Но-шпа и Товиаз

• спазмы гладкой мускулатуры при заболеваниях желчевыводящих путей (холецистолитиаз, холангиолитиаз, холецистит, перихолецистит, холангит, папиллит);
• спазмы гладкой мускулатуры мочевыводящих путей (нефролитиаз, уретролитиаз, пиелит, цистит, спазмы мочевого пузыря).

В качестве вспомогательной терапии:

• при спазмах гладкой мускулатуры ЖКТ (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, спазмы кардии и привратника, энтерит, колит, спастический колит с запором, синдром раздраженного кишечника с метеоризмом);
• при головных болях напряжения;
• при дисменорее (менструальных болях).

Взрослые

По 1-2 таблетки на один прием 2-3 раза/сут. Максимальная суточная доза – 6 таблеток (что соответствует 240 мг).

Дети

Клинические исследования по применению дротаверина у детей не проводились.

В случае назначения дротаверина детям:

• от 6 до 12 лет: по 1 таблетке на один прием 1-2 раза/сут. Максимальная суточная доза - 2 таблетки (что соответствует 80 мг);
• старше 12 лет: по 1 таблетке на один прием 1-4 раза/сут или по 2 таблетки на один прием 1-2 раза/сут. Максимальная суточная доза - 4 таблетки (что соответствует 160 мг).

При приеме препарата без консультации с врачом рекомендованная продолжительность приема препарата обычно составляет 1-2 дня. В случаях, когда дротаверин применяется в качестве вспомогательной терапии, продолжительность лечения без консультации с врачом может быть больше (2-3 дня). Если болевой синдром сохраняется, пациенту следует обратиться к врачу.

Метод оценки эффективности

Если пациент может легко самостоятельно диагностировать симптомы своего заболевания, так как они являются для него хорошо известными, то эффективность лечения, а именно - исчезновение болей, также легко поддается оценке пациентом. Если в течение нескольких часов после приема максимальной разовой дозы наблюдается умеренное уменьшение боли или отсутствие уменьшения боли, или если боль существенно не уменьшается после приема максимальной суточной дозы, рекомендуется обратиться к врачу.

При использовании флакона с полиэтиленовой пробкой, снабженной штучным дозатором: перед использованием следует удалить защитную полоску с верхней части флакона и наклейку со дна флакона. Расположить флакон в ладони таким образом, чтобы дозирующее отверстие на донышке не упиралось в ладонь. Затем надавить на верхнюю часть флакона, в результате чего одна таблетка выпадет из дозирующего отверстия на донышке.

Принимают внутрь.

Рекомендуемая начальная доза составляет 4 мг 1 раз/сут. В зависимости от эффективности и переносимости дозу можно увеличить до 8 мг 1 раз/сут.

Не следует превышать дозу 4у мг/сут у пациентов с нарушением функции почек при КК < 30 мл/мин; у пациентов, получающих сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол и кларитромицин.

Не рекомендуется применять фезотеродин у пациентов с нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

• тяжелая печеночная или почечная недостаточность;
• тяжелая сердечная недостаточность (синдром низкого сердечного выброса);
• детский возраст до 6 лет;
• период грудного вскармливания (отсутствие клинических данных);
• наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы (из-за присутствия в составе препарата лактозы моногидрата);
• повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

С осторожностью: артериальная гипотензия, беременность, детский возраст.

Задержка мочи, задержка эвакуации пищи из желудка, неконтролируемая закрытоугольная глаукома, повышенная чувствительность к фезотеродину.

Ниже представлены неблагоприятные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях, разделенные по системам органов с указанием частоты их возникновения в соответствии со следующими градациями: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0.1% и <1%); редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко, включая отдельные сообщения (<0.01%), неизвестная частота (по имеющимся данным частоту определить нельзя).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - учащение сердцебиения, снижение АД.

Со стороны нервной системы: редко - головная боль, вертиго, бессонница; частота неизвестна - головокружение.

Со стороны ЖКТ: редко - тошнота, запор.

