Антагрекс и Випдомет

Профилактика атеротромботических осложнений (инфаркт миокарда, инсульт, сердечно-сосудистой смерть) у пациентов с острым коронарным синдромом (нестабильная стенокардия с риском от умеренного до высокого, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST, инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST), которые подвергаются чрескожному коронарному вмешательству.

Сахарный диабет 2 типа у взрослых пациентов в возрасте от 18 лет и старше для улучшения гликемического контроля в дополнение к диетотерапии и физическим нагрузкам:

• в качестве монотерапии у пациентов, не достигших адекватного контроля гликемии на фоне монотерапии метформином, или в качестве замещения у тех, кто уже получает комбинированное лечение метформином и алоглиптином в виде монопрепаратов;
• в комбинации с пиоглитазоном (тройная комбинация: метформин + алоглиптин + пиоглитазон), когда терапия метформином и пиоглитазоном не приводит к адекватному контролю гликемии;
• в комбинации с инсулином (тройная комбинация: метформин + алоглиптин + инсулин), когда терапия инсулином и метформином не приводит к адекватному контролю гликемии.

Принимают внутрь.

Начальная однократная нагрузочная доза составляет 60 мг, последующая поддерживающая доза 10 мг 1 раз/сут. Пациенты, получающие празугрел также должны принимать ацетилсалициловую кислоту в дозе от 75 мг до 325 мг ежедневно.

У пациентов с массой тела < 60 кг следует иметь в виду возможность применения в поддерживающей дозе 5 мг.

Препарат принимают внутрь.

Випдомет назначают по 1 таб. 2 раза/сут одновременно с приемом пищи с целью уменьшения нежелательных реакций со стороны ЖКТ. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая водой.

В случае если пациент пропустил прием препарата Випдомет , следует принять его сразу после того, как вспомнит о пропущенном приеме препарата. Не следует принимать двойную дозу препарата Випдомет , в данном случае прием дозы следует пропустить.

Дозу препарата Випдомет подбирают индивидуально.

Для пациентов, не достигших адекватного контроля гликемии при монотерапии метформином рекомендуемая доза препарата Випдомет составляет 1 таб. 12.5 мг + 500 мг или 12.5 мг + 1000 мг 2 раза/сут в зависимости от уже принимаемой дозы метформина, что соответствует 25 мг алоглиптина и 1000 мг или 2000 мг метформина в сутки.

Для пациентов, не достигших адекватного контроля гликемии при комбинированной терапии метформином и пиоглитазоном в максимально переносимой дозе препарат Випдомет назначают в дополнение к пиоглитазону, при этом принимаемая доза пиоглитазона должна быть сохранена. Рекомендуемая доза препарата Випдомет составляет 1 таб. 12.5 мг + 500 мг или 12.5 мг + 1000 мг 2 раза/сут в зависимости от уже принимаемой дозы метформина, что соответствует 25 мг алоглиптина и 1000 мг или 2000 мг метформина в сутки.

При проведении данной терапии следует соблюдать осторожность в связи с риском развития гипогликемии. В случае развития гипогликемии возможно рассмотрение снижения применяемых доз метформина или пиоглитазона.

В качестве замещения у пациентов, принимающих алоглиптин и метформин в виде монопрепаратов (в качестве комбинации алоглиптина и метформина или как часть комбинации с инсулином - алоглиптин, метформин и инсулин), суточная доза алоглиптина и метформина в составе препарата Випдомет должна соответствовать суточным дозам алоглиптина и метформина, принимаемым ранее. Разовая доза алоглиптина в составе препарата Випдомет должна быть снижена в 2 раза (12.5 мг), поскольку таблетка принимается 2 раза/сут, при этом разовая доза метформина должна оставаться неизменной (500 мг или 1000 мг).

Для пациентов, не достигших адекватного контроля гликемии на фоне терапии комбинацией метформина в максимально переносимой дозе и инсулина, доза препарата Випдомет должна обеспечивать прием алоглиптина в дозе 12.5 мг 2 раза/сут (общая суточная доза алоглиптина 25 мг) и прием метформина в ранее принимаемой дозе. Во избежание риска развития гипогликемии возможно снижение дозы инсулина. Максимальная рекомендованная суточная доза препарата Випдомет составляет 2 таблетки (25 мг алоглиптина).

Не требуется коррекции дозы препарата Випдомет у пожилых пациентов в возрасте ≥65 лет. Следует проявлять осторожность при подборе доз алоглиптина ввиду возможного нарушения функции почек у данной группы пациентов.

