Анкотил и Декапептил Депо

Анкотил применяется для лечения системных инфекций, вызванных дрожжевыми и другими грибковыми возбудителями, чувствительными к воздействию препарата:

• генерализованный кандидоз;
• криптококкоз;
• хромобластомикоз;
• аспергиллез (только в сочетании с амфотерицином В);
• инфекции, вызываемые грибами Torulopsis glabrata и Hansenula.

У женщин

• эндометриоз;
• миома матки;
• лечение бесплодия с применением вспомогательных репродуктивных технологий (ЭКО).

У мужчин

• гормонозависимая карцинома предстательной железы.

Препарат вводят в/в капельно; допустимо прямое в/в введение через центральный венозный катетер или введение посредством перитонеальной инфузии.

Рекомендуемая суточная доза для взрослых и детей составляет 200 мг/кг массы тела, разделенная на 4 дозы, вводимые в течение 24 ч.

Для лечения кандидоза мочевыводящих путей суточная доза составляет 100 мг/кг.

Для пациентов с заболеваниями, вызванными высокочувствительными к препарату возбудителями, может оказаться достаточным введение суточной дозы 100-150 мг/кг. При этом введение меньшей дозы тоже оказывает достаточный эффект.

Стандартная разовая доза составляет 37.5-50 мг/кг массы тела и вводится посредством коротких вливаний (20-40 мин) при условии обеспечения водного баланса в организме больного. При нормальной функции почек интервалы между процедурами - 6 ч.

Продолжительность лечения составляет 1 неделю.

При острых инфекциях (кандидамикотический сепсис) продолжительность лечения составляет 2-4 недели.

В подострых и хронических случаях требуется, как правило, более продолжительное лечение, причем рекомендуется комбинированное применение Анкотила и амфотерицина В.

При лечении криптококкового менингита продолжительность курса лечения составляет не менее 4 мес.

При нарушении функции почек следует назначать меньшие дозы и увеличивать интервалы между процедурами.

При КК менее 10 мл/мин следует определить сывороточную концентрацию флуцитозина через 12 ч после введения первой дозы. При введении последующих доз препарата уровень концентрации флуцитозина в сыворотке должен поддерживаться в диапазоне 25-50 мкг/мл и не должен превышать 80 мкг/мл.

Флуцитозин эффективно удаляется из организма методами гемодиализа, перитонеального диализа и гемофильтрации. При проведении этих процедур достигается клиренс, приблизительно равный клиренсу креатинина. Продолжительность курса терапии определяется индивидуально.

Доза для новорожденных рассчитывается так же, как для взрослых и детей. При этом следует учитывать большую вероятность несовершенства функции почек, присущей этому возрасту, либо являющуюся следствием проведения токсической для почек терапии.

Рекомендуется регулярное проведение мониторинга уровня концентрации флуцитозина в сыворотке и, в случае необходимости, соответствующая коррекция режима дозирования. При наличии нарушения функции почек следует увеличить интервалы между введением разовых доз препарата, как указано в вышеприведенной таблице. Если нарушения функции почек не обнаружено, но отмечается превышение рекомендуемого уровня концентрации флуцитозина в сыворотке, рекомендуется уменьшить дозу, оставив на том же уровне режим интервалов между процедурами.

Режим дозирования и профиль развития побочных эффектов у пациентов пожилого возраста аналогичны тем, которые установлены для других возрастных групп. Особое внимание в этой возрастной группе следует уделить контролю функции почек.

Применение Анкотила в комбинации с амфотерицином В

На основании экспериментальных данных применение Анкотила в комбинации с амфотерицином В во многих случаях оказывает синергическое или, по крайней мере, аддитивное действие. Клинические исследования показали, что комбинация этих двух препаратов дает лучший терапевтический эффект, чем каждый из них в качестве монотерапии. Кроме того, применение комбинированной терапии позволяет уменьшить терапевтическую дозу амфотерицина В и, тем самым, его токсические побочные эффекты. Одновременно сокращается продолжительность курса лечения. Наконец, применение комбинированной терапии позволяет предотвратить или отсрочить развитие вторичной устойчивости возбудителей, наблюдаемой при монотерапии Анкотилом.

Применение комбинированной терапии особенно эффективно при лечении криптококкоза, а также при подострых и хронических грибковых инфекциях (менингоэнцефалит, эндокардит, кандидозный увеит).

При проведении комбинированной терапии для лечения криптококкоза ЦНС рекомендуется следующий режим дозирования.

