Антагрекс и Нитразепам

Профилактика атеротромботических осложнений (инфаркт миокарда, инсульт, сердечно-сосудистой смерть) у пациентов с острым коронарным синдромом (нестабильная стенокардия с риском от умеренного до высокого, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST, инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST), которые подвергаются чрескожному коронарному вмешательству.

Принимают внутрь.

Начальная однократная нагрузочная доза составляет 60 мг, последующая поддерживающая доза 10 мг 1 раз/сут. Пациенты, получающие празугрел также должны принимать ацетилсалициловую кислоту в дозе от 75 мг до 325 мг ежедневно.

У пациентов с массой тела < 60 кг следует иметь в виду возможность применения в поддерживающей дозе 5 мг.

Применяют внутрь. Дозу, схему применения, длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, возраста пациента и применяемой лекарственной формы.

Повышенная чувствительность к бензодиазепинам; кома, шок, острая алкогольная интоксикация с ослаблением жизненно важных функций, острые интоксикации лекарственными средствами, оказывающими угнетающее действие на ЦНС (в т.ч. наркотические анальгетики и снотворные); наркомания, алкоголизм; миастения; закрытоугольная глаукома (острый приступ); височная эпилепсия, тяжелая ХОБЛ (прогрессирование степени дыхательной недостаточности), острая дыхательная недостаточность, гиперкапния, тяжелая депрессия (могут отмечаться суицидальные наклонности); беременность (особенно I триместр), период лактации (грудного вскармливания). В процессе лечения пациентам категорически запрещается употребление этанола.

С осторожностью: печеночная и/или почечная недостаточность, дыхательная недостаточность, церебральные и спинальные атаксии, гиперкинезы, лекарственная зависимость в анамнезе, склонность к злоупотреблению психоактивными лекарственными средствами, органические заболевания головного мозга, психоз (возможны парадоксальные реакции), гипопротеинемия, ночное апноэ (установленное или предполагаемое); детский и подростковый возраст до 18 лет; пожилой возраст.

Со стороны свертывающей системы крови: часто – кровотечения различной локализации.

Со стороны системы кроветворения: тяжелая тромбоцитопения, анемия, лейкопения.

Со стороны пищеварительной системы: нарушения функции печени, тошнота, рвота, диарея.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, фибрилляция предсердий, брадикардия.

Со стороны обмена веществ: гиперхолестеринемия/гиперлипидемия.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель.

Прочие: аллергические реакции (в т.ч. ангионевротический отек) боль в спине, слабость, боль в груди некардиального генеза, сыпь, повышение температуры тела, периферические отеки, боли в конечностях; по данным постмаркетинговых исследований – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: в начале лечения (особенно у пожилых больных) - сонливость, чувство усталости, головокружение, снижение способности к концентрации внимания, атаксия, шаткость походки, вялость, притупление эмоций, замедление психических и двигательных реакций; головная боль, эйфория, депрессия, тремор, подавленность настроения, каталепсия, антероградная амнезия, спутанность сознания, дистонические, экстрапирамидные реакции (неконтролируемые движения тела, включая глаза), слабость, миастения, дизартрия; парадоксальные реакции (агрессивные вспышки, страх, суицидальная наклонность, мышечный спазм, спутанность сознания, галлюцинации, острое пробуждение, раздражительность, тревога, бессонница).

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз (озноб, гипертермия, боль в горле, чрезмерная утомляемость или слабость), анемия, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту или слюнотечение, изжога, тошнота, рвота, снижение аппетита, запор или диарея; нарушения функции печени, повышение активности "печеночных" трансаминаз и ЩФ, желтуха.

Со стороны мочевыделительной системы: недержание мочи, задержка мочи, нарушение функции почек.

Со стороны репродуктивной системы: повышение или снижение либидо, дисменорея.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.

Влияние на плод: тератогенность, угнетение ЦНС, нарушение дыхания и подавление сосательного рефлекса у новорожденных, матери которых применяли нитразепам.

Прочие: привыкание, лекарственная зависимость; снижение АД; угнетение дыхательного центра, нарушение зрения (диплопия), булимия, снижение массы тела, тахикардия. При резком снижении дозы или прекращении приема - синдром "отмены".

Антиагрегант. Антагонист аденозиндифосфат (ADP)-рецепторов класса тиенопиридина, является сильным ингибитором активации и агрегации тромбоцитов, опосредованной тромбоцитарными ADP-рецепторами класса P2Y₁₂.

Действие обусловлено необратимым связыванием активного метаболита празугрела с тромбоцитарными ADP-рецепторами класса P2Y₁₂.

