Антагрекс и Ирбис

Профилактика атеротромботических осложнений (инфаркт миокарда, инсульт, сердечно-сосудистой смерть) у пациентов с острым коронарным синдромом (нестабильная стенокардия с риском от умеренного до высокого, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST, инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST), которые подвергаются чрескожному коронарному вмешательству.

Артериальная гипертензия.

Нефропатия у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа (в составе комбинированной антигипертензивной терапии).

Принимают внутрь.

Начальная однократная нагрузочная доза составляет 60 мг, последующая поддерживающая доза 10 мг 1 раз/сут. Пациенты, получающие празугрел также должны принимать ацетилсалициловую кислоту в дозе от 75 мг до 325 мг ежедневно.

У пациентов с массой тела < 60 кг следует иметь в виду возможность применения в поддерживающей дозе 5 мг.

Начальная доза - 150 мг, при необходимости дозу увеличивают до 300 мг. В ряде случаев (гипохлоридная диета, лечение некоторыми диуретиками, предшествующие лечению рвота или диарея, гемодиализ) применяют более низкую начальную дозу.

Ирбесартан принимают внутрь 1 раз/сут, предпочтительно в одно и то же время суток.

Со стороны свертывающей системы крови: часто – кровотечения различной локализации.

Со стороны системы кроветворения: тяжелая тромбоцитопения, анемия, лейкопения.

Со стороны пищеварительной системы: нарушения функции печени, тошнота, рвота, диарея.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, фибрилляция предсердий, брадикардия.

Со стороны обмена веществ: гиперхолестеринемия/гиперлипидемия.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель.

Прочие: аллергические реакции (в т.ч. ангионевротический отек) боль в спине, слабость, боль в груди некардиального генеза, сыпь, повышение температуры тела, периферические отеки, боли в конечностях; по данным постмаркетинговых исследований – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции.

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота.

Прочие: недомогание, слабость.

Антиагрегант. Антагонист аденозиндифосфат (ADP)-рецепторов класса тиенопиридина, является сильным ингибитором активации и агрегации тромбоцитов, опосредованной тромбоцитарными ADP-рецепторами класса P2Y₁₂.

Действие обусловлено необратимым связыванием активного метаболита празугрела с тромбоцитарными ADP-рецепторами класса P2Y₁₂.

Поскольку тромбоциты играют роль в возникновении и/или прогрессировании тромботических осложнений при атеросклеротических заболеваниях, ингибирование функции тромбоцитов приводит к уменьшению частоты летального исхода и частоты ишемических сердечно-сосудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда или инсульт.

Антигипертензивное средство, антагонист рецепторов ангиотензина II. Блокирует АТ₁-рецепторы, что приводит к уменьшению биологических эффектов ангиотензина II, в т.ч. сосудосуживающего действия, стимулирующего влияния на высвобождение альдостерона и активации симпатической нервной системы. Вследствие этого снижается АД.

Снижает ОПСС, уменьшает постнагрузку. Снижает АД (при минимальном изменении ЧСС) и давление в малом круге кровообращения, причем снижение АД носит дозозависимый характер.

Не влияет на концентрацию триглицеридов, содержание холестерина, глюкозы, мочевой кислоты в плазме крови или на выделение мочевой кислоты с мочой.

Празугрел является пролекарством и быстро метаболизируется до фармакологически активного метаболита и неактивных метаболитов. Значения AUC активного метаболита характеризуются вариабельностью от низкой до умеренной степени: межиндивидуальная вариабельность составляет 27%, внутрииндивидуальная – 19%. Фармакокинетические параметры празугрела одинаковы у здоровых испытуемых, у пациентов с атеросклерозом стабильного течения и у пациентов, подвергающихся чрескожному коронарному воздействию.

После приема внутрь абсорбция составляет 79% и более. Абсорбция и метаболизм происходят быстро. C_max активного метаболита в плазме крови достигается примерно через 30 мин после приема. AUC активного метаболита повышается пропорционально дозе в диапазоне терапевтических доз. В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев показано, что AUC активного метаболита не меняется при приеме празугрела с пищей с высоким содержанием жиров, с высококалорийной пищей, при этом C_max уменьшалась на 49%, а время достижения C_max увеличивалось с 0.5 ч до 1.5 ч.