Анкотил назначают в дозе 150 мг/кг/сут в виде быстрых инфузий. При почечной недостаточности следует уменьшить дозу в зависимости от клиренса креатинина.

Амфотерицин В назначают в дозе 0.3 мг/кг/сут (по нарастанию дозы). Препарат вводят инфузионно в течение 3-4 ч по следующей схеме:

• 1-й день: тест-доза 1 мг (контроль температуры, пульса, частоты дыхания и АД в течение 3 ч).
• при отсутствии побочных реакций в 1-й же день начинают лечение: вводят 0.3 мг/кг препарата + 25 мг гидрокортизона/сут.
• при наличии побочных реакций дозу препарата увеличивают постепенно. 1-й день: 0.1 мг/кг + 50 мг гидрокортизона; 2-й день: 0.2 мг/кг + 50 мг гидрокортизона; 3-й день: 0.3 мг/кг + 50 мг гидрокортизона. Следует как можно раньше уменьшить дозу гидрокортизона или полностью отменить его введение.
• в тяжелых, трудно поддающихся лечению случаях, особенно при аспергиллезе, доза амфотерицина В может быть увеличена до 0.5-0.6 мг/кг/сут.

В зависимости от формы заболевания и индивидуальной переносимости продолжительность курса терапии может составлять до 6 недель, в отдельных случаях и больше.

Следует учитывать, что инфузионный раствор Анкотила несовместим с амфотерицином В. Нельзя смешивать в одной капельнице инфузионный раствор Анкотила и амфотерицин В.

Согласно вышеуказанному режиму дозирования, больным с нормальной функцией почек назначают полную дозу Анкотила и только около половины обычной дозы амфотерицина В. Однако даже эта уменьшенная доза амфотерицина В может снизить клиренс креатинина и, соответственно, уменьшить выведение флуцитозина из организма. В таких случаях дозу Анкотила уменьшают соответственно степени почечной недостаточности.

Препарат Декапептил депо вводят п/к (в п/к клетчатку живота) или в/м 1 раз в 4 недели. Место введения препарата следует менять.

При миоме матки и эндометриозе препарат вводят 1 раз в 4 недели, лечение начинают в первые 5 дней менструального цикла, длительность лечения от 3 до 6 мес.

При вспомогательных репродуктивных технологиях (ЭКО) - однократно на 2-3 или 22 дни менструального цикла.

При гормонозависимой карциноме предстательной железы - 1 раз в 4 недели, длительно.

Правила введения препарата

1. Достать упаковку препарата Декапептил депо из холодильника.
2. Снять колпачок со шприца с лиофилизатом.
3. Вскрыть упаковку с переходника, не извлекая его.
4. Навинтить шприц с лиофилизатом на переходник и извлечь его из упаковки.
5. Навинтить шприц с растворителем на свободный край переходника и убедиться в плотности соединения шприцев с переходником.
6. Перегнать растворитель в шприц с лиофилизатом и затем перегнать смесь в обратном направлении. Перегонять не менее 10 раз. Смесь следует осторожно перегонять между двумя шприцами до образования гомогенной молокообразной суспензии. Не следует выполнять первые 2-3 перегона до полного перемещения жидкости из одного шприца в другой.

• повышенная чувствительность к флуцитозину или другим компонентам препарата (в т.ч. в анамнезе).

• гормононезависимая карцинома простаты;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст;
• повышенная чувствительность к трипторелину или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат Декапептил депо при выполнении программы вспомогательных репродуктивных технологий (ЭКО) пациенткам с поликистозом яичников, особенно в случаях, когда число фолликулов, определяемых с помощью УЗИ, больше 10, а также пациентам с клиническими проявлениями остеопороза или высоким риском его развития.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: остановка сердца, нарушение функции желудочков, боли за грудиной.

Со стороны дыхательной системы: остановка дыхания, одышка.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боли в области живота, диарея, анорексия, сухость во рту, язва двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения, язвенный колит, нарушение функции печени, желтуха, повышение активности ферментов печени, гипербилирубинемия; в единичных случаях у ослабленных больных отмечалась острая печеночная недостаточность, иногда приводившая к летальному исходу.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: атаксия, потеря слуха, головные боли, парестезии, паркинсонизм, периферическая невропатия, головокружение, седативный эффект, судороги, утрата четкого восприятия действительности, галлюцинации, психозы.

