Анкотил и Рокальтрол

Анкотил применяется для лечения системных инфекций, вызванных дрожжевыми и другими грибковыми возбудителями, чувствительными к воздействию препарата:

• генерализованный кандидоз;
• криптококкоз;
• хромобластомикоз;
• аспергиллез (только в сочетании с амфотерицином В);
• инфекции, вызываемые грибами Torulopsis glabrata и Hansenula.

Подтвержденный постменопаузный остеопороз. Почечная остеодистрофия у пациентов с хронической почечной недостаточностью, особенно у находящихся на гемодиализе. Послеоперационный гипопаратиреоз. Идиопатический гипопаратиреоз. Псевдогипопаратиреоз. Витамин D-зависимый рахит. Гипофосфатемический витамин D-резистентный рахит (фосфат-диабет).

Препарат вводят в/в капельно; допустимо прямое в/в введение через центральный венозный катетер или введение посредством перитонеальной инфузии.

Рекомендуемая суточная доза для взрослых и детей составляет 200 мг/кг массы тела, разделенная на 4 дозы, вводимые в течение 24 ч.

Для лечения кандидоза мочевыводящих путей суточная доза составляет 100 мг/кг.

Для пациентов с заболеваниями, вызванными высокочувствительными к препарату возбудителями, может оказаться достаточным введение суточной дозы 100-150 мг/кг. При этом введение меньшей дозы тоже оказывает достаточный эффект.

Стандартная разовая доза составляет 37.5-50 мг/кг массы тела и вводится посредством коротких вливаний (20-40 мин) при условии обеспечения водного баланса в организме больного. При нормальной функции почек интервалы между процедурами - 6 ч.

Продолжительность лечения составляет 1 неделю.

При острых инфекциях (кандидамикотический сепсис) продолжительность лечения составляет 2-4 недели.

В подострых и хронических случаях требуется, как правило, более продолжительное лечение, причем рекомендуется комбинированное применение Анкотила и амфотерицина В.

При лечении криптококкового менингита продолжительность курса лечения составляет не менее 4 мес.

При нарушении функции почек следует назначать меньшие дозы и увеличивать интервалы между процедурами.

При КК менее 10 мл/мин следует определить сывороточную концентрацию флуцитозина через 12 ч после введения первой дозы. При введении последующих доз препарата уровень концентрации флуцитозина в сыворотке должен поддерживаться в диапазоне 25-50 мкг/мл и не должен превышать 80 мкг/мл.

Флуцитозин эффективно удаляется из организма методами гемодиализа, перитонеального диализа и гемофильтрации. При проведении этих процедур достигается клиренс, приблизительно равный клиренсу креатинина. Продолжительность курса терапии определяется индивидуально.

Доза для новорожденных рассчитывается так же, как для взрослых и детей. При этом следует учитывать большую вероятность несовершенства функции почек, присущей этому возрасту, либо являющуюся следствием проведения токсической для почек терапии.

Рекомендуется регулярное проведение мониторинга уровня концентрации флуцитозина в сыворотке и, в случае необходимости, соответствующая коррекция режима дозирования. При наличии нарушения функции почек следует увеличить интервалы между введением разовых доз препарата, как указано в вышеприведенной таблице. Если нарушения функции почек не обнаружено, но отмечается превышение рекомендуемого уровня концентрации флуцитозина в сыворотке, рекомендуется уменьшить дозу, оставив на том же уровне режим интервалов между процедурами.

Режим дозирования и профиль развития побочных эффектов у пациентов пожилого возраста аналогичны тем, которые установлены для других возрастных групп. Особое внимание в этой возрастной группе следует уделить контролю функции почек.

