Антагрекс и Каптоприл

Профилактика атеротромботических осложнений (инфаркт миокарда, инсульт, сердечно-сосудистой смерть) у пациентов с острым коронарным синдромом (нестабильная стенокардия с риском от умеренного до высокого, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST, инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST), которые подвергаются чрескожному коронарному вмешательству.

Принимают внутрь.

Начальная однократная нагрузочная доза составляет 60 мг, последующая поддерживающая доза 10 мг 1 раз/сут. Пациенты, получающие празугрел также должны принимать ацетилсалициловую кислоту в дозе от 75 мг до 325 мг ежедневно.

У пациентов с массой тела < 60 кг следует иметь в виду возможность применения в поддерживающей дозе 5 мг.

Каптоприл назначают за час до еды. Режим дозирования устанавливается индивидуально. Для обеспечения нижеприведенного режима дозирования, возможно применение препарата Каптоприл в лекарственной форме: таблетки по 12.5 мг.

При артериальной гипертензии препарат назначают в начальной дозе 25 мг 2 раза/сут. При необходимости дозу постепенно (с интервалом 2-4 недели) увеличивают до достижения оптимального эффекта. При мягкой или умеренной артериальной гипертензии обычная поддерживающая доза составляет 25 мг 2 раза/сут; максимальная доза - 50 мг 2 раза/сут. При тяжелой артериальной гипертензии максимальная доза - 50 мг 3 раза/сут. Максимальная суточная доза - 150 мг.

Для лечения хронической сердечной недостаточности каптоприл назначают в тех случаях, когда применение диуретиков не обеспечивает адекватного эффекта. Начальная доза составляет 6.25 мг 2-3 раза/сут, которую затем постепенно (с интервалом не менее 2-х недель) увеличивают. Средняя поддерживающая доза составляет 25 мг 2-3 раза/сут. В дальнейшем, при необходимости дозу постепенно (с интервалом не менее 2-х недель) увеличивают. Максимальная доза - 150 мг/сут.

Пациентам с нарушениями функции почек: при умеренной степени нарушений функции почек (КК не менее 30 мл/мин/1.73 м²) каптоприл можно назначать в дозе 75-100 мг/сут. При более выраженной степени нарушений функции почек (КК менее 30 мл/мин/1.73 м²) начальная доза должна составлять не более 12.5-25 мг/сут; в дальнейшем, при необходимости, с достаточно длительными интервалами дозу каптоприла постепенно повышают, но используют меньшую, чем обычно, суточную дозу препарата.

В пожилом возрасте доза Каптоприла подбирается индивидуально, терапию рекомендуется начинать с дозы 6.25 мг 2 раза/сут и по возможности поддерживать ее на этом уровне.

При необходимости дополнительно назначают петлевые диуретики, а не диуретики тиазидного ряда.

• ангионевротический отек, в т.ч. наследственный, в анамнезе (в т.ч. в анамнезе после применения других ингибиторов АПФ);
• выраженные нарушения функции почек, азотемия, гиперкалиемия, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз единственной почки с прогрессирующей азотемией, состояние после трансплантации почки, первичный гиперальдостеронизм;
• стеноз устья аорты, митральный стеноз, наличие других препятствий оттоку крови из левого желудочка сердца;
• выраженные нарушения функции печени;
• артериальная гипотензия;
• кардиогенный шок;
• беременность и период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
• повышенная чувствительность к каптоприлу и другим ингибиторам АПФ.

С осторожностью применять: тяжелые аутоиммунные заболевания (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия), угнетение костномозгового кровообращения (риск развития нейтропении и агранулоцитоза), ишемия головного мозга, сахарный диабет (повышен риск развития гиперкалиемии), больные, находящиеся на гемодиализе, диета с ограничением натрия, ишемическая болезнь сердца, состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК (в т.ч. диарея, рвота), пожилой возраст.

Со стороны свертывающей системы крови: часто – кровотечения различной локализации.

Со стороны системы кроветворения: тяжелая тромбоцитопения, анемия, лейкопения.

Со стороны пищеварительной системы: нарушения функции печени, тошнота, рвота, диарея.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, фибрилляция предсердий, брадикардия.

Со стороны обмена веществ: гиперхолестеринемия/гиперлипидемия.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель.

Прочие: аллергические реакции (в т.ч. ангионевротический отек) боль в спине, слабость, боль в груди некардиального генеза, сыпь, повышение температуры тела, периферические отеки, боли в конечностях; по данным постмаркетинговых исследований – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: выраженное снижение артериального давления, тахикардия, ортостатическая гипотензия, периферические отеки.

