Аноро Эллипта и Тоби

• в качестве поддерживающей бронхорасширяющей терапии, направленной на облегчение симптомов хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

• длительное лечение хронической легочной инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa (синегнойной палочкой), у пациентов с муковисцидозом в возрасте от 6 лет и старше.

Препарат Аноро Эллипта предназначен только для ингаляционного применения.

Рекомендуемая и максимальная доза препарата Аноро Эллипта - 1 ингаляция 22 мкг+55 мкг/доза 1 раз/сут в одно и то же время.

Особые группы пациентов

Дети

Данный препарат не применяется для лечения пациентов младше 18 лет, принимая во внимания показания для его назначения.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени легкой или умеренной степени тяжести коррекции дозы не требуется. Исследований по применению комбинации вилантерола и умеклидиния у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не проводилось.

Рекомендации по применению

При первом использовании ингалятора Эллипта нет необходимости в проверке правильности его работы или специальной подготовки ингалятора к эксплуатации. Просто последовательно соблюдайте рекомендации по применению, указанные ниже.

Ингалятор Эллипта упакован в контейнер. Не открывайте контейнер до тех пор, пока не будете готовы осуществить ингаляцию препарата. Когда будете готовы использовать ингалятор, снимите крышку с контейнера. Контейнер содержит пакетик с осушителем для снижения влажности. Не вскрывайте пакетик, он не предназначен для еды или ингаляций. Его следует выбросить.

Когда Вы достаете ингалятор из контейнера, его крышка находится в закрытом положении. Не открывайте ее до тех пор, пока Вы нс будете готовы к приему препарата. В специально отведенном поле "Использовать до" на этикетке ингалятора напишите дату, которая будет соответствовать дате вскрытия плюс 6 недель. Не следует использовать ингалятор после этой даты.

Ниже приведены подробные инструкции использования ингалятора Эллипта:

I. Прочитайте следующую информацию перед использованием

При открытии и закрытии крышки ингалятора Эллипта без приема лекарственного препарата происходит потеря одной дозы. Эта доза остается закрытой внутри ингалятора, но она будет недоступна для приема. Невозможно случайно получить большую дозу или двойную дозу за одну ингаляцию.

Одна доза лекарственного препарата готова к ингаляции после каждого открытия крышки.

Счетчик доз показывает, сколько доз лекарственного препарата осталось в ингаляторе.

Перед началом использования ингалятора счетчик доз показывает число 30.

При каждом открытии крышки количество доз уменьшается на 1.

Когда остается менее 10 доз, половина счетчика становится красной.

После того, как израсходована последняя доза препарата, половина счетчика выделена красным цветом, счетчик показывает цифру 0. Это означает, что ингалятор пуст.

Если Вы откроете крышку после этого, счетчик доз станет полностью красным.

II. Подготовка дозы

Не открывайте крышку, пока Вы не будете готовы к приему препарата. Не встряхивайте ингалятор.

1. Опустите крышку вниз до щелчка.
2. Доза препарата готова к ингаляции, и в подтверждение этого счетчик доз уменьшает число доз на единицу.
3. Если счетчик доз не уменьшил число доз после того, как Вы услышали щелчок, то ингалятор не готов к подаче дозы лекарственного препарата. В этом случае следует обратиться по телефону или адресу, указанному в подразделе "За дополнительной информацией обращаться".
4. Никогда не встряхивайте ингалятор.

III. Ингаляции лекарственного препарата

1. Удерживая ингалятор на некотором расстоянии ото рта, сделайте выдох максимальной глубины. Не выдыхайте в ингалятор.
2. Поместите мундштук между губами и плотно обхватите его губами. Не закрывайте пальцами вентиляционное отверстие.
3. Сделайте один долгий, равномерный, глубокий вдох через рот. Задержите дыхание насколько возможно (по крайней мере, на 3-4 сек).
4. Уберите ингалятор изо рта.
5. Медленно и спокойно выдохните.

При правильном использовании ингалятора Вы можете не почувствовать вкус или не ощутить поступление лекарственного препарата.

IV. Закрытие ингалятора

Если Вы хотите протереть мундштук перед закрытием крышки, используйте сухую салфетку.

Поднимите крышку до упора, добившись полного закрытия мундштука.

