Новиган Леди и Тейсуно

Лечение болевого синдрома при первичной дисменорее (альгодисменорея).

• лечение распространенного рака желудка у взрослых в комбинации с цисплатином.

Для приема внутрь.

По 1 разовой дозе (80 мг дротаверина + 400 мг ибупрофена) не более 3 раз/сут. Максимальная суточная доза - 240 мг дротаверина + 1200 мг ибупрофена). Интервал между приемами не менее 4 ч.

Внутрь, запивая водой, за 1 ч до или через 1 ч после еды (в составе комбинированной терапии с цисплатином).

Лечение препаратом Тейсуно должно назначаться и контролироваться врачом-онкологом, имеющим опыт диагностики и лечения больных с новообразованиями желудка.

В составе комбинированной терапии с цисплатином рекомендуемая стандартная доза препарата Тейсуно составляет 25 мг/м² (указывается по дозе тегафура) 2 раза/сут, утром и вечером, в течение 21 дня с последующим перерывом в течение 7 дней. Общая продолжительность одного курса лечения составляет 28 дней. Лечение повторяют каждые 4 недели.

Стандартные и сниженные дозы препаратов Тейсуно и цисплатина рассчитывают по площади поверхности тела (ППТ) пациента (см. таблицы 1 и 2).

В случае изменения массы тела пациента на 10% и более, и если изменение не связано с выраженными отеками, площадь поверхности тела определяют повторно, а делу препарата Тейсуно повышают или снижают.

Цисплатин вводится в виде в/в инфузии в рекомендованной дозе 75 мг/м² 1 раз в 4 недели. Применение цисплатина прекращают через 6 курсов терапии, прием препарата Тейсуно продолжают. Если применение цисплатина прекращают до 6 кураса, прием препарата Тейсуно возобновляют при соответствии критериям, необходимом для продолжения лечения.

В период лечения следует внимательно наблюдать за общим состоянием пациента, регулярно контролировать показатели периферической крови, активность "печеночных" трансаминаз, КК, содержание электролитов. Лечение прекращают в случае прогрессирования заболевания и при развитии симптомов токсичности, которые нельзя устранить.

Пациент должен употреблять достаточное количество жидкости (см. инструкцию по применению цисплатина).

Может быть необходимо проведение терапии, направленной на лечение анемии и диареи.

Применяемые дозы препарата Тейсуно

Таблица 1. Стандартные и сниженные дозы препарата Тейсуно и цисплатина

Выбор дозы препарата Тейсуно

Таблица 2. Расчет стандартный и сниженной дозы препарата Тейсуно в зависимости от величины площади поверхности тела (м²)

Коррекции дозы препарата в период лечения

Общая информация

Выраженность токсических проявлений, связанная с применением препарата Тейсуно, может быть уменьшена при проведении симптоматической терапии, а также при снижении дозы препарата или его кратковременной отмене. В случае появления умеренных или тяжелых симптомов токсического действия препарата пациенты должны немедленно сообщить об этом лечащему врачу.

Если в связи с развитием токсических реакций лечение прервалось, пропущенную дозу препарата Тейсуно не принимают. Также препарат повторно не применяют и после рвоты. Если доза препарата Тейсуно была снижена, впоследствии ее не повышают.

Критерии снижения дозы

Дозу препарата Тейсуно снижают в соответствии с информацией, представленной в таблицах 1, 3, 4 и 5. В случае реакций токсичности дозы каждого из препаратов комбинированного лечения (препарата Тейсуно и цисплатин) последовательно снижают, максимум - 2 раза (см. таблицу 1). При каждом снижении доза препарата уменьшается примерно на 20-25%. Подробно информация о числе капсул препарата Тейсуно для каждого снижения дозы приведена в таблице 2. Критерии, на основании которых возможно возобновление лечения, указаны и таблице 6.

Изменение дозы препарата Тейсуно в составе комбинированного лечения с цисплатином, необходимое при возникновении токсических реакций, может осуществляться двумя способами.

• В период 4-недельного курса лечения

Препарат Тейсуно пациенты принимают ежедневно с 1 по 21 день каждого курса лечения и не принимают с 22 по 28 день. Дни данного курса, когда прием препарата был пропущен из-за реакций токсичности, не повторяются.

В течение курса лечения проводят коррекцию дозы того препарата, который вызывает наблюдаемую реакцию токсичности, если такое определение возможно. Если реакция токсичности может быть вызвана применением обоих препаратов или нельзя определить взаимосвязь с одним из них, рекомендуется уменьшение дозы обоих препаратов.

