Антагрекс и Жавлор

Профилактика атеротромботических осложнений (инфаркт миокарда, инсульт, сердечно-сосудистой смерть) у пациентов с острым коронарным синдромом (нестабильная стенокардия с риском от умеренного до высокого, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST, инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST), которые подвергаются чрескожному коронарному вмешательству.

В качестве монотерапии для лечения прогрессирующей или метастатической уротелиальной карциномы (переходно-клеточный рак) мочевого пузыря при неэффективности предшествующей химиотерапии препаратами платины.

Эффективность и безопасность винфлунина не изучена у пациентов с показателем общего состояния ≥2 (по шкале оценки общего состояния WHO/ECOG).

Принимают внутрь.

Начальная однократная нагрузочная доза составляет 60 мг, последующая поддерживающая доза 10 мг 1 раз/сут. Пациенты, получающие празугрел также должны принимать ацетилсалициловую кислоту в дозе от 75 мг до 325 мг ежедневно.

У пациентов с массой тела < 60 кг следует иметь в виду возможность применения в поддерживающей дозе 5 мг.

Перед началом курса лечения следует провести развернутый анализ клеточного состава крови с определением абсолютного числа нейтрофилов (АЧН), тромбоцитов и гемоглобина, т.к. нейтропения, тромбоцитопения и анемия являются частыми побочными реакциями при применении винфлунина.

Рекомендуемая доза составляет 320 мг/м² в виде 20-минутной в/в инфузии каждые 3 недели.

Если показатель общего состояния по шкале WHO/ECOG составляет 1 или 0 и уже имеется распространение процесса на тазовые органы, лечение следует начинать с дозы 280 мг/м². При отсутствии гематологической токсичности в течение первого курса, нарушений, обусловленных терапией, или необходимостью уменьшения дозы, эта доза может быть увеличена до 320 мг/м² каждые 3 недели при последующих циклах.

Для профилактики запора рекомендуются слабительные средства, диета, включая прием воды внутрь, с 1 по 5-7 дни после введения винфлунина.

При развитии неприемлемой степени токсичности следует отложить очередную инфузию до восстановления гематологических показателей, провести коррекцию дозы, или прекратить применение винфлунина.

Пациентам с нарушениями функции печени класса А и выше по шкале Чайлд-Пью, с протромбиновым временем ≥ 60%, значениями билирубина ≥1.5 ВГН, трансаминаз > ВГН и/или ГГТ > 5 ВГН требуется соответствующая коррекция режима дозирования.

У пациентов с нарушениями функции почек КК ≤ 60 мл/мин требуется коррекция режима дозирования.

Пациентам пожилого возраста ≥75 лет требуется коррекция режима дозирования.

Данных о применении в педиатрии не имеется.

Тяжелая инфекция, перенесенная в течение предшествующих 2 недель; исходное значение АЧН < 1500/мкл перед первой инфузией, исходное значение АЧН < 1000/мкл перед последующими инфузиями; количество тромбоцитов < 100 000/мкл; лактация (грудное вскармливание); повышенная чувствительность к винфлунину и другим винкалкалоидам.

Со стороны свертывающей системы крови: часто – кровотечения различной локализации.

Со стороны системы кроветворения: тяжелая тромбоцитопения, анемия, лейкопения.

Со стороны пищеварительной системы: нарушения функции печени, тошнота, рвота, диарея.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, фибрилляция предсердий, брадикардия.

Со стороны обмена веществ: гиперхолестеринемия/гиперлипидемия.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель.

Прочие: аллергические реакции (в т.ч. ангионевротический отек) боль в спине, слабость, боль в груди некардиального генеза, сыпь, повышение температуры тела, периферические отеки, боли в конечностях; по данным постмаркетинговых исследований – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10 000 до < 1/1,000); очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Побочные эффекты у пациентов с переходно-клеточным раком мочевого пузыря

Инфекции: часто – инфекции, связанные с нейтропенией; нечасто – вирусные, бактериальные, грибковые инфекции.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения; часто – фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ: очень часто – гипонатриемия, анорексия, уменьшение массы тела; часто – дегидратация; нечасто – увеличение массы тела.

