Новатрон и Тигецивер

• профилактика и купирование бронхоспазма при бронхиальной астме;
• симптоматическое лечение бронхообструктивного синдрома (в т.ч. при хроническом бронхите и эмфиземе легких);
• обратимая бронхиальная обструкция (профилактика и лечение), включая хроническую обструктивную болезнь легких.

Препарат Новатрон применяют ингаляционно с помощью ингаляторов-небулайзеров (см. "Порядок работы с препаратом").

Взрослые, в т.ч. пациенты пожилого возраста, и дети старше 18 месяцев: обычная разовая доза – 2.5 мг, при применении 3-4 раза/сут с помощью ингаляций через небулайзер. В случае необходимости доза может быть увеличена до 5 мг 3-4 раза/сут.

Для лечения тяжелой обструкции дыхательных путей у взрослых пациентов могут применяться более высокие дозы – до 40 мг/сут под строгим медицинским контролем в условиях стационара.

Порядок работы с препаратом

1 . Перед использованием препарата необходимо прочитать инструкцию производителя небулайзера.

2. Подготовить небулайзер согласно инструкции производителя.

3. Взять ампулу и встряхнуть ее, удерживая за горлышко (рис. 1).

4. Сдавить ампулу рукой, при этом не должно происходить выделение препарата, и вращающими движениями повернуть и отделить клапан (рис. 2).

5. Выдавить раствор в резервуар небулайзера (рис. 3).

6. Использовать небулайзер согласно инструкции его производителя.

7. Раствор, оставшийся неиспользованным в камере небулайзера, следует вылить сразу же после каждого использования.

8. Тщательно вымыть небулайзер.

рис.1 рис. 2 рис. 3

При использовании препарата следует избегать попадания раствора в глаза.

Вводят в/в капельно в течение 30-60 мин. Начальная доза для взрослых составляет 100 мг, далее по 50 мг через каждые 12 ч.

Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) после введения начальной дозы 100 мг, в последующем вводят по 25 мг каждые 12 ч; при этом необходимо соблюдать осторожность и контролировать реакцию больного на лечение.

Продолжительность лечения определяется тяжестью и локализацией инфекции и клинической реакцией больного на лечение и составляет 5-14 дней.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• детский возраст до 18 месяцев.

Препарат не применяется при преждевременных родах и при угрозе аборта.

С осторожностью

Тахиаритмия, миокардит, пороки сердца, аортальный стеноз, ИБС, тяжелая хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, тиреотоксикоз, феохромоцитома, декомпенсированный сахарный диабет, глаукома, беременность, период грудного вскармливания.

Повышенная чувствительность к тигециклину и антибиотикам группы тетрациклинов.

Побочное действие, приведенное ниже, классифицировано по органам и системам, а также по частоте его возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000, включая единичные случаи).

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции гиперчувствительности, которые включали в себя ангионевротический отек, крапивницу, бронхоспазм, артериальную гипотензию и коллапс.

Со стороны обмена веществ: редко - гипокалиемия, гипергликемия.

Со стороны нервной системы: часто: тремор, головная боль; очень редко - гиперактивность.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия; нечасто - усиленное сердцебиение, ишемия миокарда; очень редко - нарушение сердечного ритма, включая фибрилляцию предсердий, суправентрикулярную тахикардию и экстрасистолию; редко - периферическая вазодилатация.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - парадоксальный бронхоспазм.

Со стороны ЖКТ: нечасто - раздражение слизистых оболочек полости рта и глотки.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные судороги.

Наиболее часто: тошнота (26%) и рвота (18%), которые обычно возникают в начале лечения (в 1 или 2 день лечения) и, в большинстве случаев, имеют легкое или среднетяжелое течение. Причиной прекращения терапии чаще всего являлись тошнота (1%) и рвота.

Со стороны свертывающей системы крови: часто - увеличение АЧТВ, протромбинового времени/MHO.

Со стороны системы кроветворения: иногда - эозинофилия; в единичных случаях - тромбоцитопения.

Аллергические реакции: в единичных случаях - анафилактические/анафилактоидные реакции.

Со стороны ЦНС: часто - головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - флебит; иногда - тромбофлебит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея; часто - боль в животе, диспепсия, анорексия; иногда - острый панкреатит; повышение активности ACT и АЛТ - в сыворотке, гипербилирубинемия; иногда - желтуха; в единичных случаях - выраженные нарушения функции печени и печеночная недостаточность.

Дерматологические реакции: часто - зуд, сыпь.