Применение Анкотила в комбинации с амфотерицином В

На основании экспериментальных данных применение Анкотила в комбинации с амфотерицином В во многих случаях оказывает синергическое или, по крайней мере, аддитивное действие. Клинические исследования показали, что комбинация этих двух препаратов дает лучший терапевтический эффект, чем каждый из них в качестве монотерапии. Кроме того, применение комбинированной терапии позволяет уменьшить терапевтическую дозу амфотерицина В и, тем самым, его токсические побочные эффекты. Одновременно сокращается продолжительность курса лечения. Наконец, применение комбинированной терапии позволяет предотвратить или отсрочить развитие вторичной устойчивости возбудителей, наблюдаемой при монотерапии Анкотилом.

Применение комбинированной терапии особенно эффективно при лечении криптококкоза, а также при подострых и хронических грибковых инфекциях (менингоэнцефалит, эндокардит, кандидозный увеит).

При проведении комбинированной терапии для лечения криптококкоза ЦНС рекомендуется следующий режим дозирования.

Анкотил назначают в дозе 150 мг/кг/сут в виде быстрых инфузий. При почечной недостаточности следует уменьшить дозу в зависимости от клиренса креатинина.

Амфотерицин В назначают в дозе 0.3 мг/кг/сут (по нарастанию дозы). Препарат вводят инфузионно в течение 3-4 ч по следующей схеме:

• 1-й день: тест-доза 1 мг (контроль температуры, пульса, частоты дыхания и АД в течение 3 ч).
• при отсутствии побочных реакций в 1-й же день начинают лечение: вводят 0.3 мг/кг препарата + 25 мг гидрокортизона/сут.
• при наличии побочных реакций дозу препарата увеличивают постепенно. 1-й день: 0.1 мг/кг + 50 мг гидрокортизона; 2-й день: 0.2 мг/кг + 50 мг гидрокортизона; 3-й день: 0.3 мг/кг + 50 мг гидрокортизона. Следует как можно раньше уменьшить дозу гидрокортизона или полностью отменить его введение.
• в тяжелых, трудно поддающихся лечению случаях, особенно при аспергиллезе, доза амфотерицина В может быть увеличена до 0.5-0.6 мг/кг/сут.

В зависимости от формы заболевания и индивидуальной переносимости продолжительность курса терапии может составлять до 6 недель, в отдельных случаях и больше.

Следует учитывать, что инфузионный раствор Анкотила несовместим с амфотерицином В. Нельзя смешивать в одной капельнице инфузионный раствор Анкотила и амфотерицин В.

Согласно вышеуказанному режиму дозирования, больным с нормальной функцией почек назначают полную дозу Анкотила и только около половины обычной дозы амфотерицина В. Однако даже эта уменьшенная доза амфотерицина В может снизить клиренс креатинина и, соответственно, уменьшить выведение флуцитозина из организма. В таких случаях дозу Анкотила уменьшают соответственно степени почечной недостаточности.

Принимают внутрь, разовая доза - 0.25 мкг. Кратность приема и длительность лечения устанавливаются индивидуально.

• повышенная чувствительность к флуцитозину или другим компонентам препарата (в т.ч. в анамнезе).

Повышенная чувствительность к кальцитриолу и другим производным витамина D; заболевания, сопровождающиеся гиперкальциемией, гипервитаминоз D, детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

Атеросклероз, туберкулез легких, сердечная недостаточность (в т.ч. ИБС в анамнезе), почечная недостаточность, почечнокаменная болезнь в анамнезе, фосфатный нефролитиаз, саркоидоз и другие гранулематозы, пожилой возраст (может способствовать развитию атеросклероза), период иммобилизации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: остановка сердца, нарушение функции желудочков, боли за грудиной.

Со стороны дыхательной системы: остановка дыхания, одышка.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боли в области живота, диарея, анорексия, сухость во рту, язва двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения, язвенный колит, нарушение функции печени, желтуха, повышение активности ферментов печени, гипербилирубинемия; в единичных случаях у ослабленных больных отмечалась острая печеночная недостаточность, иногда приводившая к летальному исходу.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: атаксия, потеря слуха, головные боли, парестезии, паркинсонизм, периферическая невропатия, головокружение, седативный эффект, судороги, утрата четкого восприятия действительности, галлюцинации, психозы.