Связывание с белками плазмы составляет 98%. Метаболиты празугрела характеризуются ограниченной проницаемостью в эритроциты.

Празугрел не определяется в плазме после приема внутрь. Он быстро гидролизуется в кишечнике до тиолактона, который затем превращается в активный метаболит при участии преимущественно CYP3A4 и CYP2B6 и в меньшей степени CYP2C9 и CYP2C19. Активный метаболит подвергается дальнейшей биотрансформации путем S-метилирования или конъюгации с цистеином с образованием 2 неактивных соединений.

Выводится в виде неактивных метаболитов приблизительно 68% дозы с мочой и 27% - с калом. T_1/2 активного метаболита составляет около 7.4 ч (2-15 ч).

В клинических исследованиях показано, что у пациентов старческого возраста (75 лет и старше) значения AUC активного метаболита были на 16% выше, по сравнению с пациентами младше 75 лет.

Значения AUC активного метаболита приблизительно на 30-40% выше у здоровых добровольцев с массой тела менее 60 кг и у пациентов с массой тела менее 60 кг, по сравнению с таковыми с массой 60 кг и более.

После приема внутрь хорошо абсорбируется из ЖКТ. C_max ирбесартана в плазме крови достигается через 1.5-2 ч после приема внутрь. Биодоступность - 60-80%. Одновременный прием пищи не влияет на биодоступность ирбесартана.

Связывание с белками плазмы - около 96%. V_d - 53-93 л. C_ss достигается в пределах 3 дней после начала приема ирбесартана 1 раз/сут. При повторных приемах 1 раз/сут отмечается ограниченное накопление ирбесартана в плазме (менее 20%).

После приема внутрь¹⁴С-ирбесартана 80-85% радиоактивности в циркулирующей крови приходится на неизмененный ирбесартан.

Ирбесартан метаболизируется в печени путем конъюгации с образованием глюкуронида и путем окисления. Основной метаболит - ирбесартан глюкуронид (около 6%).

В терапевтическом диапазоне доз ирбесартан характеризуется линейной фармакокинетикой, причем T_1/2 в терминальной фазе составляет 11-15 ч. Общий клиренс и почечный клиренс составляют 157-176 мл/мин и 3-3.5 мл/мин соответственно. Ирбесартан и его метаболиты выводятся с желчью и с мочой.

У пациентов с нарушениями функции почек, циррозом печени умеренной степени тяжести фармакокинетические параметры ирбесартана существенно не изменяются.

Адекватных и строго контролируемых исследований празугрела у беременных женщин не проводилось. Применение празугрела при беременности возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли празугрел с грудным молоком у человека. При необходимости применения празугрела в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В экспериментальных исследованиях на животных не обнаружено прямого повреждающего действия на фертильность. Празугрел не оказывает влияния на фертильность самцов и самок крыс при пероральных дозах до 300 мг/кг/сут, при этом AUC активного метаболита приблизительно в 1500 раз превышает значения, которые наблюдаются при применении в поддерживающей дозе предназначенной для человека. Показано, что празугрел выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс.

Противопоказан к применению при беременности.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение празугрела у пациентов в возрасте 75 лет и старше обычно не рекомендуется и его следует применять с осторожностью и только после тщательной индивидуальной оценки соотношения пользы и риска терапии, т.е. пользы в отношении профилактики ишемических осложнений и риска развития кровотечения. При необходимости проведения терапии у этой категории пациентов празугрел следует применять в дозе 5 мг 1 раз/сут, доза 10 мг/сут не рекомендуется. Следует иметь в виду, что у пациентов в возрасте 75 лет и старше в клинических исследованиях наблюдался более высокий риск развития кровотечения, включая кровотечение с летальными исходом, по сравнению с пациентами младше 75 лет.

С осторожностью применять празугрел у пациентов с массой тела менее 60 кг.