Со стороны нервной системы: часто – периферическая сенсорная невропатия, бессонница, синкопе, головная боль, головокружение, головная боль, дисгевзия, невралгия, невропатия; нечасто – периферическая моторная невропатия; редко - синдром задней обратимой энцефалопатии.

Со стороны органов чувств: часто – боль в ушах; нечасто – нарушения зрения, вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – тахикардия, артериальная гипертензия, венозный тромбоз, артериальная гипотензия; нечасто – ишемия миокарда, инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы: часто – одышка, кашель; нечасто – острый респираторный дистресс-синдром, фаринго-ларингеальная боль.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – запор, боль в животе, тошнота, рвота, стоматит, диарея; часто - илеус, дисфагия, диспепсия; нечасто – одинофагия, желудочные нарушения, эзофагит, нарушения состояния языка, повышение активности трансаминаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция; часто – сыпь, крапивница, зуд, гипергидроз; нечасто – сухость кожи, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – миалгия; часто – мышечная слабость, артралгия, боль в спине, боль в челюсти, боль в конечностях, боль в костях, мышечно-скелетная боль.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто – почечная недостаточность.

Общие реакции: очень часто – астения, слабость, пирексия; часто – боли в грудной клетке, озноб, боль, отеки.

Прочие: частота неизвестна - боль в опухоли.

Побочные эффекты при применении по всем показаниям

Со стороны системы кроветворения: 50.2% - нейтропения 3-4 степени; 10.4% - тяжелая анемия; 3.5% - тромбоцитопения; 5.3% - фебрильная нейтропения (АЧН < 1000/мкл, лихорадка до 38.5°C неизвестной этиологии); 3.3% - инфекция при 3-4 степени нейтропении.

Со стороны пищеварительной системы: 12% - тяжелый запор.

Со стороны нервной системы: 0.1% - периферическая сенсорная невропатия 3 степени; в редких случаях – синдром задней обратимой энцефалопатии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: 0.6% - ишемия или инфаркт миокарда (преимущественно у пациентов с предшествующим заболеванием сердечно-сосудистой системы); в единичных случаях – летальный исход вследствие инфаркта миокарда и остановки сердца, пролонгирование интервала QT.

Со стороны дыхательной системы: 3.3% - диспноэ; в единичных случаях – бронхоспазм.

Со стороны эндокринной системы: в единичных случаях - синдром неадекватной секреции АДГ.

Антиагрегант. Антагонист аденозиндифосфат (ADP)-рецепторов класса тиенопиридина, является сильным ингибитором активации и агрегации тромбоцитов, опосредованной тромбоцитарными ADP-рецепторами класса P2Y₁₂.

Действие обусловлено необратимым связыванием активного метаболита празугрела с тромбоцитарными ADP-рецепторами класса P2Y₁₂.

Поскольку тромбоциты играют роль в возникновении и/или прогрессировании тромботических осложнений при атеросклеротических заболеваниях, ингибирование функции тромбоцитов приводит к уменьшению частоты летального исхода и частоты ишемических сердечно-сосудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда или инсульт.

Празугрел является пролекарством и быстро метаболизируется до фармакологически активного метаболита и неактивных метаболитов. Значения AUC активного метаболита характеризуются вариабельностью от низкой до умеренной степени: межиндивидуальная вариабельность составляет 27%, внутрииндивидуальная – 19%. Фармакокинетические параметры празугрела одинаковы у здоровых испытуемых, у пациентов с атеросклерозом стабильного течения и у пациентов, подвергающихся чрескожному коронарному воздействию.

