и интермиттирующего применения препарата с длительным периодом без лечения.

Минеральная плотность кости (МПК)

В 2-летнем двойном слепом многоцентровом исследовании (ВМ16549) при участии женщин в постменопаузе, страдающих остеопорозом (МПК поясничных позвонков: исходно Т-критерий ниже -2.5 SD), на основании увеличения показателей МПК было показано, что назначение препарата Бонвива в дозе 150 мг 1 раз в месяц характеризуется, по меньшей мере, такой же эффективностью, как и прием препарата в дозе 2.5 мг ежедневно.

Данные, полученные при проведении первичного анализа после первого года исследования, были подтверждены при проведении последующего анализа после второго года исследования.

Таблица. Среднее увеличение МПК поясничных позвонков, бедра, шейки бедра и вертела по сравнению с исходными значениями, полученными после первого (первичный анализ) и второго года ("por-protocol population" - лица, выполнившие условия протокола и завершившие исследование) исследования ВМ16549.

Кроме того, при проведении проспективного анализа было доказано, что Бонвива при режиме дозирования 150 мг 1 раз в месяц превосходит препарат Бонвива 2.5 мг ежедневно по степени увеличения МПК поясничных позвонков (на первом году исследования р=0.002 и на втором году исследования р <0.001).

После первого года исследования (первичный анализ) у 91.3% (р=0.005) пациентов, получавших препарат Бонвива 150 мг 1 раз в месяц, по сравнению с 84% пациентов, получавших препарат Бонвива 2.5 мг ежедневно, отмечалось увеличение МПК поясничных позвонков или сохранение ее исходного уровня. К концу второго года у 93.5% (р=0.004) пациентов, получающих препарат Бонвива 150 мг 1 раз в месяц, и у 86.4% пациентов, получавших препарат Бонвива 2.5 мг ежедневно, наблюдался положительный ответ на терапию.

Относительно значений МПК бедра после первого года исследования у 90% (р<0.001) пациентов, получающих препарат Бонвива 150 мг 1 раз в месяц, и у 76.7% пациентов, получавших препарат Бонвива 2.5 мг ежедневно, наблюдалось увеличение МПК или сохранение ее исходного уровня. К концу второго года у 93.4% (р <0.001) пациентов, получающих препарат Бонвива 150 мг 1 раз в месяц, и у 78.4% пациентов, получавших препарат Бонвива 2.5 мг ежедневно, отмечалось увеличение МПК бедра или сохранение ее исходного уровня.

При использовании более строгого критерия, который включает в себя общую оценку МПК поясничных позвонков и бедра, к концу первого года исследования положительный ответ наблюдался у 83.9% (р <0.001) пациентов, получающих препарат Бонвива 150 мг 1 раз в месяц, и у 65.7% пациентов, получавших препарат Бонвива 2.5 мг ежедневно. К концу второго года - у 87.1% (р <0.001) пациентов, получающих препарат Бонвива 150 мг 1 раз в месяц, и у 70.5% пациентов, получавших препарат Бонвива 2.5 мг ежедневно.

Биохимические маркеры костной резорбции

Клинически значимое снижение концентрации сывороточного СТХ получено через 3, 6, 12 и 24 месяца терапии. Через год терапии препаратом Бонвива 150 мг 1 раз в месяц (первичный анализ) среднее снижение составляло 76%, а при приеме препарата в дозе 2.5 мг ежедневно - 67%. К концу второго года исследования при приеме препарата Бонвива 150 мг 1 раз в месяц среднее снижение составляло 68%, а при приеме в дозе 2.5 мг ежедневно - 62%.

Снижение концентрации СТХ более 50% по сравнению с исходным значением отмечено у 83.5% (р=0.006) пациенток, получавших препарат Бонвива 150 мг 1 раз в месяц, и у 73.9% пациенток, получавших препарат Бонвива 2.5 мг ежедневно, в течение первого года исследования. К концу второго года положительный ответ на терапию наблюдался у 78.7% (р=0.002) пациенток, получающих препарат Бонвива 150 мг 1 раз в месяц, и у 65.6% пациенток, получавших препарат Бонвива 2.5 мг ежедневно.