Со стороны мочевыделительной системы: азотемия, повышение уровня креатинина, мочевины, азота, кристаллурия, острая почечная недостаточность.

Со стороны системы кроветворения: анемия, агранулоцитоз, апластическая анемия, эозинофилия, лейкоцитопения, панцитопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия. В единичных случаях у ослабленных больных (на фоне имеющейся иммуносупрессии) отмечались признаки угнетения кроветворения в костном мозге (панцитопения). У данной категории больных эти симптомы могут носить необратимый характер.

Аллергические реакции: сыпь, зуд, крапивница, фоточувствительность, токсический эпидермальный некролиз.

Прочие: усталость, слабость, чрезмерная чувствительность, пирексия, гипогликемия, гипокалиемия.

Cо стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции повышенной чувствительности, крапивница.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперкальциемия; нечасто - снижение аппетита; частота неизвестна - полидипсия, обезвоживание, повышение температуры тела, снижение массы тела.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; частота неизвестна - мышечная слабость, нарушение чувствительности.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боли в животе, тошнота; нечасто - рвота; частота неизвестна - запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; частота неизвестна - эритема, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - задержка роста.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - инфекция мочевыводящих путей; нечасто - повышение концентрации креатинина в крови.

Противогрибковый препарат, фторированный пиримидин. В клетках чувствительных возбудителей флуцитозин посредством специфической цитозиндезаминазы дезаминируется до 5-фторурацила, который встраивается в РНК возбудителя вместо урацила, нарушая тем самым синтез белка. Кроме того, подавляется активность тимидилатсинтетазы, что приводит к нарушению синтеза ДНК гриба.

In vivo и in vitro препарат оказывает фунгистатическое и фунгицидное действие в отношении дрожжевых грибов, возбудителей криптококкоза и хромобластомикоза. При аспергиллезе Анкотил проявляет фунгистатическую активность.

Минимальная подавляющая концентрация - 0.03-12.5 мг/л.

При лечении Анкотилом у первоначально чувствительных к нему штаммов постепенно может выработаться устойчивость, поэтому определение чувствительности следует проводить до и во время лечения (используют тесты и соответствующие питательные среды, свободные от антагонистов, рекомендуют дисковые тесты с 5-ФЦ).

Кальцитриол - активный метаболит витамина D₃, стимулирующих транспорт кальция в кишечнике.

Биологические эффекты кальцитриола осуществляются посредством взаимодействия с рецептором витамина D - гормональным рецептором, локализованным в ядре большинства типов клеток. Данный рецептор функционирует как активируемый лигандом фактор транскрипции, который, связываясь со специфической последовательностью ДНК, контролирует транскрипцию соответствующих генов.

Установлено, что действие кальцитриола реализуется в костях и кишечнике.

Также белок, связывающий рецептор кальцитриола, по-видимому, находится в слизистой оболочке кишечника. Кроме того предполагается, что кальцитриол воздействует на почки и паращитовидные железы. У крыс с острой уремией кальцитриол стимулировал всасывание кальция в кишечнике.

Почки пациентов, страдающих уремией, не способны адекватно синтезировать кальцитриол (активный гормон) из его предшественника - витамина D, в результате чего возникает гипокальциемия и вторичный гиперпаратиреоидизм. Это является основной причиной метаболических нарушений костей. Накопление различных токсичных для костей веществ (например, алюминия) при уремии также может способствовать развитию гипокальциемии и вторичного гиперпаратиреоидизма.

Терапевтический эффект кальцитриола при почечной остеодистрофии обеспечивается коррекцией гипокальциемии и вторичного гиперпаратиреоидизма.

Фармакологическое действие однократной дозы кальцитриола длится не менее 4 сут.

Распределение

Препарат хорошо распределяется в тканях и жидких средах организма, также диффундирует в спинномозговую жидкость. V_d после в/в введения составляет 0.8 л/кг. Связывание с белками плазмы низкое и составляет 2-4%. Концентрация препарата в спинномозговой и перитонеальной жидкостях составляет примерно 75% от уровня концентрации в сыворотке.