После приема внутрь абсорбция составляет 79% и более. Абсорбция и метаболизм происходят быстро. C_max активного метаболита в плазме крови достигается примерно через 30 мин после приема. AUC активного метаболита повышается пропорционально дозе в диапазоне терапевтических доз. В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев показано, что AUC активного метаболита не меняется при приеме празугрела с пищей с высоким содержанием жиров, с высококалорийной пищей, при этом C_max уменьшалась на 49%, а время достижения C_max увеличивалось с 0.5 ч до 1.5 ч.

Связывание с белками плазмы составляет 98%. Метаболиты празугрела характеризуются ограниченной проницаемостью в эритроциты.

Празугрел не определяется в плазме после приема внутрь. Он быстро гидролизуется в кишечнике до тиолактона, который затем превращается в активный метаболит при участии преимущественно CYP3A4 и CYP2B6 и в меньшей степени CYP2C9 и CYP2C19. Активный метаболит подвергается дальнейшей биотрансформации путем S-метилирования или конъюгации с цистеином с образованием 2 неактивных соединений.

Выводится в виде неактивных метаболитов приблизительно 68% дозы с мочой и 27% - с калом. T_1/2 активного метаболита составляет около 7.4 ч (2-15 ч).

В клинических исследованиях показано, что у пациентов старческого возраста (75 лет и старше) значения AUC активного метаболита были на 16% выше, по сравнению с пациентами младше 75 лет.

Значения AUC активного метаболита приблизительно на 30-40% выше у здоровых добровольцев с массой тела менее 60 кг и у пациентов с массой тела менее 60 кг, по сравнению с таковыми с массой 60 кг и более.

Фармакокинетика винфлунина имеет линейный характер в диапазон доз от 30 мг/м² до 400 мг/м² у пациентов с раком. AUC винфлунина в значительной степени коррелирует с тяжестью лейкопении, нейтропении и слабости. Терминальный V_d составляет около 35 л/кг, что предполагает интенсивное распределение в ткани. Все метаболиты образуются при участии изофермента CYP3A4, за исключением 4-О-деацетилвинфлунина - это единственный активный и основной метаболит, который образуется путем при участии эстераз. Винфлунин в умеренно степени связывается с белками плазмы у человека (67.2±1.1%). Выводится мультиэкспоненциально, терминальный T_1/2 составляет около 40 ч. Основной метаболит медленно образуется и медленно выводится, T_1/2 – около 120 ч. Винфлунин и его метаболит выводятся главным образом с калом (2/3) и мочой (1/3). Общий плазменный клиренс – 40 л/ч. У пациентов с пониженным КК, уменьшается клиренс винфлунина.

Адекватных и строго контролируемых исследований празугрела у беременных женщин не проводилось. Применение празугрела при беременности возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли празугрел с грудным молоком у человека. При необходимости применения празугрела в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В экспериментальных исследованиях на животных не обнаружено прямого повреждающего действия на фертильность. Празугрел не оказывает влияния на фертильность самцов и самок крыс при пероральных дозах до 300 мг/кг/сут, при этом AUC активного метаболита приблизительно в 1500 раз превышает значения, которые наблюдаются при применении в поддерживающей дозе предназначенной для человека. Показано, что празугрел выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс.

Данных по применению винфлунина при беременности не имеется. Винфлунин не следует применять при беременности за исключением случаев крайней необходимости. Если беременность наступила по время лечения винфлунином, пациентку следует поставить в известность о риске для плода и необходимости тщательного медицинского контроля. Следует рассмотреть вопрос о проведении генетической консультации. Генетическая консультация также рекомендуется при желании иметь детей после терапии.

Мужчины и женщины должны пользоваться адекватными методами контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания.

Мужчинам рекомендуется до начала лечения провести консервацию спермы, т.к. возможно необратимая инфертильность обусловленная терапией винфлунином.

Неизвестно, выделяется ли винфлунин с грудным молоком у человека. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить

В экспериментальных исследованиях на животных показана эмбриотоксичность и тератогенность винфлунина.