В исследовании ВМ16549 было показано, что назначения препарата Бонвива 150 мг 1 раз в месяц и 2.5 мг ежедневно относительно уменьшения риска переломов характеризуются, по меньшей мере, сходной эффективностью.

Доклинические данные по безопасности

В исследованиях на животных токсический эффект наблюдался только при экспозиции препарата, существенно превышающей максимальную экспозицию препарата у человека, и поэтому представляется мало значимым для клинического использования препарата.

Данных, указывающих на возможную канцерогенную и генотоксичную активность, не выявлено.

Распределение

Препарат хорошо распределяется в тканях и жидких средах организма, также диффундирует в спинномозговую жидкость. V_d после в/в введения составляет 0.8 л/кг. Связывание с белками плазмы низкое и составляет 2-4%. Концентрация препарата в спинномозговой и перитонеальной жидкостях составляет примерно 75% от уровня концентрации в сыворотке.

Метаболизм

Небольшое количество флуцитозина дезаминируется в 5-фторурацил.

Выведение

90% дозы флуцитозина выводится почками в неизмененном виде (клубочковая фильтрация). У взрослых и детей с нормальной функцией почек T_1/2 составляет 3-6 ч. При нормальной функции почек концентрация вещества в моче всегда гораздо выше, чем в сыворотке.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Поскольку Анкотил выводится почками практически в неизмененном виде, при нарушениях почечной функции увеличивается T_1/2.

T_1/2 у недоношенных детей составляет 6-7 ч.

Не выявлено прямой зависимости эффективности ибандроновой кислоты от концентрации вещества в плазме крови.

Концентрация в плазме крови дозозависимо увеличивается при увеличении дозы от 500 мкг до 6 мг.

Всасывание

После приема внутрь ибандроновая кислота быстро всасывается из верхних отделов ЖКТ. Концентрация в плазме крови дозозависимо увеличивается при увеличении дозы до 50 мг и значительно больше - при дальнейшем повышении дозы. Т_max составляет 0.5-2 ч (медиана - 1 ч) после приема натощак, абсолютная биодоступность 0.6%. Одновременный прием пищи или напитков (кроме чистой воды) снижает биодоступность ибандроновой кислоты на 90%. При приеме ибандроновой кислоты за 60 мин до еды значимого снижения биодоступности не наблюдается. Прием пищи или жидкости менее чем через 60 мин после ибандроновой кислоты снижает ее биодоступность и вызываемое увеличение МПК.

Распределение

После попадания в системный кровоток ибандроновая кислота быстро связывается в костной ткани или выводится с мочой. 40-50% от количества препарата, циркулирующего в крови, хорошо проникает в костную ткань и накапливается в ней. Кажущийся конечный V_d составляет 90 л. Связывание с белками плазмы - 85-87%.

Метаболизм

Данных о том, что ибандроновая кислота метаболизируется нет.

Ибандронат не ингибирует ферменты 1А2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4 системы цитохрома Р450.

Выведение

40-50% всосавшейся в кровоток перорально принятой дозы связывается в костях, а остальная часть выводится в неизмененном виде с мочой. Невсосавшийся препарат выводится в неизмененном виде с калом.

После в/в введения 40-50% дозы связывается в костях, остальная часть выводится в неизмененном виде с мочой.

Терминальный Т_1/2 10-72 ч. Концентрация препарата в крови снижается быстро и составляет 10% от максимальной через 8 ч после перорального приема и через 3 ч после в/в введения.