Со стороны мочевыделительной системы: азотемия, повышение уровня креатинина, мочевины, азота, кристаллурия, острая почечная недостаточность.

Со стороны системы кроветворения: анемия, агранулоцитоз, апластическая анемия, эозинофилия, лейкоцитопения, панцитопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия. В единичных случаях у ослабленных больных (на фоне имеющейся иммуносупрессии) отмечались признаки угнетения кроветворения в костном мозге (панцитопения). У данной категории больных эти симптомы могут носить необратимый характер.

Аллергические реакции: сыпь, зуд, крапивница, фоточувствительность, токсический эпидермальный некролиз.

Прочие: усталость, слабость, чрезмерная чувствительность, пирексия, гипогликемия, гипокалиемия.

Со стороны половой системы: побочные эффекты обусловлены снижением уровня половых гормонов (тестостерона и эстрогенов) в крови, что может привести к появлению у мужчин и женщин таких симптомов как лабильность настроения, депрессия, ослабление либидо, частые головные боли, нарушение сна, увеличение массы тела, приливы, повышенная потливость, тошнота, снижение аппетита, миалгии, артралгии, деминерализация костей (при длительном приеме); у женщин - сухость слизистой оболочки влагалища, маточные кровотечения; у мужчин - снижение потенции, гинекомастия, уменьшение размеров яичек.

Лабораторные показатели: редко - у мужчин и женщин могут отмечаться повышенная активность печеночных трансаминаз (ЛДГ, ГГТП, АЛТ, ACT), увеличение содержания холестерина в плазме крови.

Аллергические реакции: зуд, покраснение кожи, лихорадка, анафилаксия.

Местные реакции: боль в месте введения препарата.

Все описанные побочные эффекты, как правило, имеют умеренную степень выраженности и исчезают после окончания курса лечения.

Противогрибковый препарат, фторированный пиримидин. В клетках чувствительных возбудителей флуцитозин посредством специфической цитозиндезаминазы дезаминируется до 5-фторурацила, который встраивается в РНК возбудителя вместо урацила, нарушая тем самым синтез белка. Кроме того, подавляется активность тимидилатсинтетазы, что приводит к нарушению синтеза ДНК гриба.

In vivo и in vitro препарат оказывает фунгистатическое и фунгицидное действие в отношении дрожжевых грибов, возбудителей криптококкоза и хромобластомикоза. При аспергиллезе Анкотил проявляет фунгистатическую активность.

Минимальная подавляющая концентрация - 0.03-12.5 мг/л.

При лечении Анкотилом у первоначально чувствительных к нему штаммов постепенно может выработаться устойчивость, поэтому определение чувствительности следует проводить до и во время лечения (используют тесты и соответствующие питательные среды, свободные от антагонистов, рекомендуют дисковые тесты с 5-ФЦ).

Действующее вещество препарата Декапептил депо - трипторелин - синтетический аналог гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). Результатом замены 6-го аминокислотного остатка в молекуле природного ГнРГ является более выраженное сродство к рецепторами ГнРГ и более длительное, чем у природной молекулы, период полураспада.

Начальным эффектом введения препарата Декапептил депо является стимуляция секреции гипофизом ФСГ и ЛГ. После продолжительной стимуляции (постоянная концентрация трипторелина в крови) гипофиз становится нечувствительным к действию ГнРГ. В результате снижается уровень гонадотропинов в крови, что приводит к снижению уровня половых гормонов до посткастрационного или менопаузного уровня. Описанные эффекты являются обратимыми.

Распределение

Препарат хорошо распределяется в тканях и жидких средах организма, также диффундирует в спинномозговую жидкость. V_d после в/в введения составляет 0.8 л/кг. Связывание с белками плазмы низкое и составляет 2-4%. Концентрация препарата в спинномозговой и перитонеальной жидкостях составляет примерно 75% от уровня концентрации в сыворотке.

Метаболизм

Небольшое количество флуцитозина дезаминируется в 5-фторурацил.

Выведение

90% дозы флуцитозина выводится почками в неизмененном виде (клубочковая фильтрация). У взрослых и детей с нормальной функцией почек T_1/2 составляет 3-6 ч. При нормальной функции почек концентрация вещества в моче всегда гораздо выше, чем в сыворотке.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Поскольку Анкотил выводится почками практически в неизмененном виде, при нарушениях почечной функции увеличивается T_1/2.

T_1/2 у недоношенных детей составляет 6-7 ч.