Со стороны иммунной системы: редко - аллергические реакции (ангионевротический отек, крапивница, сыпь, зуд); частота неизвестна - при применении препарата сообщалось о развитии анафилактического шока со смертельным исходом и без смертельного исхода.

Местные реакции: редко - реакции в месте введения.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, запор, диспепсия, тошнота, рвота, боли в животе, повышение активности АЛТ и АСТ; в единичных случаях – синдром раздраженного кишечника.

Со стороны мочевыделительной системы: инфекции мочевых путей, дизурия, задержка мочи.

Со стороны дыхательной системы: кашель, сухость глотки.

Со стороны органа зрения: сухость глаз, затуманенное зрение.

Со стороны костно-мышечной системы: боли в спине.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: кожная сыпь, зуд.

Аллергические реакции: ангионевротический отек с обструкцией дыхательных путей, отек лица, крапивница.

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, сонливость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: пальпитация; в единичных случаях – пролонгирование интервала QTc на ЭКГ.

Общие реакции: периферические отеки.

Дротаверин представляет собой производное изохинолина, которое проявляет мощное спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру за счет ингибирования фермента фосфодиэстеразы (ФДЭ). Фермент ФДЭ необходим для гидролиза цАМФ до АМФ. Ингибирование ФДЭ приводит к повышению концентрации цАМФ, которое запускает следующую каскадную реакцию: высокие концентрации цАМФ активируют цАМФ-зависимое фосфорилирование киназы легких цепей миозина (КЛЦМ). Фосфорилирование КЛЦМ приводит к снижению ее аффинности к кальций (Са²⁺)-кальмодулиновому комплексу, в результате чего инактивированная форма КЛЦМ поддерживает мышечное расслабление. цАМФ, кроме этого, влияет на цитозольную концентрацию Са²⁺, благодаря стимулированию транспорта Са²⁺ в экстрацеллюлярное пространство и саркоплазматический ретикулум. Этот понижающий концентрацию Са²⁺ эффект дротаверина через цАМФ объясняет антагонистический эффект дротаверина по отношению к Са²⁺.

In vitro дротаверин ингибирует фермент ФДЭ4, без ингибирования ферментов ФДЭ3 и ФДЭ5. Поэтому эффективность дротаверина зависит от концентраций ФДЭ4 в тканях, содержание которой в разных тканях различается. ФДЭ4 наиболее важна для подавления сократительной активности гладкой мускулатуры, в связи с чем селективное ингибирование ФДЭ4 может быть полезным для лечения гиперкинетических дискинезий и различных заболеваний, сопровождающихся спастическим состоянием ЖКТ.

Гидролиз цАМФ в миокарде и гладкой мускулатуре сосудов происходит главным образом с помощью фермента ФДЭ3, чем объясняется тот факт, что при высокой спазмолитической активности у дротаверина отсутствуют серьезные побочные эффекты со стороны сердца и сосудов и выраженные эффекты в отношении сердечно-сосудистой системы.

Дротаверин эффективен при спазмах гладкой мускулатуры как нейрогенного, так и мышечного происхождения. Независимо от типа вегетативной иннервации, дротаверин расслабляюще действует на гладкую мускулатуру ЖКТ, желчевыводящих путей, мочеполовой системы.

Конкурентный ингибитор м-холинорецепторов. После приема внутрь фезотеродин быстро и интенсивно гидролизуется при участии неспецифических эстераз с образованием активного метаболита 5-гидроксиметил толтеродина, который определяет м-холинолитическую активность фезотеродина.

Активация постганглионарных парасимпатических м-холинорецепторов гладких мышц мочевого пузыря индуцирует сокращение детрузора. Фезотеродин ингибирует указанные рецепторы в мочевом пузыре, что, как предполагается, что приводит к развитию соответствующих фармакологических эффектов.

Показано, что клиническое применение фезотеродина увеличивает объем мочевого пузыря к моменту первого сокращения детрузора и увеличивает емкость мочевого пузыря. Эти эффекты усиливаются пропорционально увеличению дозы.

Всасывание

По сравнению с папаверином дротаверин при приеме внутрь быстрее и более полно абсорбируется из ЖКТ. После пресистемного метаболизма в системный кровоток поступает 65% принятой дозы дротаверина. С_max дротаверина в плазме крови достигается через 45-60 мин.