Со стороны мочевыделительной системы: протеинурия, нарушение функции почек (повышение уровня мочевины и креатинина в крови).

Со стороны системы кроветворения: редко - нейтропения, анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны центральной нервной системы: головокружение, головная боль, атаксия, парестезии, сонливость, нарушение зрения, чувство усталости, астения.

Со стороны дыхательной системы: сухой кашель, проходящий после отмены препарата, бронхоспазм, отек легких.

Аллергические и иммунопатологические реакции: ангионевротический отек конечностей, лица, губ, слизистых оболочек, языка, глотки и гортани, а также интестинальный отек (очень редко), сывороточная болезнь, лимфаденопатия, в редких случаях - появление антиядерных антител в крови.

Дерматологические реакции: сыпь, обычно макуло-папулезного характера, реже вазикулярного или буллезного характера, зуд, повышенная фоточувствительность.

Со стороны желудочно-кишечного тракта, печени, поджелудочной железы: нарушение вкусовых ощущений, сухость во рту, стоматит, тошнота, снижение аппетита, редко - диарея, боли в животе, повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия, гепатит.

Лабораторные показатели: гиперкалиемия, гипонатриемия, ацидоз. Сообщалось о случаях развития гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом, которые принимали инсулин и пероральные гипогликемические препараты.

Прочие: парестезии.

Антиагрегант. Антагонист аденозиндифосфат (ADP)-рецепторов класса тиенопиридина, является сильным ингибитором активации и агрегации тромбоцитов, опосредованной тромбоцитарными ADP-рецепторами класса P2Y₁₂.

Действие обусловлено необратимым связыванием активного метаболита празугрела с тромбоцитарными ADP-рецепторами класса P2Y₁₂.

Поскольку тромбоциты играют роль в возникновении и/или прогрессировании тромботических осложнений при атеросклеротических заболеваниях, ингибирование функции тромбоцитов приводит к уменьшению частоты летального исхода и частоты ишемических сердечно-сосудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда или инсульт.

Антигипертензивное средство, ингибитор АПФ. Механизм антигипертензивного действия связан с конкурентным ингибированием активности АПФ, что приводит к снижению скорости превращения ангиотензина I в ангиотензин II (который оказывает выраженное сосудосуживающее действие и стимулирует секрецию альдостерона в коре надпочечников). Кроме того, каптоприл, по-видимому, оказывает влияние на кинин-калликреиновую систему, препятствуя распаду брадикинина. Гипотензивный эффект не зависит от активности ренина плазмы, снижение АД отмечают при нормальной и даже сниженной концентрации гормона, что обусловлено воздействием на тканевую РААС. Увеличивает коронарный и почечный кровоток.

Благодаря сосудорасширяющему действию, уменьшает ОПСС (постнагрузку), давление заклинивания в легочных капиллярах (преднагрузку) и сопротивление в легочных сосудах; повышает минутный объем сердца и толерантность к нагрузке. При длительном применении уменьшает выраженность гипертрофии миокарда левого желудочка, предотвращает прогрессирование сердечной недостаточности и замедляет развитие дилатации левого желудочка. Способствует снижению содержания натрия у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда. Уменьшает агрегацию тромбоцитов.

Понижает тонус выносящих артериол клубочков почек, улучшая внутриклубочковую гемодинамику, препятствует развитию диабетической нефропатии.

Празугрел является пролекарством и быстро метаболизируется до фармакологически активного метаболита и неактивных метаболитов. Значения AUC активного метаболита характеризуются вариабельностью от низкой до умеренной степени: межиндивидуальная вариабельность составляет 27%, внутрииндивидуальная – 19%. Фармакокинетические параметры празугрела одинаковы у здоровых испытуемых, у пациентов с атеросклерозом стабильного течения и у пациентов, подвергающихся чрескожному коронарному воздействию.

После приема внутрь абсорбция составляет 79% и более. Абсорбция и метаболизм происходят быстро. C_max активного метаболита в плазме крови достигается примерно через 30 мин после приема. AUC активного метаболита повышается пропорционально дозе в диапазоне терапевтических доз. В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев показано, что AUC активного метаболита не меняется при приеме празугрела с пищей с высоким содержанием жиров, с высококалорийной пищей, при этом C_max уменьшалась на 49%, а время достижения C_max увеличивалось с 0.5 ч до 1.5 ч.

Связывание с белками плазмы составляет 98%. Метаболиты празугрела характеризуются ограниченной проницаемостью в эритроциты.

