Антабус и Пикрэй

• лечение и профилактика рецидивов хронического алкоголизма.

В комбинации с фулвестрантом для лечения женщин в постменопаузе и мужчин с положительным по гормональным рецепторам (HR+), отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2-) распространенным или метастатическим раком молочной железы с мутацией гена PIK3CA (РIК3СА+) с прогрессированием заболевания во время/после проведения режимов эндокринной терапии.

Шипучую таб. растворяют в воде в количестве, достаточном для полного растворения препарата (пол стакана).

Лечение назначается после тщательного обследования больного и предупреждения о последствиях и осложнениях. Препарат принимают внутрь по 200-500 мг 1-2 раза/сут по индивидуальной схеме.

Через 7-10 дней проводят дисульфирам-алкогольную пробу (20-30 мл водки после приема 500 мг препарата), при слабой реакции дозу алкоголя увеличивают на 10-20 мл (максимальная доза водки 100-120 мл). Пробу повторяют через 1-2 дня в стационаре и через 3-5 дней амбулаторно с коррекцией доз алкоголя и/или препарата по необходимости. В дальнейшем можно использовать поддерживающую дозу 150-200 мг/сут в течение 1-3 лет.

Абсолютные:

• тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, органов слуха (невриты слухового нерва) и глаз (глаукома, неврит зрительного нерва);
• бронхиальная астма, эмфизема легких;
• туберкулез легких;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• болезни кроветворных органов;
• сахарный диабет;
• тиреотоксикоз;
• эпилепсия и судорожный синдром любого генеза;
• психические заболевания;
• обострение язвенной болезни;
• болезни почек;
• злокачественные опухоли;
• полиневриты любой этиологии;
• беременность и период лактации;
• повышенная индивидуальная чувствительность к препарату;

Относительные:

• сердечно-сосудистые заболевания в стадии компенсации;
• пожилой возраст (старше 60 лет);
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии ремиссии;
• остаточные явления после нарушения мозгового кровообращения;
• ранее перенесенные дисульфирамные (антабусные) психозы.

Повышенная чувствительность к алпелисибу; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

Обусловленные свойствами дисульфирама:

Металлический вкус во рту, неприятный запах у больных с колостомией (связанный с сульфидом углерода), редкие случаи гепатита, иногда встречающиеся у больных никелевой экземой, не страдающих алкоголизмом; полиневрит нижних конечностей, неврит оптического нерва; потеря памяти, спутанность сознания, астения, головные боли; кожные аллергические проявления.

Связанные с комбинацией дисульфирам-этиловый спирт:

Описаны случаи дыхательной недостаточности; сердечно-сосудистого коллапса, нарушения ритма сердца, стенокардия, иногда инфаркт миокарда, а также неврологические расстройства; отек мозга.

Осложнения при длительном приеме: редко - психозы, напоминающие алкогольные, гепатит, гастрит; у лиц, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, возможен тромбоз сосудов мозга, поэтому при жалобах на парестезии в конечностях и лице следует немедленно отменить препарат; обострение полиневрита.

При приеме доз алкоголя свыше 50-80 мл водки на фоне приема дисульфирама могут развиться тяжелые нарушения сердечно-сосудистой и дыхательной систем, отеки, судороги. В этом случае срочно проводят дезинтоксикационную терапию, вводят аналептики, проводят симптоматическое лечение.

Со стороны нервной системы: дисгевзия, головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, диарея, тошнота, стоматит, рвота, боль в животе, диспепсия.

Со стороны мочевыделительной системы: инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны кожи подкожно-жировой клетчатки: сыпь, алопеция, зуд, сухость кожи.

Прочие: снижение массы тела, повышенная утомляемость, воспаление слизистых оболочек, периферические отеки, лихорадка, сухость слизистых оболочек.

Со стороны результатов лабораторных исследований: лимфопения, снижение гемоглобина, удлинение АЧТВ, тромбоцитопения, гипергликемия, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, повышение активности ГГТ, АЛТ, липазы, гипокальциемия, гипогликемия, гипокалиемия, снижение уровня альбумина, гипомагниемия.

К серьезным нежелательным реакциям, возникшим у пациенток, получавших алпелисиб в комбинации с фулвестрантом, относились гипергликемия, сыпь, диарея, острое поражение почек, боль в животе и анемия.

У 4.2% пациенток, получавших алпелисиб и фулвестрант, был отмечен остеонекроз челюсти. Все пациентки, у которых возник острый некроз челюсти, в качестве предшествующих или сопутствующих препаратов получали бисфосфонаты или ингибиторы RANKL (лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа В).