При хранении в холодильнике ингалятор следует выдержать при комнатной температуре не менее часа перед использованием.

Тоби предназначен только для ингаляционного применения у взрослых и детей старше 6 лет!

Препарат назначают взрослым и детям по 300 мг (содержимое одной ампулы) 2 раза в сутки в течение 28 дней независимо от массы тела пациента. Интервал между ингаляциями препарата должен составлять около 12 ч, но не менее 6 ч. После проведения 28-дневного курса терапии перерыв в применении препарата должен составлять 28 дней. Следует строго соблюдать вышеуказанный режим лечения, чередуя 28-дневные курсы терапии с 28-дневными перерывами.

Инструкции по проведению ингаляций

Содержимое одной полиэтиленовой ампулы следует перелить в емкость ручного компрессорного небулайзера многократного использования, PARI LC Plus, и вдыхать приблизительно в течение 15 мин. Для ингаляций подбирают компрессор, обеспечивающий скорость потока в 4-6 л/мин и/или избыточное давление в 110-217 кПа при подсоединении к небулайзеру PARI LC Plus. Необходимо соблюдать инструкции производителя по эксплуатации и уходу за небулайзером и компрессором.

Поскольку раствор для ингаляций не содержит консервантов, его следует использовать сразу после вскрытия стерильной полиэтиленовой ампулы!

Содержимое одной полиэтиленовой ампулы (5 мл стерильного, апирогенного, водного раствора тобрамицина) используют однократно.

При ингаляции препарата пациент должен сидеть или стоять прямо и спокойно дышать ртом через мундштук небулайзера. Использование носовых зажимов помогает больному правильно дышать через рот.

Применение у пациентов старшей возрастной группы ≥ 65 лет

Не имеется достаточного опыта применения препарата у данной категории больных; режим дозирования препарата у пациентов старше 65 лет должен подбираться индивидуально. Необходимо учитывать состояние функции почек при назначении Тоби пациентам старшей возрастной группы.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Эффективность и применения Тоби у пациентов c нарушением функции печени не изучались. Однако тобрамицин не метаболизируется ферментами печени, следовательно, изменения системной биодоступности препарата у больных с печеночной недостаточностью маловероятны.

Пациенты после трансплантации

Эффективность и безопасность применения Тоби у пациентов после трансплантации не изучались.

• тяжелые аллергические реакции на белок молока или повышенную чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
• детям в возрасте до 18 лет.

С осторожностью: после применения симпатомиметиков и антагонистов мускариновых рецепторов, в т.ч. и препарата Аноро Эллипта, со стороны сердечно-сосудистой системы могут наблюдаться такие нежелательные реакции, как аритмия (например, фибрилляция предсердий и тахикардия). В связи с этим, пациентам с тяжелыми формами сердечно-сосудистых заболеваний препарат Аноро Эллипта следует назначать с осторожностью.

Учитывая антимускариновую активность данного препарата, его следует с осторожностью назначать пациентам с закрытоугольной глаукомой или задержкой мочи.

• беременность;
• период лактации;
• детский возраст до 6 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к любым аминогликозидам.

С осторожностью: при нарушениях функции слухового или вестибулярного аппаратов, у больных с установленными или предполагаемыми заболеваниями почек, с нейромышечными расстройствами, такими как паркинсонизм или другими заболеваниями, сопровождающимися мышечной слабостью, включая тяжелую псевдопаралитическую миастению (myasthenia gravis). Поскольку при ингаляции препарата с помощью небулайзера возможна активация кашлевого рефлекса, пациентам с кровохарканьем Тоби назначают только в тех случаях, когда ожидаемая польза от терапии превышает потенциальный риск развития легочного кровотечения.

Профиль безопасности комбинации вилантерола и умеклидиния основан на данных клинических исследований, в которых участвовали приблизительно 3000 пациентов с ХОБЛ, получавших препарат в дозировке 22+55 мкг/доза или более на протяжении до 1 года во время исследований. Из них около 1600 пациентов получали препарат в дозировке 22+55 мкг/доза 1 раз/сут и около 1300 пациентов - в дозировке 22+113 мкг/доза 1 раз/сут.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Частота встречаемости нежелательных реакций

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекции мочевыводящих путей, синусит, назофарингит, фарингит, инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия, тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, боль в ротоглотке.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, сухость во рту.