• В начале следующего курса лечения

Если лечение препараюм Тейсуно или цисплатином должно быть отложено на время, начало следующего курса лечения переносится до того момента, когда лечение каждым из препаратов окажется возможным или до момента, когда один из препаратов полностью отменяют.

Изменение дозы препарата Тейсуно в связи с возникновением общих токсичных реакций, за исключением cлучаев гематологической и нефрологической токсичности

Таблица 3. Схема снижения дозы при развитии общих токсических реакций, не связанных с гематологической и нефрологической токсичностью

Снижение доз препаратов при возникновении нефротоксических реакций

Перед началом каждого курса лечения и до первого приема препарата Тейсуно в День 1 следует определить КК.

Таблица 4. Схема снижения дозы препараюв Тейсуно и цисплатина при снижении КК (развитии нефротоксических реакций) в начале курса лечения

Снижение дозы препарата Teйсуно при возникновении токсических реакций со стороны органов кроветворения

Таблица 5. Показатели гематологической токсичности при которых следует прекратить лечение Teйсуно

Изменение дозы препарата у пациентов а особых группах

Нарушение функции почек

• У пациентов с нарушениями функции почек легкой степени тяжести (КК 5 1-80 мл/мин) не требуется коррекции стандартной дозы препарата.
• У пациентов с нарушениями функции почек умеренной степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) рекомендованная сниженная доза 1 препарата Тейсуно составляет 20 мг/м² 2 раза/сут (по дозе тегафура).
• У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин) применение препарата не рекомендуется.

Применение у пожилых больных

У пациентов 70 лет и старше не требуется проведение коррекции стандартной дозы.

При нарушениях функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени не требуется проведение коррекции стандартной дозы (см. раздел "Фармакокинетика").

Этнические особенности

У пациентов азиатского происхождения коррекция стандартной дозы препарата не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

У детей

Эффективносгь и безопасность применения препарата Тейсуно у детей до 18 лет не изучены.

Повышенная чувствительность к ибупрофену, дротаверину; полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух, и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВС (в т.ч. и в анамнезе); эрозивно-язвенные заболевания органов ЖКТ (в т.ч. язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, болезнь Крона, язвенный колит) или язвенное кровотечение в активной фазе или в анамнезе (два или более подтвержденных эпизода язвенной болезни или язвенного кровотечения, в т.ч. спровоцированные применением НПВС); тяжелая сердечная недостаточность класс IV по NYHA; тяжелая печеночная недостаточность или заболевания печени в активной фазе; почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин), подтвержденная гиперкалиемия; декомпенсированная сердечная недостаточность; период после проведения аортокоронарного шунтирования; тяжелая степень дегидратации, вызванная продолжительной рвотой, диареей или недостаточным поступлением жидкости; злокачественная гипертензия, применение антикоагулянтов, хронические инфекции дыхательных путей в анамнезе, болезнь Паркинсона, эпилепсия; системная красная волчанка; цереброваскулярное или иное кровотечение; гемофилия и другие нарушения свертываемости крови (в т.ч. гипокоагуляция), геморрагические диатезы; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Артериальная гипотензия, одновременный прием с леводопой. с другими НПВС; наличие в анамнезе однократного эпизода язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или язвенного кровотечения ЖКТ, гастрит, энтерит, колит, наличие инфекции Helicobacter pylori, язвенный колит; бронхиальная астма или аллергические заболевания в стадии обострения или в анамнезе - возможно развитие бронхоспазма.

Курение, частое употребление алкоголя, фенилкетонурия или непереносимость фенилаланина, одновременное применение лекарственных средств, которые могут увеличить риск возникновения язв или кровотечения, в частности, пероральных ГКС (в т.ч. преднизолона), антикоагулянтов (в т. варфарина), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в т.ч. циталопрама. флуоксетина, пароксетина. сертралина) или антиагрегантов (в т.ч. ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела), пожилой возраст.

• повышенная чувствительность к тегафуру, гимерацилу, отерацилу и другим компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к производным фторпиримидина;
• одновременный и предшествующий (за 4 недели до настоящего лечения) прием ингибиторов ДПД, включая соривудин и его структурные аналоги такие как бривудин;
• установленный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы;
• угнетение костномозгового кроветворения (тяжелая лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения);
• у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (КК<30 мл/мин);
• одновременное применение с аллопуринолом;
• одновременное применение с производными фторпиримидина;
• противопоказания для применения цисплатина;
• беременность и период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью

Почечная недостаточность средней степени тяжести, печеночная недостаточность, возраст старше 70 лет, одновременное применение с непрямыми антикоагулянтами кумаринового ряда, фолиевой кислотой и ее производными, производными 5-нитроимидазола, включая метронидазол и мизонидазол, с метотрексатом, клозапином, циметидином, фенитоином; редкие наследственные заболевания, такие как глюкозо-галактозная непереносимость, наследственный дефицит лактазы, непереносимость лактозы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Ибупрофен

Перечисленные ниже побочные реакции отмечались при кратковременном приеме ибупрофена в дозах, не превышающих 1200 мг/сут.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - нарушение кроветворения (анемия, лейкопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, панцитопения, агранулоцитоз).

