Антабус и Флагил

• лечение и профилактика рецидивов хронического алкоголизма.

• протозойные инфекции: внекишечный амебиаз, включая амебный абсцесс печени, кишечный амебиаз (амебная дизентерия), трихомониаз, балантидиаз, лямблиоз, кожный лейшманиоз, трихомонадный вагинит, трихомонадный уретрит;
• инфекции, вызываемые Bacteroides spp. (в т.ч. Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus): инфекции костей и суставов, инфекции ЦНС, в т.ч. менингит, абсцесс мозга, бактериальный эндокардит, пневмония, эмпиема и абсцесс легких, сепсис;
• инфекции, вызываемые видами Clostridium spp., Peptococcus и Peptostreptococcus: инфекции брюшной полости (перитонит, абсцесс печени), инфекции органов таза (эндометрит, абсцесс фаллопиевых труб и яичников, инфекции свода влагалища);
• псевдомембранозный колит (связанный с применением антибиотиков);
• гастрит или язва двенадцатиперстной кишки, связанные с Helicobacter pylori (комплексная терапия);
• профилактика послеоперационных осложнений (особенно вмешательства на ободочной кишке, параректальной области, аппендэктомия, гинекологические операции).

Шипучую таб. растворяют в воде в количестве, достаточном для полного растворения препарата (пол стакана).

Лечение назначается после тщательного обследования больного и предупреждения о последствиях и осложнениях. Препарат принимают внутрь по 200-500 мг 1-2 раза/сут по индивидуальной схеме.

Через 7-10 дней проводят дисульфирам-алкогольную пробу (20-30 мл водки после приема 500 мг препарата), при слабой реакции дозу алкоголя увеличивают на 10-20 мл (максимальная доза водки 100-120 мл). Пробу повторяют через 1-2 дня в стационаре и через 3-5 дней амбулаторно с коррекцией доз алкоголя и/или препарата по необходимости. В дальнейшем можно использовать поддерживающую дозу 150-200 мг/сут в течение 1-3 лет.

Внутрь. При амебиазе Флагил применяют внутрь в течение 7 дней по 1.5 г/сут за 3 приема (взрослые).

Лямблиоз лечат в течение 5 дней: взрослым назначают по 750-1000 мг/сут, детям 6-10 лет - по 375 мг/сут (1.5 таб.) и детям 10-15 лет - по 500 мг/сут (2 табл.). Для детей младше 6 лет предпочтительнее использование метронидазола в форме суспезии.

При трихомониазе у женщин (уретрит и вагинит) Флагил назначают однократно в дозе 2 г или в виде курсового лечения в течение 10 дней: по 1 таб. (250 мг) 2 раза/сут.

При трихомониазе у мужчин (уретрит) Флагил назначают однократно в дозе 2 г или в виде курсового лечения в течение 10 дней по 1 таб. (250 мг) 2 раза/сут.

При неспецифических вагинитах применяют 500 мг Флагила 2 раза/сут в течение 7 дней.

При лечении анаэробных инфекций взрослым назначают Флагил по 1-1.5 г/сут.

При выраженных нарушениях функции почек (КК менее 10 мл/мин) рекомендовано уменьшить суточную дозу препарата в 2 раза.

Абсолютные:

• тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, органов слуха (невриты слухового нерва) и глаз (глаукома, неврит зрительного нерва);
• бронхиальная астма, эмфизема легких;
• туберкулез легких;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• болезни кроветворных органов;
• сахарный диабет;
• тиреотоксикоз;
• эпилепсия и судорожный синдром любого генеза;
• психические заболевания;
• обострение язвенной болезни;
• болезни почек;
• злокачественные опухоли;
• полиневриты любой этиологии;
• беременность и период лактации;
• повышенная индивидуальная чувствительность к препарату;

Относительные:

• сердечно-сосудистые заболевания в стадии компенсации;
• пожилой возраст (старше 60 лет);
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии ремиссии;
• остаточные явления после нарушения мозгового кровообращения;
• ранее перенесенные дисульфирамные (антабусные) психозы.

• органические поражения ЦНС (в т.ч. эпилепсия);
• нарушения координации движений;
• болезни крови (в т.ч. лейкопения в анамнезе);
• печеночная недостаточность (в случае назначения больших доз);
• беременность;
• грудное вскармливание;
• повышенная чувствительность к имидазолам, а также к производным нитроимидазола.

Обусловленные свойствами дисульфирама:

Металлический вкус во рту, неприятный запах у больных с колостомией (связанный с сульфидом углерода), редкие случаи гепатита, иногда встречающиеся у больных никелевой экземой, не страдающих алкоголизмом; полиневрит нижних конечностей, неврит оптического нерва; потеря памяти, спутанность сознания, астения, головные боли; кожные аллергические проявления.

Связанные с комбинацией дисульфирам-этиловый спирт:

Описаны случаи дыхательной недостаточности; сердечно-сосудистого коллапса, нарушения ритма сердца, стенокардия, иногда инфаркт миокарда, а также неврологические расстройства; отек мозга.