Данные пострегистрационного наблюдения

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, в т.ч. нечасто - сыпь; редко - анафилаксия, ангионевротический отек, крапивница.

Нарушения психики: нечасто - тревожность.

Со стороны нервной системы: нечасто - тремор, нарушение вкуса.

Со стороны органа зрения: редко - нечеткость зрения, глаукома, повышение внутриглазного давления.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - учащенное сердцебиение.

Со стороны дыхательной системы: редко - парадоксальный бронхоспазм, дисфония.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные спазмы.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - задержка мочи, дизурия.

В клинических исследованиях наиболее частыми побочными реакциями, связанными с приемом препарата, были изменения голоса и шум в ушах. Дисфония была умеренно выражена и чаще возникала во время приема препарата. Все эпизоды шума в ушах имели временных характер, исчезали после прекращения терапии Тоби и не были связаны с ухудшением слуха. За время постмаркетингового применения препарата отмечались случаи ухудшения слуха (часто совместно с шумом в ушах) у пациентов, получающих терапию Тоби . Некоторые из описанных пациентов одновременно получали системные аминогликозиды.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000), очень редко (<1/1 0000, включая отдельные сообщения).

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, потеря аппетита, рвота, язвы ротовой полости; очень редко - диарея, абдоминальная боль и кандидоз ротовой полости.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - лимфаденопатия.

Со стороны нервной системы: редко - головокружение, вкусовые нарушения, очень редко - сонливость.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - изменения голоса (включая охриплость), афония, одышка, усиление кашля, фарингит; редко - бронхоспазм, стеснение в области грудины, кашель, задержка дыхания, легочные нарушения, увеличение количества мокроты, кровохарканье, снижение легочной функции, ларингит, носовые кровотечения, ринит, обострение бронхиальной астмы; очень редко - гипервентиляция, гипоксия, синусит; частота не известна - боль в ротоглотке.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - шум в ушах, снижение/потеря слуха; очень редко - боль в ушах.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - сыпь; частота не известна - гиперчувствительность, зуд, крапивница.

Общие реакции: редко - боль в груди, астения, лихорадка, головная боль; очень редко - аллергические реакции, включая крапивницу и кожный зуд, грибковая инфекция, общее недомогание, боль в спине.

Такие признаки, как изменение цвета мокроты, инфекции дыхательных путей, миалгия, носовые полипы и средний отит являются симптомами муковисцидоза, однако взаимосвязь между применением препарата и возникновением этих явлений исключить нельзя.

При применении препарата Тоби в ходе клинических исследований нефротоксического или ототоксического действия (ухудшение слуха по данным аудиометрии) не отмечалось.

В открытых исследованиях и в постмаркетинговом наблюдении у пациентов, которым проводилась длительная предшествующая терапия аминогликозидами, а также у пациентов, получающих сопутствующую в/в терапию аминогликозидами, были зарегистрированы несколько случаев потери слуха. Также с парентеральной терапией аминогликозидами связаны такие побочные эффекты, как повышенная чувствительность, ототоксичность и нефротоксичность.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Механизм действия

Препарат Аноро Эллипта представляет собой комбинацию ингаляционного антагониста мускариновых холинорецепторов длительного действия и ингаляционного бета₂-адреномиметика длительного действия (АХДД/ДДБА). После ингаляции оба соединения оказывают местное воздействие на дыхательные пути, вызывая бронходилатацию за счет различных механизмов действия.

Вилантерол относится к классу селективных агонистов β₂-адренорецепторов длительного действия (бета₂-агонистов).

Фармакологические эффекты агонистов β₂-адренорецепторов, включая вилантерол, по крайней мере, частично связаны со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы - фермента, который катализирует превращение АТФ в циклический 3',5'-аденозинмонофосфат (циклический АМФ). Повышение уровня циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов и угнетению высвобождения из клеток (в первую очередь из тучных клеток) медиаторов реакций гиперчувствительности немедленного типа.

