Новалгин и Нубека

• лечение болевого синдрома слабой и средней интенсивности при первичной дисменорее (болезненных менструациях при отсутствии органических изменений со стороны половых органов);
• болевой синдром слабой и средней интенсивности различного генеза: головная боль, мигрень, зубная боль, артралгии, миалгии;
• лихорадочный синдром (в качестве жаропонижающего средства).

Неметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (нмКРРПЖ).

Внутрь, после еды, запивая небольшим количеством жидкости. Взрослым по 1-2 таблетки 1-4 раза в сутки. Суточная доза не должна превышать 6 таблеток. Детям с 12 до 18 лет по таблетке до трех раз в сутки.

Продолжительность приема не более 3 дней в качестве жаропонижающего средства и не более 5 дней в качестве обезболивающего средства.

Для приема внутрь по 600 мг 2 раза/сут.

Одновременно с терапией даролутамидом пациенты должны получать аналог ГнРГ или им должна быть проведена билатеральная орхиэктомия.

В случае возникновения у пациента токсичности ≥ 3-й степени или появления непереносимой нежелательной реакции следует временно прекратить терапию или уменьшить дозу препарата до 300 мг два раза в сутки до уменьшения симптомов.

Затем терапия может быть возобновлена в дозе 600 мг 2 раза/сут. Снижение дозы препарата ниже 300 мг 2 раза/сут не рекомендуется. Рекомендуемая максимальная эффективная суточная доза даролутамида составляет 600 мг 2 раза/сут.

• тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность;
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, анемия, в т.ч. гемолитическая);
• острая гематопорфирия;
• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты, или других нестероидных противовоспалительных препаратов (в.том числе в анамнезе);
• состояния, сопровождающиеся угнетением дыхания;
• внутричерепная гипертензия;
• острый инфаркт миокарда;
• аритмии, артериальная гипертензия;
• алкогольное опьянение;
• глаукома;
• беременность, период лактации;
• детский возраст до 12 лет;
• дефицит лактазы;
• непереносимость лактозы;
• глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• гиперчувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в стадии обострения), пожилой возраст, умеренные нарушения функции печени или почек, бронхиальная астма.

Со стороны нервной системы: головокружение, бессонница.

Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, тяжесть и неприятные ощущения в области желудка;

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, отек Квинке, мультиформная эксудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайела).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в конечности.

Со стороны системы кроветворения: часто - снижение количества нейтрофилов.

Со стороны печени: часто - повышение концентрации билирубина, повышение активности АСТ.

Комбинированное лекарственное средство. Сочетание трех компонентов препарата приводит к взаимному усилению их фармакологического действия.

Парацетамол и пропифеназон обладают обезболивающим и жаропонижающим действием. Парацетамол - ненаркотический анальгетик. Блокирует ЦОГ только в ЦНС, воздействуя на центры боли и терморегуляции (в воспаленных тканях клеточные пероксидазы нейтрализуют влияние парацетамола на ЦОГ), что объясняет практически полное отсутствие противовоспалительного эффекта. Отсутствие влияния на синтез простагландинов (ПГ) в периферических тканях обусловливает отсутствие у него отрицательного влияния на водно-солевой обмен (задержка натрия и воды) и слизистую ЖКТ.

Пропифеназон является производным пиразолона. Механизм действия осуществляется путем ингибирования ЦОГ, участвующей в образовании простагландинов из арахидоновой кислоты.

Кофеин повышает рефлекторную возбудимость спинного мозга, возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры, расширяет кровеносные сосуды скелетных мышц, головного мозга, сердца, почек, снижает агрегацию тромбоцитов; уменьшает сонливость, чувство усталости. В данной комбинации кофеин в малой дозе практически не оказывает стимулирующего действия на ЦНС, однако способствует регуляции тонуса сосудов мозга, уменьшает сонливость, усиливает болеутоляющее действие других компонентов препарата.