Осложнения при длительном приеме: редко - психозы, напоминающие алкогольные, гепатит, гастрит; у лиц, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, возможен тромбоз сосудов мозга, поэтому при жалобах на парестезии в конечностях и лице следует немедленно отменить препарат; обострение полиневрита.

При приеме доз алкоголя свыше 50-80 мл водки на фоне приема дисульфирама могут развиться тяжелые нарушения сердечно-сосудистой и дыхательной систем, отеки, судороги. В этом случае срочно проводят дезинтоксикационную терапию, вводят аналептики, проводят симптоматическое лечение.

Со стороны ЖКТ: тошнота, металлический привкус во рту, сухость во рту, снижение аппетита, глоссит, стоматит, панкреатит, анорексия, боли в эпигастрии, рвота, диарея, запор.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, нарушение координации движений, атаксия, спутанность сознания, раздражительность, депрессии, повышенная возбудимость, слабость, бессонница, судороги, спутанность сознания, галлюцинации, периферическая невропатия (особенно при длительном применении).

Аллергические реакции: крапивница, кожная сыпь, гиперемия кожи, заложенность носа, лихорадка, артралгии.

Со стороны мочевыделителъной системы: дизурия, полиурия, цистит, недержание мочи, кандидоз, возможно окрашивание мочи в коричнево-красноватый цвет.

Местные реакции: ощущение жжения или раздражение полового члена у полового партнера, ощущение жжения или учащенное мочеиспускание, вульвит (зуд, жгучая боль или гиперемия слизистой оболочки в области наружных половых органов).

Прочие: нейтропения, лейкопения, уплощение зубца Т на ЭКГ.

После отмены препарата возможно развитие кандидоза влагалища.

Действие препарата основано на блокаде ацетальдегиддегидрогеназы, которая участвует в метаболизме этилового спирта. Это приводит к повышению концентрации метаболита этилового спирта - ацетальдегида, вызывающего отрицательные ощущения (приливы крови к лицу, тошноту, рвоту, тахикардию, понижение АД и т.п.), которые делают чрезвычайно неприятным употребление алкоголя после приема Антабуса. Это приводит к условно-рефлекторному отвращению к вкусу и запаху спиртных напитков.

Метронидазол относится к нитро-5-имидазолам. Механизм действия метронидазола заключается в биохимическом восстановлении 5-нитрогруппы метронидазола внутриклеточными транспортными протеинами анаэробных микроорганизмов и простейших. Восстановленная 5-нитрогруппа метронидазола взаимодействует с ДНК клетки микроорганизмов, ингибируя синтез их нуклеиновых кислот, что ведет к гибели микроорганизмов. Основной метаболит (2-оксиметронидазол) также оказывает противопротозойное и противомикробное действие.

Метронидазол является эффективным противомикробным и противопротозойным средством широкого спектра действия. Препарат проявляет высокую активность в отношении Trichomonas vaginalis, Giardia intestinalis, Entamoeba histolytica, Lamblia intestinalis, а также в отношении облигатных анаэробов (споро- и неспорообразующих) - Bacteroides spp . (B.fragilis, B.ovatus, B.distasonis, B.thetaiotaomicron, B.vulgatus), Fusobacterium spp., Clostridium spp., Peptostreptococcus spp., Peptococcus spp., чувствительные штаммы Eubacterium.

К метронидазолу не чувствительны аэробные микроорганизмы и факультативные анаэробы.

После перорального приема всасываемость дисульфирама из ЖКТ составляет от 70 до 90%, быстро метаболизируется, восстанавливаясь до дитиокарбамата, который сам выводится в виде глюкурон-конъюгата или превращается в диэтиламин и сульфид углерода, часть которого (4-53%) выводится через легкие.

При приеме внутрь Флагил быстро и почти полностью всасывается (примерно 80% за 1 ч). Прием пищи не влияет на абсорбцию препарата. Биодоступность составляет примерно 100%.

После приема внутрь 500 мг препарата, плазменная концентрация составляет через 1 ч - 10 мкг/мл, а через 3 ч - 13.5 мкг/мл.

T_1/2 равен 8-10 ч, связь с белками крови незначительная и не превышает 10-20%. Препарат быстро проникает в ткани (легкие, почки, печень, кожу, желчь, спинномозговую жидкость, слюну, семенную жидкость, вагинальный секрет), в грудное молоко и проходит через плацентарный барьер.

Метаболизируется около 30-60% метронидазола путем гидроксилирования, окисления и глюкуронирования. Основной метаболит (2-оксиметронидазол) также оказывает противопротозойное и противомикробное действие.

Выведение препарата осуществляется на 40-70% через почки (в неизмененной форме - около 35% от принятой дозы).

У больных с нарушением функции почек после повторного введения может наблюдаться кумулирование метронидазола в сыворотке крови.