Со стороны иммунной системы: нечасто - неспецифические аллергические реакции и анафилактические реакции, реакции со стороны дыхательных путей (бронхиальная астма, в т.ч. ее обострение, бронхоспазм, одышка, диспноэ), кожные реакции (зуд, крапивница, пурпура, отек Квинке, эксфолиативные и буллезные дерматозы, в т.ч. токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема), аллергический ринит, эозинофилия; очень редко - тяжелые реакции гиперчувствительности, в т.ч. отек лица, языка и гортани, одышка, тахикардия, артериальная гипотензия (анафилаксия, отек Квинке или тяжелый анафилактический шок).

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - боль в животе, тошнота, диспепсия (в т.ч. изжога, вздутие живота); редко - диарея, метеоризм, запор, рвота; очень редко - пептическая язва, перфорация или желудочно-кишечное кровотечение, мелена, кровавая рвота, в некоторых случаях с летальным исходом, особенно у пациентов пожилого возраста, язвенный стоматит, гастрит; частота неизвестна - обострение колита и болезни Крона.

Со стороны печени и .желчевыводящих путей: очень редко - нарушение функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз, гепатит и желтуха.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко - острая почечная недостаточность (компенсированная и декомпенсированная) особенно при длительном применении, в сочетании с повышением концентрации мочевины в плазме крови и появлением отеков, гематурии и протеинурии, нефритический синдром, нефротический синдром. папиллярный некроз, интерстициальный нефрит, цистит.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль; очень редко - асептический менингит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - сердечная недостаточность, периферические отеки, при длительном применении возможен риск тромботических осложнений (например, инфаркт миокарда), повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - бронхиальная астма, бронхоспазм, одышка.

Со стороны лабораторных показателей: гематокрит или гемоглобин (могут уменьшаться), время кровотечения (может увеличиваться), концентрация глюкозы в плазме крови (может снижаться), КК (может уменьшаться), плазменная концентрация креатинина (может увеличиваться), активность печеночных трансаминаз (может повышаться).

Дротаверин

Со стороны иммунной системы: редко - аллергические реакции (ангионевротический отек, крапивница, сыпь, зуд).

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, запор.

Со стороны нервной системы: редко - головная боль, головокружение, бессонница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - ощущение сердцебиения, снижение АД.

Характеристика профиля безопасности

Среди 593 пациентов, получавших препарат Тейсуно и комбинации с цисплатином, наиболее часто наблюдались следующие тяжелые побочные реакции (3 степени тяжести с частотой не менее 10%): нейтропения, анемия и повышенная утомляемость.

Перечень побочных реакций

Частота побочных реакций: очень часто (>1/10); часто (>1/100. < 1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000. <1/1000): очень редко (<1/10 000); частота не установлена (в настоящее время данные о распространенности побочных реакций отсутствуют).

Комбинированное лекарственное средство для приема внутрь.

Ибупрофен - НПВС, производное пропионовой кислоты. Неизбирательно блокирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2, вследствие чего тормозит синтез простагландинов - - медиаторов боли, воспаления и гипертермической реакции. Оказывает быстрое направленное действие против боли (обезболивающее), жаропонижающее и противовоспалительное действие. Кроме того, ибупрофен обратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов. Обезболивающее действие препарата продолжается до 8 ч.

Дротаверин - производное изохинолина, обладает мощным спазмолитическим действием на гладкую мускулатуру за счет ингибирования фермента фосфодиэстеразы 4 типа (ФДЭ 4). Ингибирование фермента ФДЭ 4 приводит к повышению концентрации цАМФ, инактивации киназы легкой цепи миозина, что в дальнейшем, вызывает расслабление гладкой мускулатуры. Антагонистический эффект дротаверина по отношению к ионам Са²⁺ объясняется его воздействием, опосредованным через цАМФ, приводящим к снижению концентрации ионов Са²⁺.