Празугрел не определяется в плазме после приема внутрь. Он быстро гидролизуется в кишечнике до тиолактона, который затем превращается в активный метаболит при участии преимущественно CYP3A4 и CYP2B6 и в меньшей степени CYP2C9 и CYP2C19. Активный метаболит подвергается дальнейшей биотрансформации путем S-метилирования или конъюгации с цистеином с образованием 2 неактивных соединений.

Выводится в виде неактивных метаболитов приблизительно 68% дозы с мочой и 27% - с калом. T_1/2 активного метаболита составляет около 7.4 ч (2-15 ч).

В клинических исследованиях показано, что у пациентов старческого возраста (75 лет и старше) значения AUC активного метаболита были на 16% выше, по сравнению с пациентами младше 75 лет.

Значения AUC активного метаболита приблизительно на 30-40% выше у здоровых добровольцев с массой тела менее 60 кг и у пациентов с массой тела менее 60 кг, по сравнению с таковыми с массой 60 кг и более.

После приема внутрь не менее 75% быстро абсорбируется из ЖКТ. Одновременный прием пищи уменьшает всасывание на 30-40%. C_max в плазме крови достигается через 30-90 мин. Связывание с белками, преимущественно с альбумином, составляет 25-30%. Выделяется с грудным молоком. Метаболизируется в печени с образованием дисульфидного димера каптоприла и каптоприл-цистеиндисульфида. Метаболиты фармакологически неактивны.

T_1/2 составляет менее 3 ч и увеличивается при почечной недостаточности (3.5-32 ч). Более 95% выводится почками, 40-50% в неизмененном виде, остальная часть - в виде метаболитов.

При хронической почечной недостаточности кумулирует.

Адекватных и строго контролируемых исследований празугрела у беременных женщин не проводилось. Применение празугрела при беременности возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли празугрел с грудным молоком у человека. При необходимости применения празугрела в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В экспериментальных исследованиях на животных не обнаружено прямого повреждающего действия на фертильность. Празугрел не оказывает влияния на фертильность самцов и самок крыс при пероральных дозах до 300 мг/кг/сут, при этом AUC активного метаболита приблизительно в 1500 раз превышает значения, которые наблюдаются при применении в поддерживающей дозе предназначенной для человека. Показано, что празугрел выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс.

Следует иметь в виду, что применение каптоприла во II и III триместрах беременности может вызывать нарушения развития и гибель плода. При установленной беременности каптоприл следует немедленно отменить.

Каптоприл выделяется с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение празугрела у пациентов в возрасте 75 лет и старше обычно не рекомендуется и его следует применять с осторожностью и только после тщательной индивидуальной оценки соотношения пользы и риска терапии, т.е. пользы в отношении профилактики ишемических осложнений и риска развития кровотечения. При необходимости проведения терапии у этой категории пациентов празугрел следует применять в дозе 5 мг 1 раз/сут, доза 10 мг/сут не рекомендуется. Следует иметь в виду, что у пациентов в возрасте 75 лет и старше в клинических исследованиях наблюдался более высокий риск развития кровотечения, включая кровотечение с летальными исходом, по сравнению с пациентами младше 75 лет.

С осторожностью применять празугрел у пациентов с массой тела менее 60 кг.

С осторожностью следует применять празугрел у пациентов с вероятностью кровотечения, в т.ч. в связи с недавно перенесенными травмой, хирургическим вмешательством, желудочно-кишечным кровотечением, язвенной болезнью в фазе обострения, тяжелым нарушением функции почек.

С осторожностью применять празугрел одновременно с препаратами, которые способны повышать риск кровотечения, включая пероральные антикоагулянты, НПВС и фибринолитики.

У пациентов с острым коронарным синдромом, которым проводится чрескожное коронарное вмешательство, при лечении празугрелом наблюдалось повышение риска развития кровотечения. Поэтому у пациентов с повышенным риском кровотечения применение празугрела следует рассматривать только тогда, когда польза курса профилактики ишемических осложнений превышает риск серьезного кровотечения.

Пациентов следует предупредить о том, что на фоне лечения празугрелом может потребоваться больше времени для остановки кровотечения и о необходимости сообщать врачу о всех случаях развития кровотечения.

При выраженном кровотечении, когда требуется подавление эффектов празугрела, может потребоваться трансфузия тромбоцитарной массы.

Пациентам, получающим празугрел, следует рекомендовать информировать об этом врача и стоматолога перед любой хирургической процедурой, а также перед началом приема любого лекарственного препарата. Если пациент подвергается плановому хирургическому вмешательству и при этом антиагрегантный эффект нежелателен, то празугрел следует отменить по крайней мере за 7 дней перед операцией. Повышение частоты (в 3 раза) и тяжести кровотечения может наблюдаться у пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование в период до 7 дней после отмены празугрела. Следует тщательно взвесить пользу и риск применения празугрела у пациентов, у которых точно не определена анатомия коронарных сосудов и имеется вероятность неотложного проведения операции аортокоронарного шунтирования.