Фармакокинетические тесты выполнялись на пациентках с подтвержденным диагнозом эндометриоза или миомы матки, пациентах с карциномой предстательной железы и здоровых мужчинах-добровольцах.

Всасывание

В первые часы после в/м введения препарата Декалептил депо регистрируется C_max трипторелина в плазме крови, заметно снижающаяся в течение 24 ч. На 4-й день после в/м инъекции концентрация трипторелина в крови достигает второго максимума, вслед за которым концентрация снижается в биэкспаненциальном порядке до неопределенных значений на протяжении 44 дней.

После п/к введения повышение концентрации действующего вещества происходит медленнее в сравнении с в/м введением. Понижение концентрации трипторелина в крови происходит медленнее, длительность снижения концентрации до неопределенных значений составляет 65 дней.

Повторные, с интервалом в 28 дней, инъекции препарата Декапептил депо, не приводят к повышению его концентрации в крови. При в/м и п/к введениях концентрация трипторелина в крови накануне очередной инъекции снижалась до 85 пг/мл и 100 пг/мл соответственно.

У мужчин постоянная биологическая доступность активного компонента трипторелина из депо составляет 38.3% в первые 13 дней. Далее высвобождение препарата становится линейным со средним ежедневным значением 0.92% от введенной дозы.

У женщин через 27 дней исследования, в среднем определяется 35.7% от первоначально введенной дозы, при этом 25.5% дозы высвобождается в первые 13 дней с последующим линейным выделением, в среднем, по 0.73% от введенной дозы ежедневно.

Выведение

Период полураспада трипторелина в плазме - 18.7 мин, при этом для природного гонадотропин-рилизинг гормона этот показатель составляет 7.7 мин. Клиренс трипторелина (503 мл/мин) в 3 раза медленнее, чем у природного рилизинг гормона (1766 мл/мин) и состоит из двух компонентов - быстрого и медленного выведения. Менее 4% трипторелина в неизмененном виде выводится с мочой.

Контролируемых исследований по применению препарата при беременности у женщин не проводилось. Поэтому Анкотил следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемый терапевтический эффект для матери превышает потенциальный риск для развития плода.

Не установлено, выделяется ли активное вещество с грудным молоком. Учитывая важность проведения лечения данным препаратом для матери, врач должен решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение препарата Декапептил депо при беременности противопоказано.

Во время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Доза для новорожденных рассчитывается так же, как для взрослых и детей. При этом следует учитывать большую вероятность несовершенства функции почек, присущей этому возрасту, либо являющуюся следствием проведения токсической для почек терапии.

Рекомендуемая суточная доза для детей составляет 200 мг/кг массы тела, разделенная на 4 дозы, вводимые в течение 24 ч.

Анкотил не следует применять у больных с почечной недостаточностью при отсутствии аппаратуры, позволяющей проводить мониторинг уровня концентрации флуцитозина в сыворотке крови.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у больных с подавлением костномозгового кроветворения или с заболеваниями крови. Следует контролировать картину периферической крови и показатели функции печени ежедневно в начале лечения, затем - 2 раза в неделю.

При измерении концентрации флуцитозина в сыворотке крови следует учитывать, что концентрация флуцитозина в образцах крови, взятых во время или непосредственно после введения препарата, непоказательны для последующего подъема концентрации флуцитозина в сыворотке. В целях мониторинга уровня сывороточной концентрации флуцитозина рекомендуется проводить анализ крови незадолго до проведения следующей процедуры.

Следует учитывать, что необходимо контролировать функцию почек у больных (предпочтительно путем определения клиренса креатинина) до и во время лечения. При необходимости проводится соответствующая коррекция режима дозирования.

До и во время лечения препаратом Анкотил рекомендуется проводить определение чувствительности возбудителей к флуцитозину. Для этой цели используются тесты, а также соответствующие питательные среды, свободные от антагонистов. Рекомендуется использование дисковых тестов с флуцитозином.

У больных с почечной недостаточностью следует контролировать функцию почек не реже 1 раза в неделю.

При определении уровня креатинина с помощью двухэтапного ферментного анализа возможно искажение результатов анализа (ложноположительная азотемия) вследствие влияния флуцитозина. Необходимо использовать другие методы определения креатинина.

При расчетах объема введения растворов электролитов для больных с почечной и/или сердечной недостаточностью, а также с нарушением электролитного баланса, необходимо учитывать объем вводимого инфузионного раствора Анкотила и содержание натрия (138 ммоль/л).