Наиболее частыми нежелательными реакциями, требовавшими окончательной отмены терапии алпелисибом, являлись гипергликемия, сыпь, диарея и повышенная утомляемость.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, требовавшими уменьшения дозы алпелисиба, являлись гипергликемия, сыпь, диарея, стоматит и воспаление слизистых оболочек.

Действие препарата основано на блокаде ацетальдегиддегидрогеназы, которая участвует в метаболизме этилового спирта. Это приводит к повышению концентрации метаболита этилового спирта - ацетальдегида, вызывающего отрицательные ощущения (приливы крови к лицу, тошноту, рвоту, тахикардию, понижение АД и т.п.), которые делают чрезвычайно неприятным употребление алкоголя после приема Антабуса. Это приводит к условно-рефлекторному отвращению к вкусу и запаху спиртных напитков.

Ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), специфично подавляющий РI3Кα. В клеточных линиях рака молочной железы алпелисиб подавлял фосфорилирование мишеней PI3K, в т.ч. Akt, и демонстрировал активность в клеточных линиях, несущих мутацию PIK3CA. In vivo алпелисиб ингибировал PI3K/Akt-зависимую передачу сигнала и подавлял рост опухоли у животных с ксенотрансплантатами опухолей, в т.ч. с ксенотрансплантатами рака молочной железы.

После перорального приема всасываемость дисульфирама из ЖКТ составляет от 70 до 90%, быстро метаболизируется, восстанавливаясь до дитиокарбамата, который сам выводится в виде глюкурон-конъюгата или превращается в диэтиламин и сульфид углерода, часть которого (4-53%) выводится через легкие.

При применении алпелисиба во время еды C_max в плазме крови и AUC увеличивались пропорционально дозе в диапазоне доз от 30 до 450 мг (0.1-1.5 от одобренной рекомендованной дозы). Медиана T_max составляет от 2 до 4 ч, вне зависимости от дозы, времени или режима терапии. Среднее значение коэффициента накопления алпелисиба составляет 1.3-1.5, C_ss в плазме крови достигается в течение 3 дней при ежедневном применении. Кажущийся V_d алпелисиба в равновесном состоянии по расчетам составляет 114 л. Степень связывания с белками плазмы крови - 89% и не зависит от концентрации.

Основным путем метаболизма препарата является амидный гидролиз под действием химических веществ и ферментов с образованием метаболита BZG791 совместно с небольшим вкладом изофермента CYP3A4.

Т_1/2 алпелисиба составляет 8-9 ч. Среднее прогнозируемое значение клиренса алпелисиба в случае его приема во время еды составляет 9.2 л/ч (21%). После однократного приема внутрь натощак радиоактивно меченого алпелисиба в дозе 400 мг 81% от введенной дозы обнаруживались в кале (36% в неизмененном виде, 32% в виде метаболита BZG791), 14% - в моче (2% в неизмененном виде, 7.1% - в виде метаболита BZG791). На долю метаболитов, образующихся при участии изофермента CYP3A4, и глюкуронидов приходилось приблизительно 12% и 15% от дозы соответственно.

Коррекция дозы у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется.

Больных следует предупредить об опасности реакции непереносимости спиртных напитков. В случае одновременного назначения с пероральными антикоагулянтами необходимо осуществлять более частый контроль содержания протромбина и коррекцию доз антикоагулянтов, что связано с повышенным риском развития кровотечения.

Дисульфирам следует принимать с осторожностью у больных с почечной недостаточностью или гипотироидизмом, особенно при риске возможного сочетания с алкоголем.

У пациентов, получавших алпелисиб в клинических исследованиях, отмечались выраженные реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции и анафилактический шок), которые проявляются одышкой, ощущением прилива крови к лицу, сыпью, лихорадкой или тахикардией. У пациентов с выраженными реакциями гиперчувствительности следует прекратить терапию алпелисибом и немедленно начать соответствующую терапию.

У пациентов, получавших алпелисиб в клинических исследованиях, описаны тяжелые кожные реакции, в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона и многоформная экссудативная эритема. При возникновении признаков тяжелых кожных реакций терапию алпелисибом следует прервать до выявления причины их развития, рекомендуется консультация дерматолога. При подтверждении наличия синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза или многоформной экссудативной эритемы терапию алпелисибом следует окончательно прекратить. У пациентов с тяжелыми кожными реакциями в анамнезе не следует возобновлять терапию алпелисибом.

У пациентов, получающих алпелисиб, возможно развитие тяжелой гипергликемии, включая кетоацидоз. До начала применения алпелисиба следует определить концентрацию глюкозы в плазме натощак и уровень HbA1c, а также оптимизировать концентрацию глюкозы в сыворотке крови. Пациентам с сахарным диабетом 2 типа может потребоваться более интенсивная гипогликемическая терапия. Необходимо тщательно контролировать состояния пациентов с сахарным диабетом. В зависимости от выраженности гипергликемии может потребоваться временная отмена алпелисиба, уменьшение его дозы или его окончательная отмена.