Общий клиренс ибандроновой кислоты 84-160 мл/мин. Почечный клиренс (60 мл/мин у здоровых женщин в менопаузе) составляет 50-60% общего клиренса и зависит от КК. Разница между общим и почечным клиренсом отражает захват вещества в костной ткани.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика ибандроновой кислоты не зависит от пола.

Не выявлено клинически значимых межрасовых различий распределения ибандроновой кислоты у лиц южно-европейской и азиатской расы. Относительно негроидной расы данных недостаточно.

У пациентов с нарушением функции почек почечный клиренс ибандроновой кислоты линейно зависит от КК. При нарушениях функции почек легкой или средней степени тяжести (КК ≥30 мл/мин) коррекции дозы не требуется. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин), получавших препарат внутрь в дозе 10 мг в течение 21 дня, концентрация ибандроновой кислоты в плазме крови в 2-3 раза выше, чем у людей с нормальной функцией почек (общий клиренс 129 мл/мин). При тяжелом нарушении функции почек общий клиренс ибандроновой кислоты снижается до 44 мл/мин. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин), получавших препарат в дозе 0.5 мг в/в, общий, почечный и непочечный клиренсы ибандроновой кислоты снижались на 67%, 77% и 50%, соответственно. Однако увеличение системной концентрации не ухудшает переносимость препарата.

Данные о фармакокинетике ибандроновой кислоты у больных с нарушением функции печени отсутствуют. Печень не играет существенной роли в клиренсе ибандроновой кислоты, которая не метаболизируется, а выводится почками и путем захвата в костной ткани. Поэтому для больных с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется. Т.к. в терапевтических концентрациях ибандроновая кислота умеренно связывается с белками плазмы крови (85%), вероятно, что гипопротеинемия при тяжелых заболеваниях печени не приводит к клинически значимому повышению концентрации свободного вещества в крови.

Изученные фармакокинетические параметры не зависят от возраста. Следует учитывать возможное снижение функции почек у пациентов пожилого возраста.

Контролируемых исследований по применению препарата при беременности у женщин не проводилось. Поэтому Анкотил следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемый терапевтический эффект для матери превышает потенциальный риск для развития плода.

Не установлено, выделяется ли активное вещество с грудным молоком. Учитывая важность проведения лечения данным препаратом для матери, врач должен решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Не следует применять препарат Бонвива во время беременности.

У крыс и кроликов, получавших ибандроновую кислоту перорально, не обнаружено признаков прямого эмбриотоксического или тератогенного действия; не обнаружено неблагоприятного влияния на развитие потомства у крыс F1. Неблагоприятные эффекты ибандроновой кислоты в исследованиях репродуктивной токсичности у крыс были такими же, как у всех бисфосфонатов - уменьшение количества эмбрионов, нарушение процесса родов (дистоция), увеличение частоты висцеральных аномалий (синдром сужения лоханочно-мочеточникового сегмента). Специальных исследований режима приема препарата 1 раз в месяц не проводилось.

Опыта клинического применения препарата Бонвива у беременных женщин нет.

Выводится с молоком у крыс. У лактирующих крыс при в/в введении ибандроната в дозах 0.08 мг/кг/сут наибольшая концентрация ибандроновой кислоты в грудном молоке наблюдалась в первые 2 ч после в/в введения и составляла 8.1 нг/мл. Через 24 ч концентрация ибандроновой кислоты в плазме крови и молоке была одинаковой и соответствовала 5% от максимальной.

Неизвестно, выводится ли ибандроновая кислота с грудным молоком у женщин. Не следует применять препарат Бонвива в период кормления грудью.

Доза для новорожденных рассчитывается так же, как для взрослых и детей. При этом следует учитывать большую вероятность несовершенства функции почек, присущей этому возрасту, либо являющуюся следствием проведения токсической для почек терапии.

Рекомендуемая суточная доза для детей составляет 200 мг/кг массы тела, разделенная на 4 дозы, вводимые в течение 24 ч.