Больных следует предупредить об опасности реакции непереносимости спиртных напитков. В случае одновременного назначения с пероральными антикоагулянтами необходимо осуществлять более частый контроль содержания протромбина и коррекцию доз антикоагулянтов, что связано с повышенным риском развития кровотечения.

Дисульфирам следует принимать с осторожностью у больных с почечной недостаточностью или гипотироидизмом, особенно при риске возможного сочетания с алкоголем.

Поскольку одновременный прием препарата с алкоголем может оказывать эффект, аналогичный эффекту дисульфирама (чувство жара, рвота, тахикардия), следует предупредить пациентов о том, что во время лечения Флагилом не следует употреблять алкогольные напитки или лекарства, содержащие алкоголь.

Длительное введение препарата желательно проводить под контролем формулы крови. При лейкопении возможность продолжения лечения зависит от риска развития инфекционного процесса.

При лечении трихомонадного вагинита у женщин и трихомонадного уретрита у мужчин необходимо воздерживаться от половой жизни. Обязательно одновременное лечение половых партнеров. Лечение не прекращается во время менструаций. После терапии трихомониаза следует провести контрольные пробы в течение 3 очередных циклов до и после менструации.

После лечения лямблиоза, если симптомы сохраняются, через 3-4 недели провести 3 анализа кала с интервалами в несколько дней (у некоторых успешно лечившихся больных непереносимость лактозы, вызванная инвазией, может сохраняться в течение нескольких недель или месяцев, напоминая симптомы лямблиоза).

Следует прекратить лечение при появлении атаксии, головокружения, развитии галлюцинаций, при ухудшении неврологического статуса больных.

Необходимо принимать во внимание, что метронидазол может иммобилизовать трепонемы, что приводит к ложноположительному тесту Нельсона.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В связи с возможностью появления головокружения и других побочных эффектов, связанных с приемом препарата, рекомендуется воздерживаться от управления автомобилем и другими механизмами.

Реакцию на этанол снижает аскорбиновая кислота.

Противопоказанные комбинации:

Алкоголь. Реакция непереносимости (приливы крови, эритема, рвота, тахикардия). Избегать приема спиртных напитков и лекарственных средств, содержащих спирт.

Нежелательные комбинации:

Изониазид. Нарушения поведения и координации.

Нитро-5-имидазолы (метронидазол, орнидазол, секнидазол, тинидазол). Делириозные расстройства, спутанность сознания.

Фенитоин. Существенный и быстрый подъем уровня фенитоина в плазме с токсическими симптомами (подавление его метаболизма).

Если комбинации нельзя избежать, следует проводить клиническое наблюдение и контроль концентраций препарата в плазме в ходе и после лечения дисульфирамом.

Комбинации, требующие осторожности:

Варфарин (и другие пероральные антикоагулянты). Повышенный эффект пероральных антикоагулянтов и опасность кровотечения (снижение распада варфарина в печени). Рекомендуется более частый контроль концентрации варфарина и корректировка дозы антикоагулянтов в течение 8 дней после отмены Антабуса.

Теофиллин. Дисульфирам ингибирует метаболизм теофиллина. Как результат этого, доза теофиллина должна быть скорректирована (сниженная дозировка) в зависимости от клинических симптомов и концентрации препарата в плазме.

Бензодиазепины. Дисульфирам может потенцировать седативный эффект бензодиазепинов путем ингибирования их окислительного метаболизма (особенно хлордиазепоксида и диазепама). Дозировка бензодиазепина должна быть скорректирована в соответствии с клиническими проявлениями.

Трициклические антидепрессанты. Возможно усиление реакции непереносимости алкоголя, особенно если больные на фоне приема дисульфирама принимают спиртные напитки.

Аналогично дисульфираму вызывает непереносимость этанола.

Одновременное применение с дисульфирамом может привести к развитию различных неврологических симптомов (интервал между назначением - не менее 2 нед).

Усиливает действие непрямых, антикоагулянтов, что ведет к увеличению времени образования протромбина.

При одновременном приеме с препаратами лития может повышаться концентрация последнего в плазме.

При одновременном приеме с циклоспорином может повышаться концентрация последнего в плазме.

Циметидин подавляет метаболизм метронидазола, что может привести к повышению его концентрации в сыворотке крови и увеличению риска развития побочных явлений.

Одновременное назначение лекарственных средств, стимулирующих ферменты микросомального окисления в печени (фенобарбитал, фенитоин), может ускорять элиминацию метронидазола, в результате чего понижается его концентрация в плазме.

Метронидазол уменьшает клиренс 5-фторурацила, приводя к увеличению его токсичности.

Метронидазол повышает уровень бусульфана в плазме крови, приводя к увеличению его токсичности (тяжелая форма).

Не рекомендуется сочетать с недеполяризующими миорелаксантами (векурония бромид).

Комбинация дисульфирам-этанол может вызвать угнетение сознания вплоть до комы, сердечно-сосудистый коллапс, неврологические осложнения.

Лечение симптоматическое.