Распределение

In vitro дротаверин имеет высокую связь с белками плазмы (95-98%), особенно с альбумином, γ- и β- глобулинами.

Дротаверин равномерно распределяется в тканях, проникает в гладкомышечные клетки. Не проникает через ГЭБ. Дротаверин и/или его метаболиты могут незначительно проникать через плацентарный барьер.

Метаболизм

Дротаверин почти полностью метаболизируется в печени.

Выведение

Т_1/2 дротаверина составляет 8-10 ч.

В течение 72 ч дротаверин практически полностью выводится из организма. Около 50% дротаверина выводится почками и около 30% - через ЖКТ. Дротаверин главным образом экскретируется в виде метаболитов, неизмененная форма дротаверина в моче не обнаруживается.

После приема внутрь фезотеродин хорошо абсорбируется из ЖКТ. Подвергается быстрому и интенсивному метаболизму путем гидролиза при участии неспецифических эстераз с образованием активного метаболита 5-гидрокситолтеродина, поэтому фезотеродин не определяется в плазме. Биодоступность активного метаболита составляет 52%. После однократного или многократного приема внутрь в дозах от 4 мг до 28 мг, концентрация активного метаболита в плазме возрастает пропорционально дозе. C_max в плазме достигается приблизительно через 5 ч.

После многократного приема внутрь кумуляция не наблюдается.

C_max и AUC активного метаболита увеличиваются пропорционально дозе и у лиц с быстрым CYP2D6-метаболизмом значения этих параметров меньше, чем у лиц с медленным CYP2D6-метаболизмом.

Связывание активного метаболита с белками плазмы составляет около 50%, преимущественно с альбумином и альфа₁-кислым гликопротеином. При в/в инфузии активного метаболита V_d в равновесном состоянии составляет 169 л.

Активный метаболит подвергается дальнейшему метаболизму в печени с образованием карбокси-, карбокси-N-дезизопропил- и N-дезизопропилметаболитов двумя главными путями при участии изоферментов CYP2D6 и CYP3A4. Ни один из этих метаболитов не имеет значения для развития м-холинолблокирующей активности фезотеродина.

Конечный T_1/2 составляет составляет приблизительно 7 ч. Выводится с мочой в виде активного метаболита (70%), карбоксиметаболита (34%), карбокси-N-дезизопропилметаболита (18%) и N-дезизопропилметаболита (1%), с калом - в небольшом количестве (7%).

Как показали исследования по репродуктивной токсичности у животных и ретроспективные исследования клинических данных, применение дротаверина в период беременности не оказывало ни тератогенного, ни эмбриотоксического действия. Несмотря на это, при назначении дротаверина беременным женщинам следует соблюдать осторожность и применять его только в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода, при этом следует избегать назначения инъекционной лекарственной формы препарата Но-шпа у беременных женщин.

Препарат не следует применять во время родов (потенциальный риск развития послеродовых атонических кровотечений).

В связи с отсутствием необходимых клинических данных в период лактации назначать препарат не рекомендуется.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований по безопасности применения фезотеродина при беременности и в период лактации не проводилось.

Не рекомендуется применять фезотеродин при беременности и в период лактации (грудного вскармливания), за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка.

Неизвестно, выделяется ли фезотеродин с грудным молоком у человека.

Каждая таблетка препарата Но-шпа 40 мг содержит 52 мг лактозы моногидрата. Это может вызывать желудочно-кишечные жалобы у пациентов с непереносимостью лактозы. Данная форма неприемлема для пациентов с дефицитом лактазы, галактоземией или синдромом нарушенной абсорбции глюкозы/галактозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При приеме внутрь в терапевтических дозах дротаверин не оказывает влияние на способность к вождению автотранспорта и выполнению работы, требующей повышенной концентрации внимания. При проявлении каких-либо побочных реакций вопрос о вождении транспорта и работе с механизмами требует индивидуального рассмотрения. В случае появления головокружения после приема препарата, следует избегать занятия потенциально опасными видами деятельности, такими как управление транспортными средствами и работа с механизмами.