Данные по эффективности и безопасности применения препарата у пациентов в возрасте до 18 лет отсутствуют.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК ≥60 мл/мин) не требуется коррекции дозы препарата Випдомет . Препарат Випдомет не рекомендуется применять у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК в интервале ≥30 до <60 мл/мин), поскольку данным пациентам показана меньшая дозировка алоглиптина, чем представлена в фиксированной комбинации препарата Випдомет . Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется проводить оценку скорости клубочковой фильтрации (СКФ) до начала лечения препаратом Випдомет и затем минимум 1 раз в год в процессе лечения. У пациентов с риском прогрессирования нарушения функции почек и у пациентов пожилого возраста функцию почек следует оценивать чаще, например, каждые 3-6 месяцев.

В случае невозможности применения препарата Випдомет в существующих дозировках следует применять входящие в его состав действующие вещества в виде монокомпонентных препаратов в соответствии с представленной таблицей:

* Коррекция дозы алоглиптина осуществляется на основании данных фармакокинетического исследования, в котором функция почек оценивалась, исходя из КК (CrCl), рассчитанного по формуле Кокрофта-Голта.

Препарат Випдомет не следует применять у пациентов с печеночной недостаточностью.

• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, кома;
• лактатацидоз (в т.ч. в анамнезе);
• почечная недостаточность средней или тяжелой степени (КК менее 60 мл/мин);
• острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек:
  • дегидратация (повторная рвота, диарея);
  • лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания;
  • состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхолегочные заболевания);

• клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний/состояний, которые могут приводить к тканевой гипоксии (в т.ч. острая и хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда);
• печеночная недостаточность, нарушение функции печени;
• острая алкогольная интоксикация, хронический алкоголизм;
• соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут);
• применение в течение менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащего контрастного вещества (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии (см. раздел "Особые указания");
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст пациента до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности;
• совместное применение с производными сульфонилмочевины в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности (см. раздел "Особые указания");
• повышенная чувствительность к алоглиптину или метформину, или к любому вспомогательному веществу, или серьезные реакции гиперчувствительности на любой ингибитор ДПП-4 в анамнезе, в т.ч. анафилактические реакции, анафилактический шок и ангионевротический отек.

С осторожностью

• у пациентов в возрасте старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактатацидоза (см. раздел "Особые указания");
• применение препарата Випдомет 850 в комбинации с пиоглитазоном (см. раздел "Особые указания");
• у пациентов с панкреатитом в анамнезе.

Со стороны свертывающей системы крови: часто – кровотечения различной локализации.

Со стороны системы кроветворения: тяжелая тромбоцитопения, анемия, лейкопения.

Со стороны пищеварительной системы: нарушения функции печени, тошнота, рвота, диарея.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, фибрилляция предсердий, брадикардия.

Со стороны обмена веществ: гиперхолестеринемия/гиперлипидемия.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель.

Прочие: аллергические реакции (в т.ч. ангионевротический отек) боль в спине, слабость, боль в груди некардиального генеза, сыпь, повышение температуры тела, периферические отеки, боли в конечностях; по данным постмаркетинговых исследований – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции.

Нежелательные реакции (таблица 1) при применении препарата распределены по системно-органным классам в соответствии с MedDRA с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота не установлена (невозможно установить частоту возникновения на основании имеющихся данных).

Таблица 1. Нежелательные реакции

Нарушения со стороны ЖКТ

Нарушения со стороны ЖКТ наиболее часто возникают в начальный период лечения и в большинстве случаев спонтанно проходят. Для предотвращения симптомов рекомендуется принимать препарат 2 раза/сут во время или после приема пищи.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

При длительном приеме метформина может наблюдаться снижение всасывания витамина В₁₂. При обнаружении мегалобластной анемии необходимо учитывать возможность такой этиологии.

Антиагрегант. Антагонист аденозиндифосфат (ADP)-рецепторов класса тиенопиридина, является сильным ингибитором активации и агрегации тромбоцитов, опосредованной тромбоцитарными ADP-рецепторами класса P2Y₁₂.

Действие обусловлено необратимым связыванием активного метаболита празугрела с тромбоцитарными ADP-рецепторами класса P2Y₁₂.

Поскольку тромбоциты играют роль в возникновении и/или прогрессировании тромботических осложнений при атеросклеротических заболеваниях, ингибирование функции тромбоцитов приводит к уменьшению частоты летального исхода и частоты ишемических сердечно-сосудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда или инсульт.

Препарат Випдомет представляет собой комбинацию двух гипогликемических средств с взаимодополняющими и разными механизмами действия, предназначенную для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2): алоглиптина, ингибитора фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), и метформина, представителя класса бигуанидов.