Безопасность и эффективность у детей и подростков до 18 лет не установлены.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Анкотил не следует применять у больных с почечной недостаточностью при отсутствии аппаратуры, позволяющей проводить мониторинг уровня концентрации флуцитозина в сыворотке крови.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у больных с подавлением костномозгового кроветворения или с заболеваниями крови. Следует контролировать картину периферической крови и показатели функции печени ежедневно в начале лечения, затем - 2 раза в неделю.

При измерении концентрации флуцитозина в сыворотке крови следует учитывать, что концентрация флуцитозина в образцах крови, взятых во время или непосредственно после введения препарата, непоказательны для последующего подъема концентрации флуцитозина в сыворотке. В целях мониторинга уровня сывороточной концентрации флуцитозина рекомендуется проводить анализ крови незадолго до проведения следующей процедуры.

Следует учитывать, что необходимо контролировать функцию почек у больных (предпочтительно путем определения клиренса креатинина) до и во время лечения. При необходимости проводится соответствующая коррекция режима дозирования.

До и во время лечения препаратом Анкотил рекомендуется проводить определение чувствительности возбудителей к флуцитозину. Для этой цели используются тесты, а также соответствующие питательные среды, свободные от антагонистов. Рекомендуется использование дисковых тестов с флуцитозином.

У больных с почечной недостаточностью следует контролировать функцию почек не реже 1 раза в неделю.

При определении уровня креатинина с помощью двухэтапного ферментного анализа возможно искажение результатов анализа (ложноположительная азотемия) вследствие влияния флуцитозина. Необходимо использовать другие методы определения креатинина.

При расчетах объема введения растворов электролитов для больных с почечной и/или сердечной недостаточностью, а также с нарушением электролитного баланса, необходимо учитывать объем вводимого инфузионного раствора Анкотила и содержание натрия (138 ммоль/л).

Остеопороз может быть подтвержден при выявлении низкой МПК (Т индекс < -2 SD [Standard deviation - стандартное отклонение]), перелома (в т.ч. в анамнезе) или низкой минеральной плотности костной ткани (Т индекс <-2.5 SD) при отсутствии подтвержденного перелома.

До начала применения препарата Бонвива следует скорригировать гипокальциемию и другие нарушения метаболизма костной ткани и электролитного баланса. Пациентам следует употреблять достаточное количество кальция и витамина D. Если пациент получает с пищей недостаточно кальция и витамина D, то следует дополнительно принимать их в виде пищевых добавок.

Перед каждой инъекцией следует определять содержание сывороточного креатинина.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями, получающие нефротоксичную терапию, у которых возможно ухудшение функции почек, должны тщательно наблюдаться.

При применении бисфосфонатов у пациентов с онкологическими заболеваниями наблюдался остеонекроз челюсти, наиболее часто ассоциированный с удалением зуба и/или локальной инфекцией (в частности, остеомиелитом). Остеонекроз челюсти развивался главным образом на фоне внутривенного применения бисфосфонатов, которое часто сопровождалось химиотерапией и применением ГКС.

Остеонекроз челюсти также отмечался на фоне приема пероральных форм бисфосфонатов для лечения остеопороза.

При наличии таких сопутствующих факторов риска, как онкологическое заболевание, лучевая или химиотерапия, прием ГКС, а также недостаточная гигиена полости рта, рекомендовано проведение стоматологического осмотра и соответствующего профилактического лечения перед назначением бисфосфонатов.

Во время лечения бисфосфонатами необходимо избегать инвазивных стоматологических процедур.

Хирургическое стоматологическое вмешательство на фоне терапии бисфосфонатами может усилить проявления остеонекроза челюсти. Неизвестно, снижает ли риск возникновения остеонекроза отмена бисфосфонатов. Решение о проведении лечения следует принимать для каждого пациента индивидуально после оценки соотношения риск/польза.