Противоопухолевое средство, нестероидный антагонист андрогеновых рецепторов. Характеризуется гибкой полярно-замещенной пиразольной структурой, которая с высокой аффинностью напрямую связывается с лиганд-связывающим доменом рецептора. Это позволяет сохранить высокую антагонистическую активность в отношении андрогеновых рецепторов (АР). Даролутамид оказывает конкурентное подавляющее действие на связывание андрогенов, транслокацию андрогеновых рецепторов в ядро и опосредованную АР транскрипцию. На моделях in vitro была показана достоверная противоопухолевая эффективность даролутамида (снижение пролиферации опухолевых клеток), что способствовало уменьшению объема опухоли на моделях рака предстательной железы с ксенотрансплантатами, включая модель VCaP кастрационно-резистентного рака с гиперэкспрессией АР.

Парацетамол

Абсорбция - высокая, связь с белками плазмы - 15%, TC_max - 20-30 мин. Проникает через ГЭБ. Менее 1% от принятой кормящей матерью дозы проникает в грудное молоко. Терапевтическая эффективная концентрация парацетамола в плазме достигается при его назначении в дозе 10-15 мг/кг.

Метаболизируется в печени: 80% вступает в реакцию конъюгации с глюкуроновой и серной кислотами с образованием неактивных метаболитов: 17% подвергается гидроксилированию с образованием неактивных метаболитов, которые конъюгируют с глутатионом и образуют неактивные метаболиты. При недостатке глутатиона эти метаболиты могут блокировать ферментные системы гепатоцитов и вызывать их некроз. T_1/2 - 2-3 ч. У пожилых пациентов снижается клиренс парацетамола и увеличивается период полувыведения. Выводится почками в неизмененном виде 3%.

Пропифеназон

C_max пропифеназона в плазме достигается через 30 мин. Метаболизируется в печени. T_1/2 составляет 1-1,5 ч. Сочетание с парацетамолом увеличивает время его выведения на 40%, что играет значительную роль, т.к позволяет сократить число приемов препарата в течение суток. Выводится почками.

Кофеин

Время достижения C_max - 1 ч; T_1/2 - 3.5 ч; 65- 80% кофеина выводится почками главным образом в виде 1-метилксатина, 1-метилмочевой кислоты и ацетилированных производных урацила, небольшое количество превращается в теофиллин и теобромин.

Даролутамид состоит из двух диастереомеров [(S,R)-даролутамид и (S,S)-даролутамид], которые взаимно превращаются друг в друга посредством образования основного циркулирующего метаболита кето-даролутамида. In vitro все три вещества показывают схожую фармакологическую активность. Даролутамид плохо растворим в водных растворителях при широком диапазоне значений рН и, как правило, лучше растворяется в органических растворителях.

Наибольшее значение C_max даролутамида в плазме составляет 4.79 мг/л (коэффициент изменчивости 30.9%) и достигается приблизительно через 4 ч после пероральной дозы даролутамида 600 мг. Соотношение двух диастереомеров, (S,R)-даролутамида к (S,S)-даролутамиду, изменялось от соотношения 1:1 в таблетке до соотношения приблизительно 1: 9 в плазме на основании данных AUC_0-12 в равновесном состоянии. Равновесное состояние достигается через 2-5 дней после перорального приема даролутамида 2 раза/сут одновременно с приемом пищи. Абсолютная биодоступность даролутамида при пероральном приеме натощак составляет приблизительно 30% по сравнению с в/в инъекцией даролутамида. При приеме даролутамида одновременно с приемом пищи биодоступность увеличивалась в 2-2.5 раза. Аналогично отмечалось увеличение концентрации основного метаболита даролутамида - кетодаролутамида.

Связывание даролутамида с белками плазмы составляет 92%. После в/в введения кажущийся V_d даролутамида составляет 119 л. Это указывает на широкое распределение даролутамида во внутриклеточном и внеклеточном пространстве. Связь с белками плазмы о основного метаболита кетодаролутамида высокая и составляет 99.8%. В экспериментальных исследованиях показано, что степень проникновения даролутамида через ГЭБ низкая. Считается, что вероятность проникновения клинически значимого количества даролутамида через неповрежденный ГЭБ у человека также низкая.

Диастереомеры (S,R)-даролутамид и (S,S)-даролутамид способны к взаимному превращению посредством образования промежуточного метаболита кетодаролутамида с преимущественным образованием (S,S)-даролутамида.
После однократного перорального приема раствора, содержащего 300 мг ¹⁴С-даролутамида, основным метаболитом являлся кетодаролутамид, который имел общую экспозицию в плазме приблизительно в 2 раза выше, чем у даролутамида. На долю даролутамида и кетодаролутамида в плазме приходилось 87/4% радиоактивного углерода ¹⁴С, что указывает на второстепенное значение других метаболитов.