Алоглиптин

Алоглиптин является сильнодействующим и высокоселективным ингибитором ДПП-4. Его избирательность в отношении ДПП-4 более чем в 10000 раз превосходит его действие в отношении других родственных ферментов, включая ДПП-8 и ДПП-9. ДПП-4 является основным ферментом, участвующим в быстром разрушении гормонов семейства инкретинов: глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике, их концентрация повышается в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП увеличивают синтез инсулина и его секрецию β-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также ингибирует секрецию глюкагона и уменьшает продукцию глюкозы печенью.

Поэтому, повышая концентрацию инкретинов, алоглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и уменьшает секрецию глюкагона при повышенной концентрации глюкозы в крови. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению концентрации гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и уменьшению концентрации глюкозы в плазме крови как натощак, так и постпрандиально.

Метформин

Метформин - бигуанид с гипогликемическим действием, снижающий как базальное, так и постпрандиальное содержание глюкозы в плазме крови. Не стимулирует секрецию инсулина и в связи с этим не вызывает гипогликемии.

Повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками. Снижает выработку глюкозы печенью за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза. Задерживает всасывание глюкозы в кишечнике. Метформин стимулирует синтез внутриклеточного гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу. Увеличивает транспортную емкость специфических типов мембранных переносчиков глюкозы (ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4).

Метформин оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов: снижает содержание общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов.

Празугрел является пролекарством и быстро метаболизируется до фармакологически активного метаболита и неактивных метаболитов. Значения AUC активного метаболита характеризуются вариабельностью от низкой до умеренной степени: межиндивидуальная вариабельность составляет 27%, внутрииндивидуальная – 19%. Фармакокинетические параметры празугрела одинаковы у здоровых испытуемых, у пациентов с атеросклерозом стабильного течения и у пациентов, подвергающихся чрескожному коронарному воздействию.

После приема внутрь абсорбция составляет 79% и более. Абсорбция и метаболизм происходят быстро. C_max активного метаболита в плазме крови достигается примерно через 30 мин после приема. AUC активного метаболита повышается пропорционально дозе в диапазоне терапевтических доз. В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев показано, что AUC активного метаболита не меняется при приеме празугрела с пищей с высоким содержанием жиров, с высококалорийной пищей, при этом C_max уменьшалась на 49%, а время достижения C_max увеличивалось с 0.5 ч до 1.5 ч.

Связывание с белками плазмы составляет 98%. Метаболиты празугрела характеризуются ограниченной проницаемостью в эритроциты.

Празугрел не определяется в плазме после приема внутрь. Он быстро гидролизуется в кишечнике до тиолактона, который затем превращается в активный метаболит при участии преимущественно CYP3A4 и CYP2B6 и в меньшей степени CYP2C9 и CYP2C19. Активный метаболит подвергается дальнейшей биотрансформации путем S-метилирования или конъюгации с цистеином с образованием 2 неактивных соединений.

Выводится в виде неактивных метаболитов приблизительно 68% дозы с мочой и 27% - с калом. T_1/2 активного метаболита составляет около 7.4 ч (2-15 ч).

В клинических исследованиях показано, что у пациентов старческого возраста (75 лет и старше) значения AUC активного метаболита были на 16% выше, по сравнению с пациентами младше 75 лет.

Значения AUC активного метаболита приблизительно на 30-40% выше у здоровых добровольцев с массой тела менее 60 кг и у пациентов с массой тела менее 60 кг, по сравнению с таковыми с массой 60 кг и более.

Алоглиптин

Фармакокинетика алоглиптина схожа у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Всасывание

Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет приблизительно 100%.

У здоровых добровольцев после однократного перорального приема до 800 мг алоглиптина отмечалась быстрая абсорбция препарата с временем достижения C_max в плазме крови алоглиптина в интервале от 1 до 2 ч с момента приема.

Ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа не наблюдалось клинически значимой кумуляции алоглиптина после многократного приема.

AUC алоглиптина пропорционально увеличивается при однократном приеме в терапевтическом диапазоне доз от 6.25 мг до 100 мг. Коэффициент межиндивидуальной вариабельности AUC алоглиптина у пациентов небольшой (17%).

AUC_(0-inf) алоглиптина после однократного приема была схожа с AUC_(0-24) после приема такой же дозы 1 раз/сут в течение 6 дней. Это указывает на отсутствие временной зависимости в кинетике алоглиптина после многократного приема.

Распределение

После однократного в/в введения алоглиптина в дозе 12.5 мг у здоровых добровольцев V_d в терминальной фазе составлял 417 л, что указывает на то, что алоглиптин хорошо распределяется в тканях. Связывание с белками плазмы составляет примерно 20-30%.

Метаболизм

Алоглиптин не подвергается интенсивному метаболизму, от 60% до 70% алоглиптина выводится в неизмененном виде почками.