Умеклидиний является антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия (также называемый антихолинергиком). Он представляет собой производное хинуклидина, являющееся антагонистом мускариновых рецепторов, который действует на мускариновые холинергические рецепторы различных подтипов. Умеклидиний оказывает бронхорасширяющее действие путем конкурентного ингибирования связывания ацетилхолина с мускариновыми ацетилхолиновыми рецепторами гладкой мускулатуры дыхательных путей. При проведении доклинических исследований на моделях in vitro данное соединение демонстрирует медленную обратимость действия на человеческие мускариновые рецепторы подтипа М₃, а на моделях in vivo была продемонстрирована длительность воздействия препарата после введения непосредственно в легкие.

Фармакодинамические эффекты

В двух плацебо-контролируемых клинических исследованиях эффективности наблюдалось увеличение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) после первой дозы комбинации вилантерола и умеклидиния в первый день. Данный показатель увеличился на 0.11 и 0.13 л через 15 мин после применения препарата в дозировке 22+55 мкг/доза и 22+113 мкг/доза соответственно, по сравнению с аналогичным показателем при применении плацебо (в обоих случаях р<0.001). Разница между исходным показателем и пиковым ОФВ1, определяемая в течение 6 ч после применения препарата, в первый день и на 24-й неделе эксперимента составила 0.27 и 0.32 л для комбинации вилатерола и умеклидиния соответственно. При применении плацебо аналогичные показатели составили 0.11 и 0.09 л (1-й день), и 0.10 и 0.06 л (24-я неделя).

Влияние комбинации вилантерола и умеклидиния на длительность интервала QT оценивали в плацебо- и моксифлоксацин-контролируемом исследовании. 103 здоровых добровольца применяли комбинацию вилантерола и умеклидиния на протяжении 10 дней 1 раз/сут в дозировке 22+113 мкг/доза или 88+452 мкг/доза. Максимальное среднее отличие в удлинении интервала QT (корригированного по методу Фредерика, QT_cF) от плацебо с учетом исходных показателей составило 4.3 мс (90% CI=2.2-6.4) через 10 мин после применения препарата в дозировке 22+113 мкг/доза и 8.2 мс (90% CI=6.2-10.2) через 30 мин после применения препарата в дозировке 88+452 мкг/доза. Не наблюдалось клинически значимого влияния на длительность интервала QT (корригированного по методу Фредерика).

Кроме того, не наблюдалось клинически значимого влияния комбинации вилантерола и умеклидиния на сердечный ритм при 24-часовом холтеровском мониторировании ЭКГ у 281 пациента с ХОБЛ, получавшего препарат в дозировке 22+113 мкг/доза 1 раз/сут на протяжении до 12 месяцев.

Тобрамицин является аминогликозидным антибиотиком, продуцируемым грибами вида Streptomyces tenebrarius. Тобрамицин угнетает синтез белка в микробной клетке, что приводит к нарушению проницаемости клеточной мембраны, ее повреждению и гибели бактериальной клетки.

Активен в отношении широкого спектра грамотрицательных микроорганизмов, включая Pseudomonas aeruginosa. Бактерицидные концентрации тобрамицина равны или немного превышают минимальные ингибирующие концентрации в отношении Pseudomonas aeruginosa (МИК).

При применении Тоби у большинства больных с муковисцидозом концентрация тобрамицина в мокроте была в 25 раз выше МИК для Pseudomonas aeruginosa.

В группу чувствительных к тобрамицину микроорганизмов входят: Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus.

Нечувствительными являются: Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, Alcaligenes xylosoxidans.

При ингаляционном применении комбинации умеклидиния и вилантерола фармакокинетика каждого соединения была сходна с таковой, наблюдаемой при применении каждого действующего вещества по отдельности (см. подраздел "Метаболизм"). По этой причине фармакокинетика каждого вещества будет рассмотрена отдельно.

Всасывание

У здоровых добровольцев после ингаляции вилантерола средняя C_max достигалась через 5-15 мин. Абсолютная биодоступность ингаляционного вилантерола. в среднем, составляла 27% с учетом весьма незначительного всасывания вещества в полости рта. После повторных ингаляций вилантерола через 6 дней достигалось равновесное состояние с 2.4-кратным накоплением.

У здоровых добровольцев после ингаляции умеклидиния C_max достигалась через 5-15 мин. Абсолютная биодоступность ингаляционного умеклидиния, в среднем, составляла 13% с учетом весьма незначительного всасывания вещества в полости рта. После повторных ингаляций умеклидиния через 7-10 дней достигалось равновесное состояние с 1.5-2-кратным накоплением.