Метаболизм

Небольшое количество флуцитозина дезаминируется в 5-фторурацил.

Выведение

90% дозы флуцитозина выводится почками в неизмененном виде (клубочковая фильтрация). У взрослых и детей с нормальной функцией почек T_1/2 составляет 3-6 ч. При нормальной функции почек концентрация вещества в моче всегда гораздо выше, чем в сыворотке.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Поскольку Анкотил выводится почками практически в неизмененном виде, при нарушениях почечной функции увеличивается T_1/2.

T_1/2 у недоношенных детей составляет 6-7 ч.

После однократного приема внутрь в дозе 0.25-1 мкг C_max в плазме достигается через 2-6 ч. В крови кальцитриол и другие метаболиты витамина D связываются со специфическими плазменными белками. Кальцитриол гидроксилируется и окисляется в почках и печени посредством специфичного изофермента цитохрома Р450 - CYP24A1. Было идентифицировано несколько метаболитов с различной степенью активности витамина D.

T_1/2 кальцитриола из плазмы крови составляет 5-8 ч. Кинетика всасывания и выведения кальцитриола остается линейной при увеличении однократной дозы до 165 мкг внутрь, что соответствует достаточно широкому диапазону доз. Кальцитриол выводится с желчью и может подвергаться кишечно-печеночной рециркуляции.

Контролируемых исследований по применению препарата при беременности у женщин не проводилось. Поэтому Анкотил следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемый терапевтический эффект для матери превышает потенциальный риск для развития плода.

Не установлено, выделяется ли активное вещество с грудным молоком. Учитывая важность проведения лечения данным препаратом для матери, врач должен решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Доза для новорожденных рассчитывается так же, как для взрослых и детей. При этом следует учитывать большую вероятность несовершенства функции почек, присущей этому возрасту, либо являющуюся следствием проведения токсической для почек терапии.

Рекомендуемая суточная доза для детей составляет 200 мг/кг массы тела, разделенная на 4 дозы, вводимые в течение 24 ч.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста.

Анкотил не следует применять у больных с почечной недостаточностью при отсутствии аппаратуры, позволяющей проводить мониторинг уровня концентрации флуцитозина в сыворотке крови.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у больных с подавлением костномозгового кроветворения или с заболеваниями крови. Следует контролировать картину периферической крови и показатели функции печени ежедневно в начале лечения, затем - 2 раза в неделю.

При измерении концентрации флуцитозина в сыворотке крови следует учитывать, что концентрация флуцитозина в образцах крови, взятых во время или непосредственно после введения препарата, непоказательны для последующего подъема концентрации флуцитозина в сыворотке. В целях мониторинга уровня сывороточной концентрации флуцитозина рекомендуется проводить анализ крови незадолго до проведения следующей процедуры.

Следует учитывать, что необходимо контролировать функцию почек у больных (предпочтительно путем определения клиренса креатинина) до и во время лечения. При необходимости проводится соответствующая коррекция режима дозирования.

До и во время лечения препаратом Анкотил рекомендуется проводить определение чувствительности возбудителей к флуцитозину. Для этой цели используются тесты, а также соответствующие питательные среды, свободные от антагонистов. Рекомендуется использование дисковых тестов с флуцитозином.

У больных с почечной недостаточностью следует контролировать функцию почек не реже 1 раза в неделю.

При определении уровня креатинина с помощью двухэтапного ферментного анализа возможно искажение результатов анализа (ложноположительная азотемия) вследствие влияния флуцитозина. Необходимо использовать другие методы определения креатинина.

При расчетах объема введения растворов электролитов для больных с почечной и/или сердечной недостаточностью, а также с нарушением электролитного баланса, необходимо учитывать объем вводимого инфузионного раствора Анкотила и содержание натрия (138 ммоль/л).

При применении кальцитриола не следует назначать другие препараты витамина D, включая его производные.