У пациентов с острым коронарным синдромом, у которых проводится чрескожное коронарное вмешательство, преждевременная отмена любого антитромботического препарата, включая празугрел, может привести к повышению риска тромбоза, инфаркта миокарда, летального исхода. Пациентам, которым требуется внезапная отмена празугрела, например, вследствие развития выраженного кровотечения), требуется клинический контроль для выявления осложнений со стороны сердца. Когда состояние пациента стабилизируется, под тщательным наблюдением лечащего врача, может быть рассмотрена возможность возобновления антитромботической терапии.

У пациентов с нарушением функции почек (включая пациентов с конечной стадией заболевания почек) коррекция дозы не требуется.

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (классы A и B по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Фармакокинетика и фармакодинамика празугрела у пациентов с тяжелым заболеванием печени не изучена. Празугрел не следует применять у пациентов с тяжелым заболеванием печени в связи с потенциальным риском кровотечения у этой популяции пациентов.

В доклинических исследованиях празугрела не получено данных, свидетельствующих о возможности канцерогенного и мутагенного действия.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность применения празугрела у детей не установлена.

Перед началом, а также регулярно в процессе лечения препаратом каптоприл следует контролировать функцию почек.

При хронической сердечной недостаточности препарат применяют при условии тщательного медицинского наблюдения.

С исключительной осторожностью назначают каптоприл пациентам с диффузными заболеваниями соединительной ткани или системными васкулитами; больным, получающим иммунодепрессанты, особенно при наличии нарушений функции почек(риск развития серьезных инфекций, не поддающихся терапии антибиотиками). В таких случаях следует проводить контроль картины периферической крови до начала применения каптоприла, через каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии и периодически - в последующий период лечения.

Препарат с осторожностью применяют на фоне лечения аллопуринолом или прокаинамидом, а также на фоне лечения иммунодепрессантами (в т.ч., азатиоприном, циклофосфамидом), особенно у пациентов с нарушениями функции почек.

С осторожностью применяют у пациентов с указаниями в анамнезе на заболевания почек, поскольку повышается риск развития протеинурии. В таких случаях в течение первых 9 месяцев лечения каптоприлом следует ежемесячно контролировать количество белка в моче. Если уровень белка в моче превышает 1 г/сут, необходимо решить вопрос о целесообразности дальнейшего применения препарата. С осторожностью назначают каптоприл пациентам со стенозом почечных артерий, т.к. существует риск развития нарушений функции почек; в случае повышения уровня мочевины или креатинина в крови может потребоваться снижение дозы каптоприла или отмены препарата.

При проведении гемодиализа у пациентов, получающих каптоприл, следует избегать использование диализных мембран с высокой проницаемостью (в т.ч. AN69), т.к. это повышает риск развития анафилактоидных реакций.

Вероятность развития артериальной гипотензии в процессе лечения можно уменьшить, если за 4-7 дней до начала лечения каптоприлом прекратить применение диуретиков или существенно уменьшить их дозу.

В случае возникновения после приема каптоприла симптоматической артериальной гипотензии пациенту следует принять горизонтальное положение с приподнятыми ногами.

В случае выраженной артериальной гипотензии положительный эффект отмечается при в/в введении изотонического раствора хлорида натрия.

В случае развития ангионевротического отека препарат отменяют и осуществляют тщательное медицинское наблюдение. Если отек локализуется на лице, специального лечения обычно не требуется (для уменьшения выраженности симптомов могут быть применены антигистаминные препараты); в том случае, если отек распространяется на язык, глотку или гортань и имеется угроза развития обструкции дыхательных путей, следует немедленно ввести эпинефрин (адреналин) п/к (0.5 мл в разведении 1:1000).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения каптоприлом необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. возможно головокружение, особенно после приема начальной дозы.

При одновременном применении празугрела с варфарином, с НПВС повышается риск развития кровотечения.

Празугрел можно применять с препаратами, которые являются индукторами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома P450.

Празугрел можно применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой (75-325 мг/сут), гепарином ингибиторами гликопротеиновых GPIIb/IIIa-рецепторов, статинами, дигоксином и препаратами, которые повышают pH желудочного содержимого, включая ингибиторы протонового насоса и блокаторы гистаминовых H₂-рецепторов.

При одновременном применении с иммунодепрессантами, цитостатиками повышается риск развития лейкопении.