При применении у мужчин

В процессе лечения гормонозависимого рака предстательной железы при наличии метастазов в позвоночник и/или нарушений мочеиспускания начало лечения может сопровождаться временным обострением симптомов основного заболевания: затруднение мочеиспускания, боли в костях, симптомы сдавления спинного мозга, чувство напряжения в мышцах, отечность ног. В случае появления этих симптомов следует обратиться к врачу. В качестве дополнительной терапии могут быть использованы препараты антиандрогенов с целью облегчения первоначального обострения симптомов основного заболевания.

При применении у женщин

Перед лечением необходимо провести исследование с целью исключения возможной беременности на момент начала терапии.

Миома матки и эндометриоз

Лечение миомы матки следует проводить под контролем УЗИ, поскольку быстрое уменьшение размеров матки может, в некоторых случаях, может приводить к развитию маточного кровотечения. Во время лечения возникает аменорея, спустя 7-12 недель после последней инъекции функция яичников восстанавливается. В случае, если на фоне лечения сохраняются регулярные менструации, следует обратиться к врачу.

Представляется целесообразным сочетание терапии Декапептилом депо с последующим хирургическим лечением. Назначение препарата приводит к значительному уменьшению размеров миоматозной матки, что облегчает технику операции, а также в ряде случаев позволяет выполнить органосберегающее хирургическое вмешательство с помощью лапараскопической техники для сохранения репродуктивной функции, что особенно важно у молодых пациенток.

В течение всего курса лечения вплоть до появления менструации после его окончания следует применять только негормональные методы контрацепции. Использование эстрогенсодержащих лекарственных препаратов не рекомендуется.

Из-за возможного влияния на плотность костной ткани, длительность лечения женщин с эндометриозом или миомой матки не должна превышать 6 мес.

Бесплодие, вспомогательные репродуктивные технологии (ЭКО)

Декапептил депо назначается с целью стабилизации уровня эндогенных половых гормонов с последующим назначением экзогенных гонадотропинов с целью стимуляции роста фолликулов. Применение препарата Декапептил депо позволяет избежать преждевременной спонтанной лютеинизации стимулированных фолликулов, что повышает эффективность программы ЭКО в целом. В связи с тем, что применение препарата Декапептил депо может привести к гиперстимуляции яичников, необходим регулярный клинический контроль, включая мониторинг УЗИ. Описаны случаи многоплодной беременности после лечения Декапептилом депо.

В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что при комбинированном применении Анкотила и амфотерицина В их активность взаимно усиливается в отношении многих штаммов возбудителей. Этот эффект был особенно выражен в случае возбудителей, малочувствительных к Анкотилу.

При одновременном применении Анкотила с цитостатиками повышается риск развития лейкопении (особенно нейтропении, часто сопровождаемой тромбоцитопенией). Поэтому при необходимости назначения данной комбинации следует контролировать состав периферической крови.

В силу того, что выведение флуцитозина осуществляется почти исключительно почками, все лекарственные препараты, снижающие клубочковую фильтрацию, увеличивают его период полувыведения. В таких случаях требуется регулярный контроль клиренса креатинина, а также соответствующая коррекция дозы.

Фармацевтическое взаимодействие

Следует учитывать, что инфузионный раствор Анкотила несовместим с амфотерицином В. Эти препараты следует вводить раздельно.

Анкотил можно применять одновременно с парентеральными растворами натрия хлорида 0.9% или 0.18% и декстрозы 5% и 4%.

Не допустимо добавление других лекарственных средств к инфузионному раствору Анкотила.

Случаи передозировки неизвестны. При передозировке возможно возрастание риска развития известных побочных реакций и тяжести их проявления. При сывороточной концентрации флуцитозина более 100 мг/л, поддерживаемой в течение длительного времени, отмечалось усугубление побочных эффектов.

Лечение: в случае передозировки следует обеспечить поступление в организм достаточного объема жидкости (при необходимости назначают в/в введение), поскольку флуцитозин выводится через почки в неизменном виде. Необходим частый контроль параметров периферической крови, а также тщательный мониторинг функции почек и печени. В случае отклонений от нормы следует применить соответствующие терапевтические меры. Поскольку гемодиализ существенно снижает сывороточную концентрацию флуцитозина у больных, страдающих анурией, можно рассматривать возможность использования гемодиализа в качестве метода терапии в случае передозировки Анкотила.