Применение празугрела у пациентов в возрасте 75 лет и старше обычно не рекомендуется и его следует применять с осторожностью и только после тщательной индивидуальной оценки соотношения пользы и риска терапии, т.е. пользы в отношении профилактики ишемических осложнений и риска развития кровотечения. При необходимости проведения терапии у этой категории пациентов празугрел следует применять в дозе 5 мг 1 раз/сут, доза 10 мг/сут не рекомендуется. Следует иметь в виду, что у пациентов в возрасте 75 лет и старше в клинических исследованиях наблюдался более высокий риск развития кровотечения, включая кровотечение с летальными исходом, по сравнению с пациентами младше 75 лет.

С осторожностью применять празугрел у пациентов с массой тела менее 60 кг.

С осторожностью следует применять празугрел у пациентов с вероятностью кровотечения, в т.ч. в связи с недавно перенесенными травмой, хирургическим вмешательством, желудочно-кишечным кровотечением, язвенной болезнью в фазе обострения, тяжелым нарушением функции почек.

С осторожностью применять празугрел одновременно с препаратами, которые способны повышать риск кровотечения, включая пероральные антикоагулянты, НПВС и фибринолитики.

У пациентов с острым коронарным синдромом, которым проводится чрескожное коронарное вмешательство, при лечении празугрелом наблюдалось повышение риска развития кровотечения. Поэтому у пациентов с повышенным риском кровотечения применение празугрела следует рассматривать только тогда, когда польза курса профилактики ишемических осложнений превышает риск серьезного кровотечения.

Пациентов следует предупредить о том, что на фоне лечения празугрелом может потребоваться больше времени для остановки кровотечения и о необходимости сообщать врачу о всех случаях развития кровотечения.

При выраженном кровотечении, когда требуется подавление эффектов празугрела, может потребоваться трансфузия тромбоцитарной массы.

Пациентам, получающим празугрел, следует рекомендовать информировать об этом врача и стоматолога перед любой хирургической процедурой, а также перед началом приема любого лекарственного препарата. Если пациент подвергается плановому хирургическому вмешательству и при этом антиагрегантный эффект нежелателен, то празугрел следует отменить по крайней мере за 7 дней перед операцией. Повышение частоты (в 3 раза) и тяжести кровотечения может наблюдаться у пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование в период до 7 дней после отмены празугрела. Следует тщательно взвесить пользу и риск применения празугрела у пациентов, у которых точно не определена анатомия коронарных сосудов и имеется вероятность неотложного проведения операции аортокоронарного шунтирования.

У пациентов с острым коронарным синдромом, у которых проводится чрескожное коронарное вмешательство, преждевременная отмена любого антитромботического препарата, включая празугрел, может привести к повышению риска тромбоза, инфаркта миокарда, летального исхода. Пациентам, которым требуется внезапная отмена празугрела, например, вследствие развития выраженного кровотечения), требуется клинический контроль для выявления осложнений со стороны сердца. Когда состояние пациента стабилизируется, под тщательным наблюдением лечащего врача, может быть рассмотрена возможность возобновления антитромботической терапии.

У пациентов с нарушением функции почек (включая пациентов с конечной стадией заболевания почек) коррекция дозы не требуется.

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (классы A и B по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Фармакокинетика и фармакодинамика празугрела у пациентов с тяжелым заболеванием печени не изучена. Празугрел не следует применять у пациентов с тяжелым заболеванием печени в связи с потенциальным риском кровотечения у этой популяции пациентов.

В доклинических исследованиях празугрела не получено данных, свидетельствующих о возможности канцерогенного и мутагенного действия.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность применения празугрела у детей не установлена.

Перед каждой инфузией винфлунина следует определять клеточный состав крови, в т.ч. количество тромбоцитов и АЧН, а также количество гемоглобина.

У пациентов с гематологической токсичностью рекомендуемую дозу следует уменьшить.