Со стороны половой системы: иногда - вагинальный кандидоз, вагинит, лейкорея.

Местные реакции: иногда - воспаление, боль, отек и флебит в месте инъекции.

Прочие: часто - головная боль, астения, замедленное заживление ран; иногда - озноб.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение азота мочевины крови, повышение активности ЩФ в сыворотке, повышение активности амилазы в сыворотке, гипопротеинемия; иногда - повышение креатинина в крови, гипокальциемия, гипонатриемия, гипогликемия.

Бронхолитический препарат. В терапевтических дозах оказывает выраженное стимулирующее действие на β₂-адренорецепторы бронхов, кровеносных сосудов и миометрия. Практически не оказывает действия на β₁-адренорецепторы сердца.

Оказывает выраженный бронхолитический эффект, предупреждая или купируя спазм бронхов, снижает сопротивление в дыхательных путях, увеличивает жизненную емкость легких. Увеличивает мукоцилиарный клиренс (при хроническом бронхите до 36%), стимулирует секрецию слизи, активирует функции мерцательного эпителия. Может приводить к снижению числа β-адренорецепторов. Обладает рядом метаболических эффектов: снижает концентрацию ионов калия в плазме, влияет на гликогенолиз и выделение инсулина, оказывает гипергликемический (особенно у пациентов с бронхиальной астмой) и липолитический эффект, увеличивает риск развития ацидоза.

В рекомендуемых терапевтических дозах не оказывает отрицательного влияния на сердечно-сосудистую систему, не вызывает повышения АД. В меньшей степени, по сравнению с лекарственными средствами этой группы, оказывает положительное хроно- и инотропное действие. Вызывает расширение коронарных артерий.

После применения ингаляционных форм действие развивается быстро, начало эффекта – через 5 мин, максимум – через 30-90 мин (75% максимального эффекта достигается в течение 5 мин), продолжительность – 3-6 ч.

Антибиотик группы глицилциклинов, структурно сходен с тетрациклинами. Ингибирует трансляцию белка у бактерий за счет связывания с 30S-субъединицей рибосом и блокирования проникновения молекул аминоацил-тРНК на А-сайт рибосомы, что препятствует включению аминокислотных остатков в растущие пептидные цепи.

Считается, что тигециклин обладает бактериостатическими свойствами. При 4-кратной МПК тигециклина наблюдалось уменьшение на два порядка числа колоний Enterococcus spp., Staphylococcus aureus и Escherichia coli.

Бактерицидное действие тигециклина отмечено в отношении Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Legionella pneumophila.

К тигециклину чувствительны грамположительные аэробные микроорганизмы: Enterococcus avium, Enterococcus casseliflavus, Enterococcus faecalis (включая чувствительные к ванкомицину штаммы), Enterococcus faecalis (включая резистентные к ванкомицину штаммы), Enterococcus gallinarum, Staphylococcus aureus (включая метициллин-чувствительные и резистентные штаммы), Staphylococcus epidermidis (включая метициллин-чувствительные и резистентные штаммы), Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus agalactiae, группа Streptococcus anginosus (включая S.anginosus, S.intermedius и S.constellatus), Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae (пенициллин-чувствительные штаммы), Streptococcus pneumoniae (пенициллин-резистентные штаммы), группа Streptococcus viridans; грамотрицательные аэробные микроорганизмы: Aeromonas hydrophilia, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу широкого спектра), Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу широкого спектра), Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Serratia marcescens, Bacteroides fragilis group, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp., Peptostreptococcus micros, Prevotella spp.; атипичные микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae.

В отношении Acinetobacter spp., Streptococcus pneumoniae, других стрептококков, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoea и Neisseria meningitidis, не получено убедительных доказательств эффективности тигециклина.

Установлена эффективность тигециклина для лечения интраабдоминальных инфекций, вызванных анаэробными бактериями, независимо от показателей МПК, фармакокинетических/фармакодинамических параметров. Поэтому контрольные значения МПК не представлены. Следует отметить широкий диапазон МПК тигециклина для Bacteroides spp. и Clostridium spp., в ряде случаев превышающих 2 мг/л.

Имеются лишь ограниченные данные о клинической эффективности тигециклина при энтерококковых инфекциях. Тем не менее, показана положительная реакция на лечение тигециклином полимикробных интраабдоминальных инфекций.

Распространенность приобретенной устойчивости у отдельных видов бактерий может варьировать в зависимости от времени и географического положения.