Распределение

После в/в введения вилантерола здоровым добровольцам средний V_d в равновесном состоянии составлял 165 л. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro в среднем составило 94%.

После в/в введения умеклидиния здоровым добровольцам средний V_d составлял 86 л. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro в среднем составило 89%.

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что вилантерол метаболизируется главным образом под действием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450, и что он является субстратом переносчика Р-гликопротеина (P-gp). Основным путем метаболизма является О-деалкилирование с образованием ряда метаболитов, обладающих существенно более низкой бета₁- и бета₂-адреномиметической активностью. Метаболический профиль плазмы крови, определенный в организме человека в ходе исследования с использованием радиоактивных изотопов после перорального приема вилантерола. согласуется с высоким метаболизмом "первого прохождения". Системная экспозиция метаболитов низкая.

Исследования in vitro показали, что умеклидиний метаболизируется главным образом под действием изофермента CYP2D6 системы цитохрома Р450, и что он является субстратом переносчика P-gp. Основным путем метаболизма умеклидиния является окисление (гидроксилирование, О-деалкилирование) с последующей конъюгацией (глюкуронирование и т.д.), приводящей к образованию ряда метаболитов с более низкой фармакологической активностью, либо метаболитов, фармакологическая активность которых не установлена. Системная экспозиция таких метаболитов низкая.

Доступные фармакокинетические данные, полученные при исследовании на здоровых добровольцах и пациентах с ХОБЛ, указывают на отсутствие изменений системной экспозиции (C_max и средней AUC) и прогнозируемой экспозиции при изучении популяционной фармакокинетики вилантерола и умеклидиния при их совместном применении по сравнению с аналогичными показателями, полученными при применении обоих компонентов по отдельности.

При совместном применении сильного ингибитора изофермента CYP3A4 - кетоконазола (400 мг) наблюдалось повышение средних AUC_(0-t) и C_max вилантерола на 65 и 22% соответственно. Увеличение экспозиции вилантерола не приводило к усилению системных эффектов, характерных для бета-агонистов: влияние на ЧСС, содержание калия в крови или интервал QT (корригированный по методу Фредерика).

Как умеклидиний, так и вилантерол являются субстратами P-gp. У здоровых добровольцев определяли влияние умеренного ингибитора переносчика P-gp верапамила (240 мг 1 раз/сут) на фармакокинетику вилантерола и умеклидиния в равновесном состоянии. Влияния верапамила на C_max вилантерола или умеклидиния не наблюдалось. Отмечалось приблизительно 1.4-кратное повышение AUC умеклидиния, при этом AUC вилантерола не изменилась.

Выведение

Плазменный клиренс вилантерола после в/в введения составил 108 л/ч. После перорального приема вилантерола, меченного радиоактивным изотопом, баланс масс показал, что 70% радиоактивного вещества выводилось почками и 30% - кишечником. Выведение вилантерола главным образом происходило метаболическим путем с последующей экскрецией метаболитов почками и кишечником. После ингаляций вилантерола в течение 10 дней T_1/2 из плазмы составил, в среднем, 11 ч.

Плазменный клиренс умеклидиния после в/в введения составил 151 л/ч. Через 192 ч после в/в введения около 58% дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом (или 73% выделенного радиоактивного вещества) было выведено кишечником, что указывает на секрецию данного соединения в желчь. Почками было выведено 22% дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом (27% выделенного радиоактивного вещества) через 168 ч. Через 168 ч после перорального приема препарата здоровыми мужчинами основная масса радиоактивного вещества была выведена главным образом кишечником (92% принятой дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом, или 99% выделенного радиоактивного вещества). При пероральном приеме почками выводится менее 1% дозы вещества (1% выделенного радиоактивного вещества), что указывает на весьма незначительное всасывание при данном пути введения препарата. После повторных ингаляций умеклидиния в течение 10 дней T_1/2 из плазмы составил в среднем 19 ч, при этом от 3 до 4% неизмененного вещества было выведено почками в равновесном состоянии.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ показал сходство фармакокинетики вилантерола и умеклидиния, определенной у пациентов с ХОБЛ в возрастной группе 65 лет и старше и в возрастной группе младше 65 лет.