С осторожностью следует применять празугрел у пациентов с вероятностью кровотечения, в т.ч. в связи с недавно перенесенными травмой, хирургическим вмешательством, желудочно-кишечным кровотечением, язвенной болезнью в фазе обострения, тяжелым нарушением функции почек.

С осторожностью применять празугрел одновременно с препаратами, которые способны повышать риск кровотечения, включая пероральные антикоагулянты, НПВС и фибринолитики.

У пациентов с острым коронарным синдромом, которым проводится чрескожное коронарное вмешательство, при лечении празугрелом наблюдалось повышение риска развития кровотечения. Поэтому у пациентов с повышенным риском кровотечения применение празугрела следует рассматривать только тогда, когда польза курса профилактики ишемических осложнений превышает риск серьезного кровотечения.

Пациентов следует предупредить о том, что на фоне лечения празугрелом может потребоваться больше времени для остановки кровотечения и о необходимости сообщать врачу о всех случаях развития кровотечения.

При выраженном кровотечении, когда требуется подавление эффектов празугрела, может потребоваться трансфузия тромбоцитарной массы.

Пациентам, получающим празугрел, следует рекомендовать информировать об этом врача и стоматолога перед любой хирургической процедурой, а также перед началом приема любого лекарственного препарата. Если пациент подвергается плановому хирургическому вмешательству и при этом антиагрегантный эффект нежелателен, то празугрел следует отменить по крайней мере за 7 дней перед операцией. Повышение частоты (в 3 раза) и тяжести кровотечения может наблюдаться у пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование в период до 7 дней после отмены празугрела. Следует тщательно взвесить пользу и риск применения празугрела у пациентов, у которых точно не определена анатомия коронарных сосудов и имеется вероятность неотложного проведения операции аортокоронарного шунтирования.

У пациентов с острым коронарным синдромом, у которых проводится чрескожное коронарное вмешательство, преждевременная отмена любого антитромботического препарата, включая празугрел, может привести к повышению риска тромбоза, инфаркта миокарда, летального исхода. Пациентам, которым требуется внезапная отмена празугрела, например, вследствие развития выраженного кровотечения), требуется клинический контроль для выявления осложнений со стороны сердца. Когда состояние пациента стабилизируется, под тщательным наблюдением лечащего врача, может быть рассмотрена возможность возобновления антитромботической терапии.

У пациентов с нарушением функции почек (включая пациентов с конечной стадией заболевания почек) коррекция дозы не требуется.

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (классы A и B по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Фармакокинетика и фармакодинамика празугрела у пациентов с тяжелым заболеванием печени не изучена. Празугрел не следует применять у пациентов с тяжелым заболеванием печени в связи с потенциальным риском кровотечения у этой популяции пациентов.

В доклинических исследованиях празугрела не получено данных, свидетельствующих о возможности канцерогенного и мутагенного действия.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность применения празугрела у детей не установлена.

С осторожностью применяют у пациентов с нарушением функции почек, после сильной рвоты или диареи, а также на фоне одновременной терапии калийсберегающими диуретиками или препаратами калия.

В экспериментальных исследованиях на лабораторных животных не установлено мутагенного, кластогенного и канцерогенного действия ирбесартана.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Отсутствуют указания о влиянии ирбесартана на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

При одновременном применении празугрела с варфарином, с НПВС повышается риск развития кровотечения.

Празугрел можно применять с препаратами, которые являются индукторами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома P450.

Празугрел можно применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой (75-325 мг/сут), гепарином ингибиторами гликопротеиновых GPIIb/IIIa-рецепторов, статинами, дигоксином и препаратами, которые повышают pH желудочного содержимого, включая ингибиторы протонового насоса и блокаторы гистаминовых H₂-рецепторов.

При одновременном применении с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия возможно увеличение содержания калия в плазме крови.

При одновременном применении с гидрохлоротиазидом проявляется аддитивный характер гипотензивного действия.

При одновременном применении с лития карбонатом возможно повышение концентрации лития в плазме крови.

При одновременном применении флуконазол может ингибировать метаболизм ирбесартана.