У пациентов, получавших алпелисиб, было описано развитие пневмонита, в т.ч. случаи тяжелого пневмонита/острой интерстициальной болезни легких. У пациентов с неспецифическими проявлениями со стороны дыхательной системы, в частности, гипоксией, кашлем, одышкой или появлением интерстициальных инфильтратов по данным рентгенологических исследований, а также у пациентов, у которых были исключены инфекционные, опухолевые и другие причины в ходе обследования, следует рассмотреть возможность наличия неинфекционного пневмонита. У всех пациентов с подтвержденным пневмонитом следует прекратить терапию алпелисибом.

У пациентов, получавших алпелисиб, отмечались случаи тяжелой диареи, включая обезвоживание и острое поражение почек. В зависимости от выраженности диареи может потребоваться временная отмена алпелисиба, уменьшение его дозы или его окончательная отмена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Т.к. алпилисиб способен вызывать тошноту, рвоту и головную боль, при необходимости управления транспортными средствами и механизмами пациенту необходимо соблюдать осторожность.

Реакцию на этанол снижает аскорбиновая кислота.

Противопоказанные комбинации:

Алкоголь. Реакция непереносимости (приливы крови, эритема, рвота, тахикардия). Избегать приема спиртных напитков и лекарственных средств, содержащих спирт.

Нежелательные комбинации:

Изониазид. Нарушения поведения и координации.

Нитро-5-имидазолы (метронидазол, орнидазол, секнидазол, тинидазол). Делириозные расстройства, спутанность сознания.

Фенитоин. Существенный и быстрый подъем уровня фенитоина в плазме с токсическими симптомами (подавление его метаболизма).

Если комбинации нельзя избежать, следует проводить клиническое наблюдение и контроль концентраций препарата в плазме в ходе и после лечения дисульфирамом.

Комбинации, требующие осторожности:

Варфарин (и другие пероральные антикоагулянты). Повышенный эффект пероральных антикоагулянтов и опасность кровотечения (снижение распада варфарина в печени). Рекомендуется более частый контроль концентрации варфарина и корректировка дозы антикоагулянтов в течение 8 дней после отмены Антабуса.

Теофиллин. Дисульфирам ингибирует метаболизм теофиллина. Как результат этого, доза теофиллина должна быть скорректирована (сниженная дозировка) в зависимости от клинических симптомов и концентрации препарата в плазме.

Бензодиазепины. Дисульфирам может потенцировать седативный эффект бензодиазепинов путем ингибирования их окислительного метаболизма (особенно хлордиазепоксида и диазепама). Дозировка бензодиазепина должна быть скорректирована в соответствии с клиническими проявлениями.

Трициклические антидепрессанты. Возможно усиление реакции непереносимости алкоголя, особенно если больные на фоне приема дисульфирама принимают спиртные напитки.

Применение алпелисиба одновременно с мощными индукторами изофермента CYP3A4 может приводить к снижению концентрации алпелисиба в плазме крови и уменьшению его эффективности, поэтому следует избегать применения данной комбинации.

При одновременном применении с ингибитором BCRP возможно увеличение концентрации алпелисиба в плазме крови и повышение риска его токсического действия. Следует избегать применения ингибиторов BCRP у пациентов, получающих терапию алпелисибом. При невозможности использовать альтернативные средства на фоне применения алпелисиба в комбинации с ингибиторами BCRP следует тщательно контролировать усиление нежелательных реакций.

Применение алпелисиба одновременно с субстратами изофермента CYP2C9 (например, варфарином) может приводить к снижению концентрации таких препаратов в плазме крови, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациентов, получающих алпелисиб одновременно с субстратами изофермента CYP2C9, т.к. концентрации последних в плазме крови могут снижаться, приводя к уменьшению их эффективности.

При одновременном применении блокатора гистаминовых H₂-рецепторов ранитидина в комбинации с однократным приемом алпелисиба внутрь в дозе 300 мг отмечалось некоторое снижение биодоступности и системного воздействия алпелисиба. При приеме низкокалорийной пищи с низким содержанием жира AUC_inf снижалась в среднем на 21%, а C_max - на 36% при применении ранитидина. При приеме натощак эффект был более выраженным: отмечалось снижение AUC_inf на 30%, C_max - на 51% при применении ранитидина. Прием алпелисиба сразу после еды можно сочетать с препаратами, снижающими кислотность.

Комбинация дисульфирам-этанол может вызвать угнетение сознания вплоть до комы, сердечно-сосудистый коллапс, неврологические осложнения.

Лечение симптоматическое.