Пациенты с нарушением функции почек

При исследовании пациентов с тяжелым нарушением функции почек не было получено данных, указывающих на увеличение системной экспозиции вилантерола или умеклидиния (C_max и AUC). Отсутствуют признаки изменений связывания с белками у пациентов с нарушением функции почек по сравнению со здоровыми добровольцами.

Нарушение функции печени

При исследовании пациентов с нарушением функции печени средней тяжести не было получено данных, указывающих на увеличение системной экспозиции вилантерола или умеклидиния (C_max и AUC). Отсутствуют признаки изменений связывания с белками у пациентов с нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Исследований комбинации вилантерола и умеклидиния у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не проводилось.

Другие группы пациентов

Данные популяционного анализа фармакокинетики показали отсутствие необходимости коррекции дозы вилантерола или умеклидиния в зависимости от возраста, расовой и половой принадлежности, применения ингаляционных ГКС или массы тела. При исследовании пациентов со слабой метаболической активностью изофермента CYP2D6 не было получено данных, указывающих на клинически значимое влияние генетического полиморфизма изофермента CYP2D6 на системную экспозицию умеклидиния.

Всасывание

Тобрамицин не активно проникает через мембраны эпителиальных клеток. Системная биодоступность тобрамицина после ингаляции Тоби зависит только от фракции препарата, достигнувшей дыхательных путей, т.к. тобрамицин не всасывается при приеме внутрь. Биодоступность тобрамицина индивидуальная и зависит от анатомических и функциональных особенностей дыхательных путей и от свойств небулайзера.

Концентрация в мокроте

Через 10 мин после ингаляции 300 мг препарата, средняя концентрация тобрамицина в мокроте составляет 1237
мкг/г (35-7414 мкг/г). Тобрамицин не накапливается в мокроте. После 20 недель применения средняя концентрация препарата в мокроте через 10 мин после ингаляции составляет 1154 мкг/г (39-7414 мкг/г).

Спустя 2 ч после ингаляции содержание тобрамицина в мокроте составляет 14% от его концентрации в мокроте через 10 мин после ингаляции.

Концентрация в плазме крови

Средняя сывороточная концентрация тобрамицина через час после ингаляции 300 мг препарата у пациентов с муковисцидозом составляет 0.95 мкг/мл (максимально допустимое содержание тобрамицина в плазме крови - 3.62 мкг/мл). Через 20 недель после начала лечения препаратом средняя концентрация тобрамицина в плазме крови спустя 1 ч после ингаляции составляет 1.05 мкг/мл.

Распределение

После ингаляции тобрамицин, в основном, концентрируется в дыхательных путях. Связывание тобрамицина белками плазмы крови незначительно.

Метаболизм

Тобрамицин не метаболизируется и в неизмененном виде выводится почками.

Выведение

Тобрамицин элиминируется из системного кровотока почками путем клубочковой фильтрации в неизменном виде.

T_1/2 тобрамицина из плазмы крови после ингаляции 300 мг препарата составляет 3 ч у пациентов с муковисцидозом.

Фертильность

Данные по влиянию препарата Аноро Эллипта на фертильность человека отсутствуют. В доклинических исследованиях воздействия вилантерола или умеклидиния на фертильность не обнаружено.

Беременность

Данные по применению комбинации вилантерола и умеклидиния у беременных женщин отсутствуют или ограничены. В доклинических исследованиях была выявлена репродуктивная токсичность при ингаляционном применении вилантерола. Применение препарата Аноро Эллипта у беременных женщин допустимо только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Данные об экскреции вилантерола или умеклидиния в грудное молоко человека отсутствуют. Однако другие бета₂-агонисты определяются в грудном молоке. Риск проникновения препарата вместе с молоком в организм новорожденного или ребенка не может быть исключен.

Принимая во внимание соотношение пользы терапии для матери и грудного вскармливания для ребенка, необходимо принять решение либо об отмене препарата, либо о прекращении грудного вскармливания.

Назначать препарат при беременности следует только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение Тоби у беременных женщин не изучалось. В экспериментальных исследованиях тобрамицин не оказывал тератогенного эффекта. Однако при применении во время беременности аминогликозиды могут оказывать повреждающее действие на плод (врожденная глухота). Необходимо проинформировать пациенток, получающих терапию препаратом во время беременности или планирующих забеременеть, о потенциальном риске для плода.