Виды, у которых возможно развитие приобретенной устойчивости: Acinetobacter baumannii, Burkholderia cepacia, Morganella morganii, Providencia spp., Proteus spp., Stenotrophomonas maltophilia.

Микроорганизмы, обладающие собственной устойчивостью: Pseudomonas aeruginosa.

Тигециклин может преодолевать два основных механизма резистентности микроорганизмов, наблюдаемых в отношении тетрациклинов: рибосомальную защиту и активное выведение. Кроме того, активность тигециклина не подавляется ни действием β-лактамаз (включая β-лактамазы расширенного спектра), ни модификацией чувствительных к антибиотику участков бактериальной оболочки, ни путем активного выведения антибиотика из бактериальной клетки или модификацией мишени воздействия (например, гиразы/топоизомеразы). Таким образом, тигециклин обладает широким спектром антибактериальной активности. Однако у тигециклина отсутствует защита против механизма резистентности микроорганизмов в виде активного выведения из клетки, кодируемого хромосомами Proteeae и Pseudomonas aeruginosa(система оттока MexXY-OprM). Между тигециклином и большинством классов антибиотиков не существует перекрестной устойчивости.

В целом, микроорганизмы, принадлежащие к Proteus spp., Providencia spp. и Morganella spp., менее чувствительны к тигециклину, чем другие представители Enterobacteriaceae. Кроме того, обнаружена некоторая приобретенная устойчивость у Klebsiella pneumoniae, Enterobacter aerogenes и Enterobacter cloacae. Пониженная чувствительность представителей обеих групп к тигециклину обусловлена сверхэкспрессией гена неспецифичного активного выведения АсrАВ, обеспечивающего резистентность ко многим лекарственным веществам. Описана пониженная чувствительность к тигециклину и Acinetobacter baumannii.

Всасывание и распределение

Во время ингаляции 10-20% ингалируемой дозы достигает мелких бронхов, остальная часть оседает в верхних отделах дыхательных путей. После ингаляционного применения системная абсорбция – быстрая, но низкая.

Связывание с белками плазмы - 10%. Проникает через плацентарный барьер.

Метаболизм и выведение

Подвергается пресистемному метаболизму в печени и в кишечной стенке, посредством фенолсульфотрансферазы инактивируется.

Т_1/2 – 4-6 ч. Выводится почками (69-90%), преимущественно в виде неактивного фенолсульфатного метаболита (60%) в течение 72 ч и с желчью (4%).

Поскольку тигециклин вводят в/в, он характеризуется 100% биодоступностью.

При концентрациях от 0.1 до 1 мкг/мл связывание тигециклина с белками плазмы in vitro варьирует приблизительно от 71% до 89%. В фармакокинетических исследованиях у животных и людей показано, что тигециклин быстро распределяется в тканях.

В организме человека равновесный V_d тигециклина составляет 500-700 л (7-9 л/кг), что подтверждает экстенсивное распределение тигециклина за пределами плазмы и накопление его в тканях.

Данные о способности тигециклина проникать через ГЭБ в организме человека отсутствуют.

C_ss^max тигециклина в сыворотке составила 866±233 нг/мл при 30-минутных инфузиях и 634±97 нг/мл при 60-минутных инфузиях. AUC_{0-12 ч} составила 2349±850 нг×час/мл.

В среднем, менее 20% тигециклина подвергается метаболизму. Основным веществом, обнаруженным в моче и кале, был неизмененный тигециклин, однако были обнаружены также глюкуронид, N-ацетильный метаболит и эпимер тигециклина.

Тигециклин не подавляет метаболизм, опосредованный следующими шестью изоферментами CYP1А2, CYP2С8, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6 и CYP3А4. Он не является ни конкурентным ингибитором, ни необратимым ингибитором цитохрома Р450.

Отмечено, что 59% назначенной дозы выводится через кишечник (при этом большая часть неизмененного тигециклина поступает в желчь), а 33% выводится почками. Дополнительные пути выведения - глюкуронизация и экскреция неизмененного тигециклина почками.

Общий клиренс тигециклина после в/в инфузии составляет 24 л/ч. На почечный клиренс приходится приблизительно 13% от общего клиренса. Тигециклин характеризуется полиэкспоненциальным выведением из сыворотки, средний терминальный T_1/2 из сыворотки после назначения повторных доз составляет 42 ч, однако наблюдаются значительные индивидуальные различия.

У пациентов со среднетяжелыми и тяжелыми нарушениями функции печени (класс В и С по шкале Чайлд-Пью), общий клиренс тигециклина был снижен на 25% и 55%, а T_1/2 увеличен на 23% и 43%, соответственно.