В основном даролутамид метаболизируется путем окисления, опосредованного главным образом изоферментом CYP3A4, а также путем прямого глюкуронирования, опосредованного преимущественно UGT1А9 и UGT1А1. Также было установлено, что редукция кетодаролутамида до диастереомеров в первую очередь катализируется изоформами АКR1С.

T_1/2 даролутамида и его метаболита кетодаролутамида из плазмы составляет около 20 ч. Эффективный период полувыведения (S,R)-даролутамида является более коротким и составляет 9 ч по сравнению с эффективным T_1/2 диастереомера (S,S)-даролутамида, равного 22 ч.

Клиренс даролутамида после в/в введения составлял 116 мл/мин (КИ: 39.7%). Всего 63.4% веществ, связанных с препаратом, выводится с мочой (приблизительно 7% в неизменном виде), 32.4% - через кишечник. Более 95% полученной дозы выводится в течение 7 дней после введения.

Противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Противопоказание: дети до 12 лет.

При длительном применении (более 5 дней) необходим контроль картины периферической крови и функционального состояния печени.

Во время лечения следует отказаться от употребления алкогольсодержащих напитков (повышение риска желудочно-кишечного кровотечения).

Чрезмерное употребление кофеинсодержащих продуктов (кофе, чай) на фоне лечения может вызвать симптомы передозировки.

Прием препарата может затруднить установление диагноза при остром абдоминальном болевом синдроме.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период приема следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими видами деятельности, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

В исследованиях на животных отмечалось влияние даролутамида на репродуктивную систему самцов крыс и собак.

Во время лечения и в течение 4 недель после терапии даролутамидом необходимо применять надежные средства контрацепции при половом акте с женщиной фертильного возраста. Поскольку воздействие ингибитора андрогенных рецепторов может оказать влияние на развитие плода, необходимо избегать его передачи с эякулятом беременной женщине.

Парацетамол снижает эффективность урикозурических средств.

Одновременное применение парацетамола в высоких дозах повышает эффект антикоагулянтов (снижение синтеза прокоагулянтных факторов в печени).

Индукторы микросомальных ферментов печени, этанол и гепатотоксичные средства увеличивают продукцию гидроксилированных метаболитов парацетамола, что обусловливает возможность, развития тяжелых интоксикаций даже при небольшой передозировке.

Длительное применение барбитуратов снижает эффективность парацетамола.

При одновременном применении с этанолом повышается риск развития острого панкреатита.

Миелотоксичные средства усиливают проявления гематотоксичности парацетамола.

Кофеин является антагонистом аденозина (могут потребоваться большие дозы аденозина). При одновременном применении кофеина и индукторов микросомальных ферментов печени возможно усиление метаболизма и увеличение клиренса кофеина; ингибиторов микросомальных ферментов печени — снижение метаболизма кофеина в печени.
Мексилетин снижает выведение кофеина до 50 %; никотин увеличивает скорость выведения кофеина.

Ингибиторы МАО, фуразолидон, прокарбазин и селегилин — большие дозы кофеина могут вызывать развитие опасных аритмий сердца или выраженного . повышения артериального давления.

Кофеин снижает всасывание препаратов кальция из желудочно-кишечного тракта; снижает эффект наркотических и снотворных средств; увеличивает выведение препаратов лития с мочой; ускоряет всасывание и усиливает действие сердечных гликозидов, повышает их токсичность.

Одновременное применение кофеина с β-адреноблокаторами может; приводить к взаимному подавлению терапевтических эффектов; с β-адреномиметиками — к дополнительной стимуляции ЦНС и другим аддитивным: токсическим эффектам.

Кофеин может снижать клиренс теофиллина и, возможно, других ксантинов, увеличивая возможность аддитивных фармакодинамических и токсических эффектов.

Пропифеназон может усиливать действие пероральных: гипогликемических средств, сульфаниламидных препаратов, антикоагулянтов, ульцерогенный эффект глюкокортикостероидов, снижает эффективность калийсберегающих диуретиков.

Всасывание компонентов препарата может снизиться при одновременном применении с колестирамином, м-холиноблокаторами, антидепрессантами.