Неизвестно, выделяется ли тобрамицин с грудным молоком после ингаляции препарата. Учитывая ототоксическое и нефротоксическое действие тобрамицина, при необходимости применения препарата в период лактации рекомендуется прекратить кормление ребенка грудным молоком.

Противопоказано применение препарат детям и подросткам в возрасте до 18 лет.

Пациентам старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Исследований по применению препарата Аноро Эллипта у пациентов с бронхиальной астмой не проводилось, поэтому использовать указанный препарат для терапии в данной группе больных не рекомендуется.

Препарат Аноро Эллипта предназначен для применения в качестве поддерживающей терапии ХОБЛ. Не следует применять данный препарат для купирования острых симптомов, т.е. в качестве терапии неотложной помощи при остром эпизоде бронхоспазма. Для купирования острых симптомов необходимо использовать бронходилататор короткого действия. Увеличение частоты применения бронходилататоров короткого действия с целью купирования симптомов свидетельствует об ухудшении контроля над заболеванием, в этом случае пациенту требуется консультация врача.

Как и при других видах ингаляционной терапии, применение препарата Аноро Эллипта может вызвать парадоксальный бронхоспазм, который может быть опасным для жизни. При развитии парадоксального бронхоспазма необходимо прекратить лечение препаратом, и при необходимости может быть назначена альтернативная терапия.

Препарат Аноро Эллипта предназначен для поддерживающего лечения больных ХОБЛ. В связи с тем обстоятельством, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают больные в возрасте старше 40 лет, при назначении препарата пациентам до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния препарата Аноро Эллипта на способность к вождению автотранспорта и работе с механизмами не проводились.

Терапию препаратом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения муковисцидоза.

Препарат не следует разводить или смешивать с другими лекарственными средствами в емкости небулайзера.

В случае, если после однократного ингаляционного применения в ампуле остался неиспользованный раствор препарата, его следует утилизировать надлежащим образом (повторное применение неиспользованного раствора недопустимо).

Лечение препаратом, чередуя курсы терапии с перерывами, проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект. При ухудшении течения заболевания на фоне лечения Тоби следует рассмотреть вопрос о назначении дополнительной антимикробной терапии, активной в отношении Pseudomonas aeruginosa.

При применении препарата продолжают соблюдать стандартный режим физиотерапевтических процедур. При необходимости лечение бронходилататорами может быть продолжено. Комплексную терапию рекомендуется проводить в следующем порядке: прием бронходилататоров, физиотерапевтические процедуры, ингаляции других лекарственных средств и в заключении - ингаляция Тоби .

Поскольку после ингаляции тобрамицина редко отмечалось развитие бронхоспазма, первую дозу препарата вдыхают под наблюдением врача. Назначенную бронхолитическую терапию следует провести до проведения первой ингаляции препарата. До и после вдыхания Тоби необходимо определить функцию внешнего дыхания - ОФВ1. При развитии бронхоспазма у больных, не получающих бронхолитическую терапию, определение ОФВ1 необходимо повторить, в отдельных случаях с применением бронходилататоров. Если бронхоспазм не устраняется после использования бронходилататоров, то причиной его развития может быть повышенная чувствительность к препарату. При подозрении на аллергическую реакцию ингаляции тобрамицина следует прекратить и начать соответствующую бронхолитическую терапию.

Учитывая потенциальную нефротоксичность аминогликозидов при парентеральном использовании, перед началом терапии Тоби (несмотря на ингаляционный путь введения) необходимо провести оценку функции почек.

Через каждые 6 полных циклов терапии Тоби повторно определяют содержание мочевины и креатинина в плазме крови (1 цикл = 28-дневный курс лечения + 28-дневный перерыв).

Учитывая потенциальную ототоксичность аминогликозидов, во время лечения препаратом необходимо проводить определение остроты слуха у больных с любыми нарушениями слуха (шум в ушах, снижение остроты слуха), а также при риске появления таких осложнений (особенно при наличии предшествующей длительной системной терапии аминогликозидами или при сопутствующей парентеральной терапии аминогликозидными антибиотиками).

У больных, получавших ранее длительное системное лечение аминогликозидами, до назначения Тоби необходимо провести определение остроты слуха.