In vitro дротаверин ингибирует фермент ФДЭ 4 (наиболее важен для подавления сократительной активности гладкой мускулатуры), без ингибирования ферментов ФДЭ 3 и ФДЭ 5. Поэтому эффективность дротаверина зависит от концентрации ФДЭ 4 в разных тканях. Гидролиз цАМФ в миокарде и гладкой мускулатуре сосудов происходит, главным образом, при участии ФДЭ 3, чем объясняется тот факт, что при высокой спазмолитической активности у дротаверина отсутствуют серьезные побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы.

Дротаверин эффективен при спазмах гладкой мускулатуры как нейрогенного, так и мышечного происхождения. Независимо от типа вегетативной иннервации дротаверин расслабляет гладкую мускулатуру ЖКТ, желчевыводящих путей, мочеполовой системы, сосудов.

Вследствие своего сосудорасширяющего действия, дротаверин улучшает кровоснабжение тканей.

Описанные механизмы действия дротаверина устраняют спазм гладкой мускулатуры, что приводит к уменьшению боли.

Ибупрофен

Абсорбция высокая, быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. После приема натощак C_max ибупрофена в плазме крови достигается через 45 мин. Связывание с белками плазмы - 90%. Медленно проникает в полость суставов, задерживается в синовиальной жидкости, создавая в ней большие концентрации, чем плазме крови. В спинномозговой жидкости обнаруживаются более низкие концентрации ибупрофена по сравнению с плазмой крови. После абсорбции около 60% фармакологически неактивной R-формы ибупрофена медленно трансформируется в активную S-форму. Подвергается метаболизму в печени. T_1/2 составляет 2 ч. Выводится почками (в неизменном виде не более 1%) и, в меньшей степени, с желчью. В ограниченных исследованиях ибупрофен обнаруживался в грудном молоке в очень низких концентрациях.

Дротаверин

После приема внутрь дротаверин быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. После пресистемного метаболизма в системный кровоток поступает 65% принятой дозы дротаверина. C_max в плазме крови достигается через 45-60 мин. Связывание с белками плазмы высокое - 95-98%, особенно с альбумином, бета- и гамма-глобулинами. Дротаверин равномерно распределяется в тканях, проникает в гладкомышечные клетки. Не проникает через ГЭБ. Дротаверин и/или его метаболиты способны незначительно проникать через плацентарный барьер. У человека дротаверин почти полностью метаболизируется путем O-дезэтилирования в печени. T_1/2 составляет 8-10 ч. В течение 72 ч дротаверин практически полностью выводится из организма, более 50% выводится почками (в основном в виде метаболитов) и около 30% через ЖКТ (экскреция в желчь). Неизмененный дротаверин в моче не обнаруживается.

Применение комбинации дротаверина и ибупрофена при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста во избежание риска развития побочных эффектов.

Рекомендуется принимать данную комбинацию максимально возможным коротким курсом и в минимальной эффективной дозе, необходимой для устранения симптомов.

У пациентов с бронхиальной астмой или аллергическим заболеванием в фазе обострения, а также у пациентов с анамнезом бронхиальной астмы/аллергического заболевания прием данной комбинации может спровоцировать бронхоспазм.

Применение у пациентов с системной красной волчанкой или смешанным заболеванием соединительной ткани связано с повышенным риском развития асептического менингита.

Во время длительного лечения необходим контроль картины периферической крови и функционального состояния печени и почек. При появлении симптомов гастропатии показан тщательный контроль, включающий проведение эзофагогастродуоденоскопии, общий анализ крови (определение гемоглобина), анализ кала на скрытую кровь.

Пациентам с почечной недостаточностью перед применением данной комбинации необходима дополнительная консультация, поскольку существует риск ухудшения функционального состояния почек.

Пациентам с артериальной гипертензией, в т.ч. в анамнезе и/или хронической сердечной недостаточностью, также необходима дополнительная консультация, поскольку данная комбинация может вызывать задержку жидкости, повышение АД и отеки. Пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, застойной сердечной недостаточностью II--III ФК по NYHA, с ИБС, заболеваниями периферических артерий и/или цереброваскулярными заболеваниями назначать ибупрофен следует только после тщательной оценки соотношения польза/риск, при этом следует избегать применения ибупрофена в высоких дозах (>2400 мг/сут).

Применение НПВП у пациентов с ветряной оспой может быть связано с повышенным риском развития тяжелых гнойных осложнений инфекционно-воспалительных заболеваний кожи и подкожно-жировой клетчатки (например, некротизирующего фасциита). В связи с этим рекомендуется избегать применения данной комбинации при ветряной оспе.