После введения ¹⁴С-меченого алоглиптина внутрь были определены два основных метаболита: N-деметилированный алоглиптин, М-I (<1% исходного вещества), и N-ацетилированный алоглиптин, М-II (<6% исходного вещества). М-I является активным метаболитом и высокоселективным ингибитором ДПП-4, схожим по действию с алоглиптином; М-II не проявляет ингибирующую активность по отношению к ДПП-4 или другим ДПП-ферментам.

В исследованиях in vitro было выявлено, что CYP2D6 и CYP3A4 участвуют в ограниченном метаболизме алоглиптина.

Также исследования in vitro показывают, что алоглиптин не индуцирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 и не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 в концентрациях, достигаемых при рекомендуемой дозе 25 мг алоглиптина. В условиях in vitro алоглиптин может в небольшой степени индуцировать CYP3A4, однако в условиях in vivo алоглиптин не индуцирует CYP3A4.

Исследования in vitro показывают, что алоглиптин не ингибирует почечные транспортеры органических анионов человека первого (ОАТ1) и третьего (ОАТ3) типов, а также почечные транспортеры органических катионов человека 2 типа (ОСТ2).

Алоглиптин существует преимущественно в виде (R)-энантиомера (>99%). В условиях in vivo он или в небольших количествах, или вообще не подвергается хиральному преобразованию в (S)-энантиомер. (S)-энантиомер не обнаруживается при приеме алоглиптина в терапевтических дозах.

Выведение

После перорального приема ¹⁴С-меченого алоглиптина 76% общей радиоактивности выводилось почками и 13% - через кишечник.

Средний почечный клиренс алоглиптина (170 мл/мин) был больше, чем средняя СКФ (около 120 мл/мин), что позволяет предположить, что алоглиптин частично выводится за счет активной почечной экскреции. Средний терминальный Т_1/2 алоглиптина составляет приблизительно 21 ч.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. Исследование алоглиптина в дозе 50 мг/сут было проведено у пациентов с различной степенью тяжести хронической почечной недостаточности. Включенные в исследование пациенты в соответствии с формулой Кокрофта-Голта были разделены на 4 группы: пациенты с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК от 50 до 80 мл/мин), средней степени тяжести (КК от 30 до 50 мл/мин) и тяжелой степени почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин), а также с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе.

AUC алоглиптина у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени увеличивалась приблизительно в 1.7 раз по сравнению с контрольной группой. Тем не менее, данное увеличение AUC находилось в пределах допустимого отклонения для контрольной группы, поэтому коррекция дозы препарата у таких пациентов не требуется (см. раздел "Режим дозирования").

Увеличение AUC алоглиптина приблизительно в 2 раза по сравнению с контрольной группой отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести, приблизительно четырехкратное увеличение AUC отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, а также у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности по сравнению с контрольной группой. Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности проводили гемодиализ сразу же после приема алоглиптина. Около 7% дозы удалялось из организма в течение трехчасового сеанса диализа.

Другие группы пациентов. Возраст (65-81 лет), пол, раса, масса тела пациентов не оказывали клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры алоглиптина. Коррекции дозы алоглиптина не требуется (см. раздел "Режим дозирования").

Фармакокинетика у детей и подростков до 18 лет не исследовалась (см. раздел "Режим дозирования").

Метформин

Всасывание

T_max после перорального приема метформина составляет около 2.5 ч. Абсолютная биодоступность метформина составляет от 50% до 60% у здоровых добровольцев. После приема внутрь 20-30% неабсорбированной фракции метформина выводится через кишечник.

Всасывание метформина является насыщаемым и неполным. Предполагается, что фармакокинетика всасывания метформина не является линейной.

При применении метформина в рекомендованных дозах и режиме C_ss в плазме крови (обычно <1 мкг/мл) достигаются примерно в течение 24-48 ч. По данным контролируемых клинических исследований максимальные плазменные концентрации препарата не превышали значения 4 мкг/мл, даже после приема максимальных доз препарата.

Распределение

Степень связывания с белками плазмы незначительна. Метформин распределяется в эритроцитах. Среднее значение C_max в крови ниже C_max в плазме, и достигается примерно через такое же время. Средний V_d колеблется в диапазоне 63-276 л.

Метаболизм

Метаболитов у человека не обнаружено.

Выведение

Метформин выводится из организма в неизмененном виде почками. Почечный клиренс метформина составляет >400 мл/мин, что указывает на то, что метформин выводится за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приема Т_1/2 составляет около 6.5 ч.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

При нарушенной функции почек клиренс метформина снижается пропорционально КК, увеличивается Т_1/2, что может приводить к увеличению концентрации метформина в плазме.