При наличии признаков нефротоксичности или ототоксичности лечение препаратом следует прекратить до тех пор, пока содержание тобрамицина в плазме крови не станет ниже 2 мкг/мл. После этого по усмотрению врача лечение может быть возобновлено. У пациентов с нормальной функцией почек через 1 ч после ингаляции тобрамицина сывороточная концентрация препарата приблизительно равна 1 мкг/мл.

У больных с нарушением слуха и/или функции почек, а также получающих сопутствующую парентеральную терапию аминогликозидами необходимо регулярно определять концентрацию тобрамицина в плазме крови.

Учитывая риск развития кумулятивной токсичности, необходимо обеспечить наблюдение за больными, получающими сопутствующую парентеральную терапию другими аминогликозидными антибиотиками.

Аминогликозиды могут оказывать курареподобное действие на нейромышечную передачу и усиливать мышечную слабость.

Существует теоретически возможный риск, что у пациентов при лечении ингаляционным тобрамицином может развиться резистентность Pseudomonas aeruginosa к в/в тобрамицину.

Влияние на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстрых реакций

Отсутствуют данные о влиянии препарата на способность управлять автотранспортом и осуществлять работу с механизмами. В связи с возможным возникновением головокружения или сонливости следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами.

Бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффекты бета₂-агонистов или действовать в качестве антагонистов препаратов этой группы, в т.ч. и вилантерола. Следует избегать одновременного применения неселективных или селективных бета-адреноблокаторов, исключая случаи наличия веских оснований для их совместного применения.

Вилантерол - компонент препарата Аноро Эллипта, подвергается быстрому метаболизму при "первом прохождении" главным образом в ЖКТ и печени с помощью изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450. При одновременном применении препарата с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом) следует соблюдать осторожность, т.к. существует возможность увеличения системной экспозиции вилантерола, что в свою очередь может привести к повышению риска развития нежелательных реакций.

В клинических исследованиях при совместном применении Тоби с дорназой альфа, β₂-агонистами, ингаляционными ГКС, пероральными или парентеральными антибиотиками активными в отношении Pseudomonas aeruginosa, профиль безопасности не отличался от такового в контрольной группе.

Следует избегать одновременного и/или последовательного применения Тоби с препаратами, обладающими нефротоксичностью или ототоксичностью. Некоторые диуретики могут усиливать токсичность аминогликозидов путем изменения концентраций антибиотика в плазме крови и тканях. Тоби не следует применять вместе с этакриновой кислотой, фуросемидом, мочевиной или маннитолом.

Перечисленные ниже препараты также могут увеличивать потенциальную токсичность вводимых парентерально аминогликозидов: амфотерицин В, цефалотин, циклоспорин, полимиксины (возможно усиление нефротоксического эффекта); соединения платины (возможно усиление нефротоксического и ототоксического действия); антихолинэстеразные препараты, ботулотоксин (воздействие на нейромышечную систему).

Симптомы: передозировка препарата Аноро Эллипта может вызывать развитие симптомов и признаков, обусловленных действием отдельных компонентов препарата, включая известные нежелательные реакции, развивающиеся при воздействии антагонистов мускариновых рецепторов (например, сухость во рту, нарушения аккомодации и тахикардия) и признаки, наблюдаемые при передозировке другими бета₂-агонистов (например, тремор, головная боль и тахикардия).

Лечение: в случае передозировки требуется симптоматическая терапия и, при необходимости, за больным обеспечивается соответствующее наблюдение. Дальнейшее ведение больных в случае передозировки необходимо проводить в соответствии с клиническими показаниями.

Симптомы: сильная охриплость. При случайном введении тобрамицина в/в симптомы передозировки могут включать головокружение, шум в ушах, вертиго, снижение восприятия звуков высоких тонов, дыхательную недостаточность, блокаду нервно-мышечного проведения, а также нарушения функции почек.

Максимальная суточная доза Тоби не установлена. Для оценки степени передозировки тобрамицином возможно измерять концентрацию препарата в плазме крови.

Лечение: обеспечить наблюдение за больным, а также назначить соответствующую симптоматическую терапию, при необходимости возможно применение гемодиализа. При острой передозировке препарат следует немедленно отменить и провести контроль функции почек. Поскольку тобрамицин плохо всасывается из ЖКТ при случайном приеме препарата внутрь токсическое действие препарата маловероятно.