При развитии ангионевротического отека фезотеродин следует отменить и немедленно начать соответствующую терапию. В некоторых случаях ангионевротический отек развивается после первой дозы.

С осторожностью следует применять фезотеродин у пациентов с клинически значимым сужением выхода из мочевого пузыря, т.к. существует риск задержки мочи; у пациентов с уменьшением моторики ЖКТ (например, при тяжелом запоре); у пациентов, получающих лечение по поводу закрытоугольной глаукомы, и только в случаях, когда ожидаемая польза терапии превышает возможный риск; у пациентов с миастенией.

Следует контролировать состояние пациентов для выявления симптомов антихолинергических эффектов со стороны ЦНС, особенно в начале лечения и после увеличения дозы. При развитии подобных эффектов можно уменьшить дозу или отменить фезотеродин.

Не рекомендуется применять фезотеродин у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, т.к. у данной категории пациентов фезотеродин не изучен.

Не рекомендуется применять фезотеродин в дозе более 4 мг у пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP3A4 (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, кларитромицин).

При одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, с эритромицином, флуконазолом, дилтиаземом, верапамилом и грейпфрутовым соком) коррекция дозы фезотеродина не требуется.

Влияние слабых ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, циметидина) в клинических исследованиях не изучалось, однако следует ожидать некоторого фармакокинетического взаимодействия, хотя и менее выраженного, чем при применении с умеренными ингибиторами CYP3A4.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, у которых после приема фезотеродина возникает головная боль, головокружение или сонливость следует воздержаться от вождения транспортных средств и других потенциально опасных видов деятельности.

Ингибиторы ФДЭ, подобные папаверину, ослабляют противопаркинсонический эффект леводопы. При назначении дротаверина одновременно с леводопой возможно усиление ригидности и тремора.

Дротаверин усиливает спазмолитическое действие папаверина, бендазола и других спазмолитиков, включая м-холиноблокаторы.

Усиливает гипотензию, вызываемую трициклическими антидепрессантами, хинидином и прокаинамидом.

Снижает спазмогенную активность морфина.

Фенобарбитал усиливает спазмолитическое действие дротаверина.

При одновременном применении фезотеродина с другими м-холиноблокаторами, которые вызывают сухость во рту, запоры, задержку мочи и другие антихолинергические эффекты, возможно повышение частоты и/или тяжести таких эффектов. Антихолинергические средства способны нарушать абсорбцию при одновременном применении с некоторыми препаратами в связи с антихолинергическим действием на моторику ЖКТ.

Фезотеродин в дозах более 4 мг не рекомендуется применять у пациентов, получающих сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол и кларитромицин. При одновременном применении кетоконазола и фезотеродина происходит увеличение C_max и AUC 5-гидроксиметил толтеродина, активного метаболита фезотеродина, почти в 2 раза.

Умеренные ингибиторы CYP3A4 не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику фезотеродина. При одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, эритромицином, флуконазолом, дилтиаземом, верапамилом и грейпфрутовым соком) коррекция дозы не требуется.

При одновременном применении фезотеродина в дозе 8 мг и индуктора CYP3A4 рифампина в дозе 600 мг 1 раз/сут C_max и AUC активного метаболита фезотеродина уменьшается приблизительно на 70% и 75% соответственно, при этом T_1/2 активного метаболита не меняется.

У лиц с пониженным CYP2D6-метаболизмом при максимальном ингибировании CYP2D6 C_max и AUC активного метаболита фезотеродина увеличивается в 1.7 и 2 раза соответственно. При одновременном применении с ингибиторами CYP2D6 коррекция дозы не требуется.

Симптомы: передозировка дротаверина ассоциировалась с нарушениями сердечного ритма и проводимости, включая полную блокаду ножек пучка Гиса и остановку сердца, которая может быть фатальной.

Лечение: в случае передозировки пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением; проводят симптоматическую терапию и лечение, направленное на поддержание основных функций организма, включая искусственную стимуляцию рвоты и промывание желудка.