Адекватных и строго контролируемых исследований празугрела у беременных женщин не проводилось. Применение празугрела при беременности возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли празугрел с грудным молоком у человека. При необходимости применения празугрела в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В экспериментальных исследованиях на животных не обнаружено прямого повреждающего действия на фертильность. Празугрел не оказывает влияния на фертильность самцов и самок крыс при пероральных дозах до 300 мг/кг/сут, при этом AUC активного метаболита приблизительно в 1500 раз превышает значения, которые наблюдаются при применении в поддерживающей дозе предназначенной для человека. Показано, что празугрел выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс.

Беременность

Данные о безопасности применения препарата Випдомет 850 у беременных женщин отсутствуют. Исследования на беременных крысах показали токсичность комбинированной терапии алоглиптином и метформином на репродуктивную систему при введении доз примерно в 5-20 раз превосходящих рекомендованные дозы для человека (для метформина и алоглиптина соответственно). Применение препарата Випдомет 850 во время беременности противопоказано.

Алоглиптин

Данные о безопасности применения алоглиптина у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных не показали прямого или непрямого негативного воздействия алоглиптина на репродуктивную систему.

Метформин

Ограниченное количество данных свидетельствует о том, что прием метформина у беременных женщин не увеличивает риск развития врожденных пороков у детей. Исследования на животных не показали прямого или непрямого негативного воздействия метформина в клинически значимых дозах на репродуктивную систему.

Период грудного вскармливания

Отсутствуют данные о проникновении в грудное молоко у животных алоглиптина и метформина при комбинированной терапии. При монотерапии алоглиптином или метформином исследования на животных показали, что алоглиптин и метформин проникают в молоко лактирующих крыс. Нет данных по проникновению алоглиптина в грудное молоко человека. Метформин проникает в грудное молоко у людей в небольших количествах, поэтому нельзя исключить риск возникновения нежелательных реакций у ребенка на грудном вскармливании.

В связи с этим применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Не требуется коррекции дозы препарата Випдомет у пожилых пациентов в возрасте ≥65 лет. Следует проявлять осторожность при подборе доз алоглиптина ввиду возможного нарушения функции почек у данной группы пациентов.

С осторожностью: у пациентов в возрасте старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактацидоза.

Применение празугрела у пациентов в возрасте 75 лет и старше обычно не рекомендуется и его следует применять с осторожностью и только после тщательной индивидуальной оценки соотношения пользы и риска терапии, т.е. пользы в отношении профилактики ишемических осложнений и риска развития кровотечения. При необходимости проведения терапии у этой категории пациентов празугрел следует применять в дозе 5 мг 1 раз/сут, доза 10 мг/сут не рекомендуется. Следует иметь в виду, что у пациентов в возрасте 75 лет и старше в клинических исследованиях наблюдался более высокий риск развития кровотечения, включая кровотечение с летальными исходом, по сравнению с пациентами младше 75 лет.

С осторожностью применять празугрел у пациентов с массой тела менее 60 кг.

С осторожностью следует применять празугрел у пациентов с вероятностью кровотечения, в т.ч. в связи с недавно перенесенными травмой, хирургическим вмешательством, желудочно-кишечным кровотечением, язвенной болезнью в фазе обострения, тяжелым нарушением функции почек.

С осторожностью применять празугрел одновременно с препаратами, которые способны повышать риск кровотечения, включая пероральные антикоагулянты, НПВС и фибринолитики.

У пациентов с острым коронарным синдромом, которым проводится чрескожное коронарное вмешательство, при лечении празугрелом наблюдалось повышение риска развития кровотечения. Поэтому у пациентов с повышенным риском кровотечения применение празугрела следует рассматривать только тогда, когда польза курса профилактики ишемических осложнений превышает риск серьезного кровотечения.

Пациентов следует предупредить о том, что на фоне лечения празугрелом может потребоваться больше времени для остановки кровотечения и о необходимости сообщать врачу о всех случаях развития кровотечения.

При выраженном кровотечении, когда требуется подавление эффектов празугрела, может потребоваться трансфузия тромбоцитарной массы.

Пациентам, получающим празугрел, следует рекомендовать информировать об этом врача и стоматолога перед любой хирургической процедурой, а также перед началом приема любого лекарственного препарата. Если пациент подвергается плановому хирургическому вмешательству и при этом антиагрегантный эффект нежелателен, то празугрел следует отменить по крайней мере за 7 дней перед операцией. Повышение частоты (в 3 раза) и тяжести кровотечения может наблюдаться у пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование в период до 7 дней после отмены празугрела. Следует тщательно взвесить пользу и риск применения празугрела у пациентов, у которых точно не определена анатомия коронарных сосудов и имеется вероятность неотложного проведения операции аортокоронарного шунтирования.