Пациента следует предупредить о том, что во время приема кальцитриола нельзя употреблять в значительном количестве пищевые продукты, обогащенные витамином D (в т.ч. сливочное масло, яйца).

С целью предупреждения гиперкальциемии дозу рассчитывают с учетом реакции пациента на лечение и подбирают индивидуально. Эффективность лечения обеспечивается определением адекватной ежедневной дозы кальция, включая при необходимости, изменения в диете, а также прием препаратов и добавок, содержащих кальций.

Вероятность возникновения гиперкальциемии выше у пациентов с почечной недостаточностью, гиперпаратиреозом или находящихся на гемодиализе; у пациентов, длительно находящихся на постельном режиме, например, перенесших операцию.

При одновременном назначении барбитуратов или противосудорожных препаратов может потребоваться увеличение дозировки кальцитриола.

Пациентам с нормальной функцией почек, принимающим кальцитриол, следует избегать обезвоживания (требуется обеспечить достаточное потребление жидкости).

У пациентов с нормальной функцией почек хроническая гиперкальциемия может привести к повышению концентрации креатинина в крови.

В период лечения необходимо регулярно контролировать уровень кальция и неорганических фосфатов в плазме крови и моче, особенно у пациентов с почечной остеодистрофией, а также находящихся на длительном постельном режиме (в частности, после операции).

Пациентам, находящимся на гемодиализе и получающим кальцитриол, не следует назначать дигоксин, антацидные средства.

В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что при комбинированном применении Анкотила и амфотерицина В их активность взаимно усиливается в отношении многих штаммов возбудителей. Этот эффект был особенно выражен в случае возбудителей, малочувствительных к Анкотилу.

При одновременном применении Анкотила с цитостатиками повышается риск развития лейкопении (особенно нейтропении, часто сопровождаемой тромбоцитопенией). Поэтому при необходимости назначения данной комбинации следует контролировать состав периферической крови.

В силу того, что выведение флуцитозина осуществляется почти исключительно почками, все лекарственные препараты, снижающие клубочковую фильтрацию, увеличивают его период полувыведения. В таких случаях требуется регулярный контроль клиренса креатинина, а также соответствующая коррекция дозы.

Фармацевтическое взаимодействие

Следует учитывать, что инфузионный раствор Анкотила несовместим с амфотерицином В. Эти препараты следует вводить раздельно.

Анкотил можно применять одновременно с парентеральными растворами натрия хлорида 0.9% или 0.18% и декстрозы 5% и 4%.

Не допустимо добавление других лекарственных средств к инфузионному раствору Анкотила.

При одновременном применении кальцитриола с препаратами наперстянки повышается риск развития аритмии, с препаратами, содержащими магний (например, антацидами) – гипермагниемии.

Применение лекарственных средств, являющихся индукторами печеночных ферментов (в т.ч. фенитоин, фенобарбитал), может вызывать усиление метаболизма кальцитриола и снижение его концентрации в сыворотке крови (при одновременном применении могут потребоваться более высокие дозы кальцитриола).

Колестирамин может уменьшать всасывание кальцитриола из ЖКТ.

Применение кальцитриола одновременно с тиазидоподобными диуретиками может повышать риск развития гиперкальциемии.

Случаи передозировки неизвестны. При передозировке возможно возрастание риска развития известных побочных реакций и тяжести их проявления. При сывороточной концентрации флуцитозина более 100 мг/л, поддерживаемой в течение длительного времени, отмечалось усугубление побочных эффектов.

Лечение: в случае передозировки следует обеспечить поступление в организм достаточного объема жидкости (при необходимости назначают в/в введение), поскольку флуцитозин выводится через почки в неизменном виде. Необходим частый контроль параметров периферической крови, а также тщательный мониторинг функции почек и печени. В случае отклонений от нормы следует применить соответствующие терапевтические меры. Поскольку гемодиализ существенно снижает сывороточную концентрацию флуцитозина у больных, страдающих анурией, можно рассматривать возможность использования гемодиализа в качестве метода терапии в случае передозировки Анкотила.