При приеме бисфосфонатов, в т.ч. и препарата Бонвива, возможно возникновение тяжелого болевого синдрома: боли в суставах, костях и мышцах. Боли возникали как через сутки, так и спустя несколько месяцев от начала приема препарата, у большинства пациентов разрешались после прекращения терапии, у некоторых из них симптомы возобновлялись после повторного назначения того же или другого препарата.

Атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедра отмечены на фоне приема бисфосфонатов, в первую очередь у пациентов, получающих длительное лечение по поводу остеопороза. Причинно-следственная связь не установлена. Переломы данного типа отмечались также у пациентов с остеопорозом, не получавших терапию бисфосфонатами. Поперечные и короткие косые переломы могут быть локализованы по всей длине бедренной кости от малого вертела до надмыщелкового возвышения. Возникновение атипичных переломов происходит спонтанно или в результате небольших травм. За недели или месяцы до возникновения завершенного перелома бедра пациенты испытывают боль в бедре или в паховой области, которая часто сопровождается рентгенологическими признаками стрессового перелома. По причине того, что атипичные переломы часто являются двусторонними, необходимо контролировать состояние другого бедра у пациентов с диафизарным переломом бедренной кости. Отмечено плохое заживление атипичных переломов. При подозрении на наличие атипичного перелома и до получения результатов обследования следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии бисфосфонатами, исходя из оценки соотношения польза/риск в каждом конкретном случае.

Следует проинформировать пациентов о необходимости сообщать о любой боли в бедре или в паховой области во время терапии бисфосфонатами. При наличии данных симптомов необходимо провести обследование для выявления неполного перелома бедра.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность у детей и подростков до 18 лет не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований о влиянии применения препарата Бонвива на способность управлять автомобилем и другими механизмами не проводилось. Препарат вызывает нежелательные явления, которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Инструкция по утилизации препарата

Уничтожение шприцев/игл

При использовании и уничтожении шприцев и других медицинских изделий, содержащих иглы, следует строго соблюдать следующие правила:

• нельзя повторно использовать шприцы и иглы;
• все использованные иглы и шприцы следует поместить в контейнеры (одноразовые контейнеры, устойчивые к прокалыванию);
• необходимо хранить контейнер в местах, недоступных для детей;
• следует избегать утилизации контейнеров для игл вместе с бытовыми отходами;
• следует утилизировать контейнеры, заполненные шприцами/иглами, согласно местным требованиям или в соответствии с указаниями врача.

Пациентов необходимо обеспечить контейнерами, устойчивыми к прокалыванию, для утилизации шприцев и игл в домашних условиях.

Уничтожение неиспользованного лекарственного препарата или после окончания срока годности

Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не допускается утилизация препарата Бонвива с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что при комбинированном применении Анкотила и амфотерицина В их активность взаимно усиливается в отношении многих штаммов возбудителей. Этот эффект был особенно выражен в случае возбудителей, малочувствительных к Анкотилу.

При одновременном применении Анкотила с цитостатиками повышается риск развития лейкопении (особенно нейтропении, часто сопровождаемой тромбоцитопенией). Поэтому при необходимости назначения данной комбинации следует контролировать состав периферической крови.

В силу того, что выведение флуцитозина осуществляется почти исключительно почками, все лекарственные препараты, снижающие клубочковую фильтрацию, увеличивают его период полувыведения. В таких случаях требуется регулярный контроль клиренса креатинина, а также соответствующая коррекция дозы.

Фармацевтическое взаимодействие

Следует учитывать, что инфузионный раствор Анкотила несовместим с амфотерицином В. Эти препараты следует вводить раздельно.

Анкотил можно применять одновременно с парентеральными растворами натрия хлорида 0.9% или 0.18% и декстрозы 5% и 4%.

Не допустимо добавление других лекарственных средств к инфузионному раствору Анкотила.