В течение курса лечения – с 1 по 5-7 дни следует принимать меры профилактики запоров: специальная диета, обильное питье, потребление пищи с грубыми волокнами, стимулирующие слабительные или размягчающие каловые массы. Пациенты с высоким риском запоров (одновременное применение опиатов, перитонеальная карцинома, большой объем живота, предшествующая большая операция на брюшной полости) должны получать осмотические слабительные с 1 по 7 дни введения винфлунина 1 раз/сут утром перед завтраком. При запоре 2 степени требуются слабительные средства в течение 5 дней и более, при запоре 3 степени любой продолжительности требуется коррекция дозы винфлунина.

При развитии желудочно-кишечной токсичности 3 степени (за исключением тошноты или рвоты) или мукозита (2 степень в течение 5 дней или более или 3 степени любой продолжительности) требуется коррекция режима дозирования.

Винфлунин следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском удлинения интервала QT (в т.ч. застойная сердечная недостаточность, указания в анамнезе на пролонгирование интервала QT, гипокалиемия). Не рекомендуется одновременное применение 2 или более препаратов, пролонгирующих интервал QT.

Следует особенно тщательно наблюдать за пациентами с указаниями в анамнезе на инфаркт миокарда, ИБС, стенокардию. При необходимости применения у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями следует тщательно взвесить пользу и риск терапии. При развитии ишемии миокарда на фоне терапии винфлунином, его применение следует прекратить.

При подозрении на развитие синдрома задней обратимой энцефалопатии (СЗОЭ) следует контролировать АД, рекомендуется проведение МРТ мозга. При развитии симптомов СЗОЭ винфлунин следует отменить.

При одновременном применении празугрела с варфарином, с НПВС повышается риск развития кровотечения.

Празугрел можно применять с препаратами, которые являются индукторами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома P450.

Празугрел можно применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой (75-325 мг/сут), гепарином ингибиторами гликопротеиновых GPIIb/IIIa-рецепторов, статинами, дигоксином и препаратами, которые повышают pH желудочного содержимого, включая ингибиторы протонового насоса и блокаторы гистаминовых H₂-рецепторов.

В исследованиях in vitro показано, то винфлунин является субстратом Р-гликопротеина, как и другие винкалкалоиды, но с более низким сродством. Поэтому риск клинически значимое взаимодействие маловероятно.

Не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия у пациентов, получающих винфлунин в комбинации с доксорубицином. Однако применение этой комбинации было связано с особенно повышенным риском гематологической токсичности.

При одновременном применении кетоконазола (400 мг внутрь 1 раз/сут в течение 8 дней) приводит к повышению экспозиции винфлунина и его метаболита (4-О-деацетил-винфлунина) на 30% и 50% соответственно. Поэтому при одновременном применении винфлунина и сильных ингибиторов CYP3A4 (таких как ритонавир, кетоконазол, итраконазол и сок грейпфрута) или индукторов CYP3A4 (таких как рифампицин и зверобой продырявленный) следует избегать, т.к. они могут увеличивать или уменьшать концентрации винфлунина и его метаболита.

Следует избегать одновременного применения винфлунина и других препаратов, пролонгирующих интервал QT.

Наблюдалось фармакокинетическое взаимодействие между винфлунином и пегилированным/липосомальным доксорубицином, приводящее к увеличению AUC винфлунина на 15-30% и 2-3-кратному снижению AUC доксорубицина, при этом концентрация доксорубицинола (метаболита доксорубицина) не меняется. Согласно исследованиям in vitro такие изменения могли быть связаны с адсорбцией винфлунина на липосомах и модифицированного распределения в крови обоих компонентов. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении данных препаратов.

На основании исследований in vitro предполагается возможное взаимодействие с паклитакселом и доцетакселом – небольшое ингибирование метаболизма винфлунина.

При одновременном применении опиоидов возможно повышение риска запоров.