У пациентов с острым коронарным синдромом, у которых проводится чрескожное коронарное вмешательство, преждевременная отмена любого антитромботического препарата, включая празугрел, может привести к повышению риска тромбоза, инфаркта миокарда, летального исхода. Пациентам, которым требуется внезапная отмена празугрела, например, вследствие развития выраженного кровотечения), требуется клинический контроль для выявления осложнений со стороны сердца. Когда состояние пациента стабилизируется, под тщательным наблюдением лечащего врача, может быть рассмотрена возможность возобновления антитромботической терапии.

У пациентов с нарушением функции почек (включая пациентов с конечной стадией заболевания почек) коррекция дозы не требуется.

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (классы A и B по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Фармакокинетика и фармакодинамика празугрела у пациентов с тяжелым заболеванием печени не изучена. Празугрел не следует применять у пациентов с тяжелым заболеванием печени в связи с потенциальным риском кровотечения у этой популяции пациентов.

В доклинических исследованиях празугрела не получено данных, свидетельствующих о возможности канцерогенного и мутагенного действия.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность применения празугрела у детей не установлена.

Лактатацидоз является редким, но серьезным (высокая смертность при отсутствии неотложного лечения) осложнением, которое может возникнуть из-за кумуляции метформина. Случаи лактатацидоза при приеме метформина возникали в основном у пациентов с сахарным диабетом с тяжелой почечной недостаточностью.

Следует учитывать и другие сопряженные факторы риска, такие как декомпенсированный сахарный диабет, кетоз, продолжительное голодание, алкоголизм, печеночная недостаточность и любое состояние, связанное с выраженной гипоксией. Это может помочь снизить частоту случаев возникновения лактатацидоза.

Следует учитывать риск развития лактатацидоза при появлении неспецифических признаков, таких как мышечные судороги, сопровождающиеся диспепсическими расстройствами и/или болью в животе и/или выраженной астенией.

Лактатацидоз характеризуется ацидотической одышкой и гипотермией с последующей комой. Диагностическими лабораторными показателями являются снижение pH крови (менее 7.35), концентрация лактата в плазме крови свыше 5 ммоль/л, повышенные анионный промежуток и отношение лактат/пируват. При подозрении на лактатацидоз пациенту необходимо прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу (см. раздел "Передозировка").

Функция почек

Алоглиптин и метформин преимущественно выводятся почками. Риск лактатацидоза, связанного с приемом метформина, повышается по мере увеличения степени нарушения функции почек, поэтому перед началом лечения и регулярно в последующем необходимо определять КК: не реже 1 раза в год у пациентов с нормальной функцией почек, и 2-4 раза в год у пожилых пациентов, а также у пациентов с КК на нижней границе нормы.

Следует проявлять особую осторожность при возможном нарушении функций почек у пожилых пациентов при одновременном применении гипотензивных препаратов, диуретиков или НПВП.

Печеночная недостаточность

Нет клинических данных о применении препарата Випдомет 850 у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Применение препарата у таких групп пациентов не рекомендуется.

Хирургические операции

Применение метформина должно быть прекращено за 48 ч до проведения плановых хирургических операций и может быть продолжено не ранее чем через 48 ч после при условии, что в ходе обследования функция почек была признана нормальной.

Применение с другими гипогликемическими лекарственными средствами

Препарат Випдомет 850 не рекомендуется применять в сочетании с производными сульфонилмочевины, поскольку безопасность и эффективность не исследовались.

С целью уменьшения риска развития гипогликемии рекомендуется снижение дозы инсулина и пиоглитазона при одновременном применении с препаратом Випдомет 850 (см. раздел "Режим дозирования").

Изменение клинического статуса пациента с адекватно контролируемым ранее СД2

При проявлении лабораторных отклонений или клинических симптомов заболевания у пациентов с прежде адекватно контролируемым СД2 на фоне лечения препаратом Випдомет 850, у пациентов следует незамедлительно исключить в первую очередь кетоацидоз или лактатацидоз по результатам анализа крови на электролиты и кетоны, плазменную концентрацию глюкозы, а также pH крови, концентрации лактата и пирувата, а также плазменную концентрацию метформина. При развитии ацидоза любой этиологии дальнейшее применение препарата Випдомет 850 прекращают и предпринимают меры по коррекции ацидоза.