При одновременном применении с калийсберегающими диуретиками (в т.ч. спиронолактоном, триамтереном, амилоридом), препаратами калия, заменителями соли и БАД к пище, содержащими калий, возможно развитие гиперкалиемии (особенно у пациентов с нарушениями функции почек), т.к. ингибиторы АПФ уменьшают содержание альдостерона, что приводит к задержке калия в организме на фоне ограничения выведения калия или его дополнительного поступления в организм.

При одновременном применении ингибиторов АПФ и НПВС повышается риск развития нарушений функции почек; редко наблюдается гиперкалиемия.

При одновременном применении с "петлевыми" диуретиками или тиазидными диуретиками возможна выраженная артериальная гипотензия, особенно после приема первой дозы диуретика, по-видимому, за счет гиповолемии, которая приводит к транзиторному усилению антигипертензивного действия каптоприла. Имеется риск развития гипокалиемии. Повышение риска развития нарушений функции почек.

При одновременном применении со средствами для наркоза возможна тяжелая артериальная гипотензия.

При одновременном применении с азатиоприном возможно развитие анемии, что обусловлено угнетением активности эритропоэтина под влиянием ингибиторов АПФ и азатиоприна. Описаны случаи развития лейкопении, что может быть связано с аддитивным угнетением функции костного мозга.

При одновременном применении с аллопуринолом повышается риск развития гематологических нарушений; описаны случаи развития тяжелых реакций повышенной чувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона.

При одновременном применении алюминия гидроксида, магния гидроксида, магния карбоната уменьшается биодоступность каптоприла.

Ацетилсалициловая кислота в высоких дозах может уменьшать антигипертензивное действие каптоприла. Окончательно не установлено, уменьшает ли ацетилсалициловая кислота терапевтическую эффективность ингибиторов АПФ у пациентов с ИБС и сердечной недостаточностью. Характер этого взаимодействия зависит от течения заболевания. Ацетилсалициловая кислота, ингибируя ЦОГ и синтез простагландинов, может вызывать вазоконстрикцию, что приводит к уменьшению сердечного выброса и ухудшению состояния пациентов с сердечной недостаточностью, получающих ингибиторы АПФ.

Имеются сообщения о повышении концентрации дигоксина в плазме крови при одновременном применении каптоприла с дигоксином. Риск развития лекарственного взаимодействия повышен у пациентов с нарушениями функции почек.

При одновременном применении с индометацином, ибупрофеном уменьшается антигипертензивное действие каптоприла, по-видимому, вследствие ингибирования под влиянием НПВС синтеза простагландинов (которые, как полагают, играют определенную роль в развитии гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ).

При одновременном применении с инсулинами, гипогликемическими средствами производными сульфонилмочевины возможно развитие гипогликемии за счет повышения толерантности к глюкозе.

При одновременном применении ингибиторов АПФ и интерлейкина-3 существует риск развития артериальной гипотензии.

При одновременном применении с интерфероном альфа-2а или интерфероном бета описаны случаи развития тяжелой гранулоцитопении.

При переходе с приема клонидина на каптоприл антигипертензивное действие последнего развивается постепенно. В случае внезапной отмены клонидина у пациентов, получающих каптоприл, возможно резкое повышение АД.

При одновременном применении лития карбоната увеличивается концентрация лития в сыворотке крови, сопровождающаяся симптомами интоксикации.

При одновременном применении с миноксидилом, нитропруссидом натрия усиливается антигипертензивное действие.

При одновременном применении с орлистатом возможно уменьшение эффективности каптоприла, что может привести к повышению АД, гипертоническому кризу, описан случай кровоизлияния в мозг.

При одновременном применении ингибиторов АПФ с перголидом возможно усиление антигипертензивного эффекта.

При одновременном применении с пробенецидом уменьшается почечный клиренс каптоприла.

При одновременном применении с прокаинамидом возможно повышение риска развития лейкопении.

При одновременном применении с триметопримом возникает риск развития гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушениями функции почек.

При одновременном применении с хлорпромазином возникает риск развития ортостатической гипотензии.

При одновременном применении с циклоспорином имеются сообщения о развитии острой почечной недостаточности, олигурии.

Полагают, что возможно уменьшение эффективности антигипертензивных средств при одновременном применении с эритропоэтинами.

Симптомы: выраженное снижение артериального давления, вплоть до коллапса, инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, тромбоэмболические осложнения.

Лечение: уложить больного с приподнятыми нижними конечностями; меры, направленные на восстановление АД (увеличение ОЦК, в т.ч. в/в вливание физиологического раствора), симптоматическая терапия. Возможно применение гемодиализа; перитонеальный диализ неэффективен.