Продукты и пищевые добавки с кальцием, антациды и пероральные лекарственные препараты, содержащие кальций и другие поливалентные катионы (например, алюминий, магний, железо), в т.ч. молоко и твердая пища, могут нарушать всасывание препарата, поэтому их следует употреблять не ранее чем через 60 мин после приема внутрь препарата Бонвива .

В фармакокинетических исследованиях при участии женщин в постменопаузе было показано отсутствие какого-либо межлекарственного взаимодействия ибандроновой кислоты с тамоксифеном или гормонозаместительной терапией (эстроген). Также не было выявлено признаков межлекарственного взаимодействия при одновременном применении ибандроновой кислоты и мелфалана/преднизолона у пациентов с множественной миеломой.

Бисфосфонаты и НПВП могут вызывать раздражение слизистой оболочки ЖКТ. Следует проявлять особую осторожность при применении НПВП одновременно с препаратом Бонвива . В клиническом исследовании при участии женщин в постменопаузе с остеопорозом (ВМ16549) при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты или других НПВП и препарата Бонвива (2.5 мг ежедневно или 150 мг 1 раз в месяц) в течение 1 года частота побочных эффектов со стороны верхних отделов ЖКТ была одинаковой.

В исследованиях при участии здоровых добровольцев (мужчин) и женщин в постменопаузе, ранитидин в/в увеличивал биодоступность ибандроновой кислоты на 20%, вероятно, за счет уменьшения кислотности желудочного сока. Однако данное увеличение находится в пределах границ нормы биодоступности ибандроновой кислоты. Коррекции дозы ибандроновой кислоты при одновременном применении с блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов или другими препаратами, увеличивающими рН в желудке, не требуется.

Т.к. ибандроновая кислота не ингибирует основные изоферменты системы цитохрома Р450, а в исследованиях на крысах было показано отсутствие ее индуцирующего влияния, то наличие клинически значимых межлекарственных взаимодействий маловероятно. В терапевтических концентрациях ибандроновая кислота слабо связывается с белками плаз мы крови, и поэтому маловероятно, что она будет вытеснять из участков связывания с белками другие лекарственные средства. Ибандроновая кислота выводится только через почки и не подвергается какой-либо биотрансформации. По-видимому, путь выведения ибандроновой кислоты не включает какие-либо транспортные системы, участвующие в выведении других препаратов.

В исследовании ВМ16549 при участии 1500 пациентов проводилось сравнение режимов дозирования ибандроновой кислоты (ежедневно и один раз в месяц); из них 14% испытуемых также принимали блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов или ингибиторы протонового насоса. Частота нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ при разных режимах дозирования (Бонвива 150 мг 1 раз в месяц и 2.5 мг ежедневно) была одинаковой.

Случаи передозировки неизвестны. При передозировке возможно возрастание риска развития известных побочных реакций и тяжести их проявления. При сывороточной концентрации флуцитозина более 100 мг/л, поддерживаемой в течение длительного времени, отмечалось усугубление побочных эффектов.

Лечение: в случае передозировки следует обеспечить поступление в организм достаточного объема жидкости (при необходимости назначают в/в введение), поскольку флуцитозин выводится через почки в неизменном виде. Необходим частый контроль параметров периферической крови, а также тщательный мониторинг функции почек и печени. В случае отклонений от нормы следует применить соответствующие терапевтические меры. Поскольку гемодиализ существенно снижает сывороточную концентрацию флуцитозина у больных, страдающих анурией, можно рассматривать возможность использования гемодиализа в качестве метода терапии в случае передозировки Анкотила.

Симптомы: возможны гипокальциемия, гипофосфатемия, гипомагниемия.

Лечение: специальная информация отсутствует. Клинически значимое снижение кальция, фосфатов и магния в сыворотке крови можно корректировать в/в введением глюконата кальция, калия или натрия фосфата и сульфата магния, соответственно. Диализ неэффективен, если назначается спустя 2 ч после введения препарата.