Острый панкреатит

В обобщенном анализе 13 клинических исследований применения алоглиптина в дозе 25 мг/сут, 12.5 мг/сут, препарата сравнения и плацебо частота развития острого панкреатита составила 2, 1, 1 или 0 случаев на 1000 пациенто-лет в каждой группе соответственно. В исследовании сердечно-сосудистых исходов частота выявления острого панкреатита у пациентов, проходивших лечение алоглиптином или плацебо, составила 3 и 2 случая на 1000 пациенто-лет соответственно. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкая, сильная боль в животе, которая может иррадиировать в спину. При подозрении на развитие острого панкреатита прием препарата Випдомет 850 прекращают; при подтверждении развития острого панкреатита прием препарата не возобновляют. Нет данных о том, существует ли повышенный риск развития панкреатита на фоне приема препарата алоглиптина у пациентов с панкреатитом в анамнезе. Поэтому пациентам с панкреатитом в анамнезе следует соблюдать осторожность.

Влияние на функцию печени

В пострегистрационном периоде наблюдения были получены сообщения о нарушениях функции печени, включая печеночную недостаточность при приеме алоглиптина. Их связь с применением препарата не была установлена. Однако пациентов необходимо тщательно обследовать на наличие возможных отклонений функциональных проб печени. Были обнаружены отклонения в функциональных пробах печени и альтернативная этиология их возникновения не установлена, следует рассмотреть прекращение лечения препаратом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Випдомет 850 не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Тем не менее, необходимо учитывать риск развития гипогликемии при применении препарата в сочетании с другими гипогликемическими препаратами (инсулином или пиоглитазоном) и соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

При одновременном применении празугрела с варфарином, с НПВС повышается риск развития кровотечения.

Празугрел можно применять с препаратами, которые являются индукторами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома P450.

Празугрел можно применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой (75-325 мг/сут), гепарином ингибиторами гликопротеиновых GPIIb/IIIa-рецепторов, статинами, дигоксином и препаратами, которые повышают pH желудочного содержимого, включая ингибиторы протонового насоса и блокаторы гистаминовых H₂-рецепторов.

Алоглиптин и метформин

Одновременный прием алоглиптина (по 100 мг 1 раз/сут) и метформина гидрохлорида (по 1000 мг 2 раза/сут) в течение 6 дней у здоровых добровольцев не сопровождался клинически значимыми изменениями фармакокинетических параметров алоглиптина или метформина.

Исследований фармакокинетического взаимодействия препарата Випдомет с другими лекарственными средствами не проводили, далее приводятся данные по взаимодействию, имеющиеся для каждого из действующих веществ препарата в отдельности.

Алоглиптин

Влияние других лекарственных препаратов на алоглиптин

Алоглиптин в основном выводится в неизмененном виде почками и лишь в незначительной степени метаболизируется ферментной системой цитохрома Р450 (CYP). Поэтому взаимодействия с ингибиторами CYP не наблюдалось и не ожидается.

В клинических исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами на фармакокинетические параметры алоглиптина не оказывали клинически значимого влияния следующие препараты: гемфиброзил (ингибитор CYP2C8/9), флуконазол (ингибитор CYP2C9), кетоконазол (ингибитор CYP3A4), циклоспорин (ингибитор Р-гликопротеина), воглибоза (ингибитор α-глюкозидазы), дигоксин, метформин, циметидин, пиоглитазон и аторвастатин.

Влияние алоглиптина на другие лекарственные препараты

В исследованиях in vitro показано, что алоглиптин не ингибирует и не индуцирует изоформы CYP450 в концентрациях, достигаемых при применении алоглиптина в рекомендуемой дозе 25 мг. Взаимодействие с субстратами CYP450 не наблюдалось и не ожидается.

В исследованиях in vitro выявлено, что алоглиптин не является ни субстратом, ни ингибитором ОАТ1, ОАТ3 или ОСТ2. Кроме того, данные клинических исследований не показывают взаимодействия с ингибиторами или субстратами Р-гликопротеина.

В клинических исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами алоглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: кофеина, (R)- и (S)-варфарина, пиоглитазона, глибенкламида, толбутамида, декстрометорфана, аторвастатина, мидазолама, пероральных контрацептивов (норэтиндрона и этинилэстрадиола), дигоксина, фексофенадина, метформина или циметидина. Основываясь на этих данных, алоглиптин не ингибирует изоферменты системы цитохрома CYP1А2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, Р-гликопротеин и ОСТ2.

Алоглиптин не оказывал воздействия на протромбиновый индекс или МНО у здоровых добровольцев при одновременном приеме с варфарином.

Комбинация алоглиптина с другими гипогликемическими препаратами

Прием алоглиптина в комбинации с метформином или пиоглитазоном (тиазолидиндион), или ингибитором α-глюкозидазы, или глибенкламидом (производное сульфонилмочевины) не показал клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Метформин

Противопоказанные комбинации

Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства: на фоне функциональной почечной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом радиологическое исследование с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может вызывать развитие лактоацидоза. Прием препарата Випдомет необходимо прекратить в зависимости от функции почек за 48 ч до или на время рентгенологического исследования с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и возобновлять не ранее 48 ч после при условии, что в ходе обследования почечная функция была признана нормальной.