У пациентов почечной недостаточностью тяжелой степени AUC на 30% больше, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Клиренс, в т.ч. нормализованный по массе тела, и AUC заметно не различались у больных с разной массой тела, в том числе, превышающей 125 кг. У пациентов с массой тела более 125 кг величина AUC была на 25% ниже. Данные о пациентах с массой тела более 140 кг отсутствуют.

При беременности применение тигециклина возможно лишь в случае крайней необходимости, когда польза для матери, превосходит потенциальный риск для плода.

Данные о выведении тигециклина с грудным молоком у человека отсутствуют. При необходимости применения тигециклина в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Бронходилататоры не должны являться единственным или основным компонентом терапии бронхиальной астмы нестабильного или тяжелого течения.

Пациентов, применяющих препарат Новатрон в домашних условиях, необходимо предупредить о том, что, если действие обычной дозы становится менее эффективным или менее продолжительным, нельзя самостоятельно увеличивать дозу или частоту применения препарата, а следует немедленно обратиться к врачу.

При использовании препарата следует избегать попадания раствора в глаза.

Как и в случае с другими средствами ингаляционной терапии, могут наблюдаться случаи парадоксального бронхоспазма. В этом случае необходимо немедленно прекратить прием препарата с назначением альтернативного лечения. Растворы, не соответствующие нейтральному уровню рН, у некоторых пациентов могут служить причиной возникновения парадоксального бронхоспазма.

Сальбутамол может вызывать обратимые метаболические изменения, например, увеличение концентрации глюкозы в крови. У пациентов с сахарным диабетом возможно развитие декомпенсации, в ряде случаев сообщалось о развитии кетоацидоза. Одновременное применение ГКС может усилить этот эффект.

Сообщалось о редких случаях развития лактоацидоза, связанных с применением высоких доз бета₂-адреномиметиков короткого действия с помощью небулайзера, в основном у пациентов с обострением бронхиальной астмы. Увеличение концентрации лактата может привести к одышке и компенсаторной гипервентиляции легких, которые могут быть неверно истолкованы как признаки неудачного лечения бронхиальной астмы и привести к необоснованному увеличению назначения бета₂-адреномиметиков короткого действия. Поэтому рекомендуется контролировать концентрацию лактата в сыворотке крови, а также следить за возможным последующим развитием метаболического ацидоза.

Сальбутамол следует с осторожностью назначать пациентам с тиреотоксикозом.

Лечение бета₂-адреномиметиками может привести к значительной гипокалиемии. Особую осторожность следует проявлять в случаях тяжелой бронхиальной астмы, поскольку возникновению гипокалиемии может способствовать сопутствующее лечение производными ксантина, ГКС, мочегонными средствами, а также гипоксия. В таких ситуациях рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке.

Не следует применять препарат Новатрон для предупреждения преждевременных родов и при угрозе выкидыша.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В случае возникновения побочных реакций пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и другими механизмами, а также соблюдать осторожность при занятии видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

С осторожностью следует применять при тяжелой печеночной недостаточности.

Чтобы уменьшить развитие резистентности и обеспечить эффективность терапии необходимо применять тигециклин только для лечения и профилактики инфекционных заболеваний, вызванных чувствительными микроорганизмами. Для выбора и коррекции антибактериальной терапии по возможности следует проводить микробиологическую идентификацию возбудителя и определять его чувствительность к тигециклину. Тигециклин можно применять для эмпирической антибактериальной монотерапии до получения результатов микробиологических тестов.

Антибиотики, принадлежащие к классу глицилциклинов, имеют структурное сходство с антибиотиками класса тетрациклинов. Тигециклин способен вызывать неблагоприятные реакции, сходные с неблагоприятными реакциями на антибиотики класса тетрациклинов. Такими реакциями могут быть повышенная светочувствительность, внутричерепная гипертензия, панкреатит и антианаболическое действие, приводящее к повышению содержания азота мочевины в крови, азотемии, ацидозу и гипофосфатемии. Поэтому тигециклин следует с осторожностью применять у пациентов с известной чувствительностью к антибиотикам тетрациклинового ряда.

Анафилактические/анафилактоидные реакции, в т.ч. анафилактический шок, отмечаются при применении практически всех антибактериальных средств, включая тигециклин.