Применение при артериальной гипотензии требует повышенной осторожности.

Влияние ни лабораторные тесты: при необходимости определения 17-кетостероидов препарат, содержащий данную комбинацию, следует отменить за 48 ч до исследования.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, отмечающим головокружение, сонливость, заторможенность или нарушение зрения при применении препарата, следует избегать вождения автотранспорта или управления механизмами.

Ибупрофен

Следует избегать одновременного применения ибупрофена со следующими лекарственными средствами.

Ацетилсалициловая кислота (АСК): за исключением низких доз не более 75 мг/сут. При одновременном применении ибупрофен снижает противовоспалительное и антиагрегантное действие АСК.

Другие НПВС, в частности, селективные ингибиторы ЦОГ-2: следует избегать одновременного применения двух и более препаратов из группы НПВС из-за возможного увеличения риска возникновения побочных эффектов

С осторожностью применять со следующими лекарственными средствами.

Антикоагулянты и тромболитические препараты: НПВС могут усиливать действие антикоагулянтов (например, варфарина) и тромболитических препаратов.

Антигипертензивные средства (ингибиторы АПФ и антагонисты ангиотензина II) и диуретики: НПВС могут снижать эффективность препаратов этих групп. У некоторых пациентов с нарушением почечной функции (например, у пациентов с обезвоживанием или у пациентов пожилого возраста с нарушением почечной функции) одновременное применение ингибиторов АПФ или антагонистов ангиотензина II и средств, ингибирующих ЦОГ, может привести к ухудшению почечной функции, включая развитие острой почечной недостаточности (обычно обратимой). Эти взаимодействия следует учитывать у пациентов, принимающих коксибы одновременно с ингибиторами АПФ или антагонистами ангиотензина II. В связи с этим следует соблюдать осторожность при совместном применении вышеуказанных средств, особенно у пациентов пожилого возраста. Необходимо предотвращать обезвоживание у таких пациентов, а также рассмотреть возможность мониторинга почечной функции после начала такого комбинированного лечения и периодически - в дальнейшем.

Диуретики и ингибиторы АПФ могут повышать нефротоксичность НПВС.

ГКС: повышенный риск развития желудочно-кишечных язв или кровотечений.

Антиагреганты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, повышенный риск возникновения кровотечений из ЖКТ.

Сердечные гликозиды: одновременное применение НПВС и сердечных гликозидов может привести к усугублению сердечной недостаточности, снижению скорости клубочковой фильтрации и увеличению концентрации сердечных гликозидов в плазме крови.

Препараты лития: существуют данные о вероятности увеличения концентрации лития в плазме крови на фоне применения НПВС.

Метотрексат: существуют данные о вероятности увеличения концентрации метотрексата в плазме крови на фоне применения НПВС.

Циклоспорин: увеличение риска нефротоксичности при одновременном применении НПВС и циклоспорина.

Мифепристон: прием НПВС следует начать не ранее, чем через 8-12 дней после приема мифепристона. поскольку НПВС могут снижать эффективность мифепристона.

Такролимус: при одновременном применении НПВС и такролимуса возможно увеличение риска нефротоксичности

Зидовудин: одновременное применение НПВС и зидовудина может привести к повышению гематотоксичности.

Антибиотики хинолонового ряда: у пациентов, получающих одновременно НПВС и антибиотики хинолонового ряда, возможно увеличение риска возникновения судорог.

Миелотоксические препараты: усиление гематотоксичности.

Цефамандол, цефоперазон, цефотетан, вальпроевая кислота, пликамицин: увеличение частоты развития гипопротромбинемии.

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию: снижение выведения и повышение плазменной концентрации ибупрофена.

Индукторы микросомального окисления (фенитоин, этанол, барбитураты, рифампицин, фенилбутазон, трициклические антидепрессанты): увеличение продукции гидроксилированных активных метаболитов, увеличение риска развития тяжелой интоксикации.

Ингибиторы микросомального окисления: снижение риска гепатотоксического действия.

Пероральные гипогликемические лекарственные средства и инсулин, производные сульфонилмочевины: усиление действия препаратов.

Антациды и колестирамин: снижение абсорбции.

Урикозурические препараты: снижение эффективности препаратов.

Кофеин: усиление анальгезирующего эффекта.

Дротаверин

Леводопа: Ингибиторы ФДЭ, подобные папаверину, снижают антипаркинсоническое действие леводопы. При назначении дротаверина одновременно с леводопой возможно усиление ригидности и тремора.

Другие спазмолитические средства, включая м-холиноблокаторы: взаимное усиление спазмолитического действия.