Даролутамид является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина.

Повторное применение рифампицина (600 мг), сильного индуктора CYP3A4 и Р-гликопротеина, в сочетании с однократным приемом даролутамида (600 мг во время приема пищи) приводило к уменьшению среднего AUC_0-72 даролутамида на 72% и уменьшению его средней C_max в плазме крови на 52%.
Не рекомендуется одновременное применение даролутамида с сильными индукторами CYP3A4 и Р-гликопротеина (например, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), за исключением случаев, когда альтернативная терапия отсутствует. В случае сопутствующей терапии в качестве альтернативного лекарственного средства
следует подбирать препараты, которые не влияют на CYP3A4 и Р-гликопротеин или обладают слабым потенциалом их индукции.

Даролутамид является субстратом CYP3A4, Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (ВCRP). Применение итраконазола (200 мг 2 раза/сут в течение одного дня и 1 раз в день в течение последующих 7 дней), сильного ингибитора CYP3A4, Р-гликопротеина и ВCRP, в сочетании с однократным приемом даролутамида (600 мг на пятый день во время приема пищи) приводило к увеличению среднего значения AUC_0-72 даролутамида в 1,7 раза и увеличению его средней C_max в плазме крови в 1.4 раза. Эти данные показывают, что даролутамид можно применять совместно с ингибиторами CYP3A4, Р-гликопротеина и ВCRP. При этом не отмечается клинически значимого взаимодействия между лекарственными препаратами.

Даролутамид является ингибитором ВCRP. При применении даролутамида (600 мг 2 раза/сут в течение 5 дней) перед совместным однократным приемом розувастатина (5 мг) во время еды наблюдалось пятикратное увеличение среднего значения AUC и средней C_max розувастатина в плазме крови. Это означает, что комбинированное применение с даролутамидом может повышать концентрацию в плазме других субстратов ВCRP (например, метотрексат, сульфасалазин, флувастатин, аторвастатин). Рекомендуется учитывать имеющуюся информацию при одновременном применении даролутамида с субстратами ВCRP.

Даролутамид является слабым индуктором изоферментов CYP450.

Для парацетамола

Симптомы: в течение первых 24 ч после приема — бледность кожных покровов, тошнота, рвота, анорексия, абдоминальная боль; нарушение метаболизма глюкозы, метаболический ацидоз. Симптомы нарушения, функции печени могут появиться через 12-48 ч после передозировки. При тяжелой передозировке — печеночная недостаточность с прогрессирующей энцефалопатией, кома, летальный исход (10 г при пересчете на парацетамол или 50 таблеток препарата); острая почечная недостаточность с тубулярным некрозом (в т.ч. при отсутствии тяжелого поражения печени); аритмия, панкреатит.

Лечение: введение донаторов SH-групп и предшественников синтеза глутатиона — метионина в течение 8-9 ч после передозировки и ацетилцистеина — в течение 8 ч. Необходимость в проведении дополнительных терапевтических мероприятий (дальнейшее введение метионина, внутривенное введение ацетилцистеина) определяется в зависимости от концентрации парацетамола в крови, а также от времени, прошедшего после его приема.

Для кофеина

Симптомы: гастралгия, ажитация, тревога, двигательное беспокойство, спутанность сознания, делирий, обезвоживание, тахикардия, аритмия, гипертермия, учащенное мочеиспускание, головная боль, повышенная тактильная или болевая чувствительность, тремор или мышечные подергивания; тошнота и рвота, иногда с кровью; звон в ушах,
судороги (при острой передозировке — тонико-клонилеские).

Кофеин в дозах более 300 мг/сут (в т.ч. на фоне злоупотребления кофе — более 4 чашек натурального кофе по 150 мл) может вызывать состояние тревоги, тремор, головную боль, спутанность сознания, экстрасистолию.

Лечение: промывание желудка, если кофеин был принят в последние 4 ч в дозе более 15 мг/кг и не было рвоты, вызванной кофеином; прием активированного угля, слабительных средств; при геморрагическом гастрите — введение антацидов, промывание желудка ледяным 0,9% раствором натрия хлорида; поддержание вентиляции легких и оксигенации; при судорогах — внутривенно диазепам, фенобарбитал или фенитоин; поддержание баланса жидкости и солей.