Пациенты, у которых на фоне лечения тигециклином отмечаются изменения результатов печеночных тестов, должны наблюдаться для своевременного выявления признаков нарушений функции печени (зарегистрированы единичные случаи значительных нарушений функции печени и печеночной недостаточности) и оценки соотношения пользы и риска продолжения терапии тигециклином. Развитие нежелательных реакций возможно уже после того, как терапия была завершена.

Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile, отмечена при приеме практически всех антибактериальных препаратов, включая тигециклин. При подозрении на диарею, ассоциированную с Clostridium difficile или подтверждении данного диагноза может потребоваться прекращение использования антибиотиков, кроме тех, что назначены для лечения инфекции, вызванной Clostridium difficile.

При применении тигециклина возможно развитие псевдомембранозного колита различной степени тяжести. Необходимо учитывать возможность такого диагноза в случае возникновения диареи во время или после завершения лечения.

При применении тигециклина у пациентов с осложненными интраабдоминальными инфекциями вследствие прободения кишечника, или у пациентов с начинающимся сепсисом или септическим шоком следует обязательно рассмотреть целесообразность применения комбинированной антибактериальной терапии.

Применение тигециклина, как любого другого антибиотика, может способствовать избыточному росту невосприимчивых микроорганизмов, включая грибы. Во время лечения пациенты должны находиться под пристальным контролем. При диагностике суперинфекции следует принять надлежащие меры.

Влияние холестаза на фармакокинетику тигециклина не установлено. Экскреция с желчью составляет приблизительно 50% от общей экскреции тигециклина. Поэтому пациенты с холестазом должны находиться под наблюдением врача.

Опыт применения тигециклина для лечения инфекций у пациентов с сопутствующими заболеваниями тяжелого течения ограничен.

Применение тигециклина в период формирования зубов может привести к изменению цвета зубов на желтый, серый, коричневый. Тигециклин не следует применять в период развития зубов за исключением случаев, когда другие препараты не эффективны или противопоказаны.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

У пациентов, получающих тигециклин, возможно головокружение, которое может повлиять на способность к вождению и работе с механизмами.

Несовместим (фармакологический антагонизм) с неселективными бета-адреноблокаторами (что необходимо также учитывать при применении глазных форм бета-адреноблокаторов).

Вследствие гипокалиемического эффекта сальбутамол усиливает действие стимуляторов ЦНС, усиливает кардиотропное действие гормонов щитовидной железы, повышает вероятность гликозидной интоксикации.

Теофиллин и другие ксантины при одновременном применении с сальбутамолом повышают вероятность развития тахиаритмий; средства для ингаляционной анестезии, леводопа – тяжелых желудочковых аритмий.

Возможное увеличение ЧСС и повышение АД на фоне приема сальбутамола может обусловить необходимость коррекции дозы гипотензивных и антиангинальных препаратов.

Ингибиторы МАО и трициклические антидепрессанты могут усилить бета-адренергическое действие сальбутамола и привести к резкому снижению АД.

Диуретики и ГКС усиливают гипокалиемический эффект сальбутамола.

Одновременное применение с м-холиноблокаторами (в т.ч. ингаляционными) может способствовать повышению внутриглазного давления.

При сопутствующем применении тигециклина и варфарина (в однократной дозе 25 мг) наблюдается снижение клиренса R-варфарина и S-варфарина на 40% и 23%, уменьшение AUC варфарина на 68% и 29% соответственно. Механизм такого взаимодействия до настоящего времени не установлен. Поскольку тигециклин способен увеличивать как протромбиновое время/МНО, так и АЧТВ, при применении тигециклина одновременно с антикоагулянтами необходимо внимательно следить за результатами соответствующих коагуляционных проб. Варфарин не изменяет фармакокинетический профиль тигециклина.

При применении антибиотиков одновременно с пероральными контрацептивами эффективность контрацептивов может снижаться.

Симптомы острого отравления при ингаляционном применении: более частые – гипергликемия, гипокалиемия, снижение АД, лактоацидоз, тахикардия, мышечный тремор, тошнота, рвота; менее частые – возбуждение, респираторный алкалоз; редкие – галлюцинации, паранойя, судороги, тахиаритмия.

Симптомы хронической интоксикации при ингаляционном применении: более частые – снижение АД, тахикардия, тремор, рвота; менее частые – возбуждение; редкие – судороги, тахиаритмия.

Лечение: симптоматическое; при тахикардии вводят кардиоселективные бета₁-адреноблокаторы. Назначение бета₁-адреноблокаторов (селективных) у пациентов с бронхиальной астмой требует крайней осторожности из-за опасности возникновения бронхоспазма.