Нерекомендуемые комбинации

Алкоголь: при острой алкогольной интоксикации увеличивается риск развития лактоацидоза, особенно в случае:

• недостаточного питания (голодания), соблюдения низкокалорийной диеты;
• печеночной недостаточности.

Следует избегать употребления алкоголя и приема лекарственных средств, содержащих этанол.

Катионные лекарственные средства (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин, циметидин), секретирующиеся в почечных канальцах, конкурируют с метформином за канальцевые транспортные системы и могут приводить к увеличению его С_max. Рекомендуется тщательно контролировать гликемию и корректировать дозу препарата Випдомет и катионных препаратов, выделяемых путем канальцевой секреции, в соответствии с рекомендуемым способом применения, в случае их одновременного применения.

Комбинации, требующие осторожности

Лекарственные средства с непрямым гипергликемическим действием, например, ГКС (системного и местного действия) и тетракозактид, бета₂-адреномиметики, даназол, хлорпромазин при приеме в больших дозах (100 мг/сут) и диуретики: может потребоваться более частый контроль концентрации глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости доза препарата Випдомет может быть скорректирована в процессе лечения и после его прекращения, исходя из уровня гликемии.

Некоторые лекарственные препараты могут оказывать неблагоприятное действие на функцию почек, что может повысить риск развития лактоацидоза, например, НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 и антагонисты рецепторов ангиотензина II. В случае применения данных препаратов в комбинации с метформином необходимо тщательно контролировать функцию почек.

Гипотензивные лекарственные средства класса ингибиторов АПФ могут снижать концентрацию глюкозы в крови. При необходимости следует скорректировать дозу препарата Випдомет .

Диуретики: одновременный прием "петлевых" диуретиков может привести к развитию лактоацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности. Не следует назначать препарат Випдомет если КК ниже 60 мл/мин.

При одновременном применении метформина с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно развитие гипогликемии.

Нифедипин повышает абсорбцию и С_max метформина.

Гипогликемическое действие метформина могут снижать фенотиазиды, глюкагон, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, симпатомиметики, никотиновая кислота, изониазид, блокаторы медленных кальциевых каналов, левотироксин натрия.

Одновременное применение с циметидином снижает скорость выведения метформина, что может приводить к развитию лактоацидоза.

У здоровых добровольцев при одновременном применении метформина и пропанолола, а также при применении метформина и ибупрофена не наблюдалось изменения их фармакокинетических показателей.

Метформин может снижать действие антикоагулянтов непрямого действия.

Субстраты транспортера органических катионов 1 и 2 (ОСТ1 и ОСТ2). Метформин является субстратом органических катионов ОСТ1 и ОСТ2. При совместном применении с метформином:

• ингибиторы ОСТ1 (такие как верапамил) могут снизить гипогликемическое действие метформина;
• индукторы ОСТ1 (такие как рифампицин) могут увеличить всасывание метформина в ЖКТ и усилить его гипогликемическое действие;
• ингибиторы ОСТ2 (такие как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) могут снизить выведение метформина почками и привести к увеличению его концентрации в плазме крови;
• ингибиторы ОСТ1 и ОСТ2 (такие как кризотиниб, олапариб) могут снизить гипогликемическое действие метформина.

Данные по передозировке комбинированного препарата Випдомет отсутствуют.

Алоглиптин

Максимальная доза алоглиптина, применяемая в клинических исследованиях, составляла 800 мг/сут у здоровых добровольцев и 400 мг/сут у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение 14 дней. Это в 32 и 16 раз соответственно превышает рекомендуемую суточную дозу алоглиптина (25 мг). Какие-либо серьезные нежелательные явления при приеме препарата в этих дозах отсутствовали.

Лечение: при передозировке может быть рекомендовано промывание желудка и симптоматическое лечение. Алоглиптин слабо диализируется. В клинических исследованиях только 7% дозы удалялось из организма в течение трехчасового сеанса гемодиализа. Данных об эффективности перитонеального диализа алоглиптина нет.

Метформин

Симптомы: значительная передозировка или сопряженные факторы риска могут привести к развитию лактоацидоза.

Лечение: в случае появления признаков лактацидоза лечение препаратом необходимо немедленно прекратить, пациента срочно госпитализировать и, определив концентрацию лактата, уточнить диагноз. Наиболее эффективным мероприятием по выведению из организма лактата и метформина является гемодиализ.

В случае передозировки препарата Випдомет в дополнение к перечисленным выше методам терапии проводят симптоматическое лечение.