Поскольку тромбоциты играют роль в возникновении и/или прогрессировании тромботических осложнений при атеросклеротических заболеваниях, ингибирование функции тромбоцитов приводит к уменьшению частоты летального исхода и частоты ишемических сердечно-сосудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда или инсульт.

Снотворное средство из группы бензодиазепинов. Оказывает выраженное снотворное действие, а также анксиолитическое, седативное, противосудорожное и центральное миорелаксирующее действие. Механизм действия связывают с усилением тормозного влияния GABA в ЦНС за счет повышения чувствительности GABA-рецепторов к медиатору в результате стимуляции бензодиазепиновых рецепторов. Увеличивает глубину и продолжительность сна. Сон обычно наступает через 20-40 мин после приема и длится 6-8 ч. Умеренно угнетает фазу "быстрого" сна.

Празугрел является пролекарством и быстро метаболизируется до фармакологически активного метаболита и неактивных метаболитов. Значения AUC активного метаболита характеризуются вариабельностью от низкой до умеренной степени: межиндивидуальная вариабельность составляет 27%, внутрииндивидуальная – 19%. Фармакокинетические параметры празугрела одинаковы у здоровых испытуемых, у пациентов с атеросклерозом стабильного течения и у пациентов, подвергающихся чрескожному коронарному воздействию.

После приема внутрь абсорбция составляет 79% и более. Абсорбция и метаболизм происходят быстро. C_max активного метаболита в плазме крови достигается примерно через 30 мин после приема. AUC активного метаболита повышается пропорционально дозе в диапазоне терапевтических доз. В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев показано, что AUC активного метаболита не меняется при приеме празугрела с пищей с высоким содержанием жиров, с высококалорийной пищей, при этом C_max уменьшалась на 49%, а время достижения C_max увеличивалось с 0.5 ч до 1.5 ч.

Связывание с белками плазмы составляет 98%. Метаболиты празугрела характеризуются ограниченной проницаемостью в эритроциты.

Празугрел не определяется в плазме после приема внутрь. Он быстро гидролизуется в кишечнике до тиолактона, который затем превращается в активный метаболит при участии преимущественно CYP3A4 и CYP2B6 и в меньшей степени CYP2C9 и CYP2C19. Активный метаболит подвергается дальнейшей биотрансформации путем S-метилирования или конъюгации с цистеином с образованием 2 неактивных соединений.

Выводится в виде неактивных метаболитов приблизительно 68% дозы с мочой и 27% - с калом. T_1/2 активного метаболита составляет около 7.4 ч (2-15 ч).

В клинических исследованиях показано, что у пациентов старческого возраста (75 лет и старше) значения AUC активного метаболита были на 16% выше, по сравнению с пациентами младше 75 лет.

Значения AUC активного метаболита приблизительно на 30-40% выше у здоровых добровольцев с массой тела менее 60 кг и у пациентов с массой тела менее 60 кг, по сравнению с таковыми с массой 60 кг и более.

Абсорбция из ЖКТ - быстрая и полная. Биодоступность - от 54% до 98% (в зависимости от лекарственной формы). Связывание с белками плазмы - около 85-90%. Хорошо проникает через гистогематические барьеры, включая ГЭБ и плацентарный барьер. Метаболизируется в печени путем восстановления нитрогруппы и последующего ацетилирования с образованием неактивных ацетилпроизводных. Т_1/2 составляет 16-48 ч (зависит от возраста и массы тела больных). Основные метаболиты выводятся с мочой (65-71%) и с каловыми массами (14-20%). Около 1-5% выводится в неизмененном виде почками.

Адекватных и строго контролируемых исследований празугрела у беременных женщин не проводилось. Применение празугрела при беременности возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли празугрел с грудным молоком у человека. При необходимости применения празугрела в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В экспериментальных исследованиях на животных не обнаружено прямого повреждающего действия на фертильность. Празугрел не оказывает влияния на фертильность самцов и самок крыс при пероральных дозах до 300 мг/кг/сут, при этом AUC активного метаболита приблизительно в 1500 раз превышает значения, которые наблюдаются при применении в поддерживающей дозе предназначенной для человека. Показано, что празугрел выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс.

Противопоказан к применению при беременности (особенно в I триместре) и в период лактации (грудного вскармливания). При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Применение празугрела у пациентов в возрасте 75 лет и старше обычно не рекомендуется и его следует применять с осторожностью и только после тщательной индивидуальной оценки соотношения пользы и риска терапии, т.е. пользы в отношении профилактики ишемических осложнений и риска развития кровотечения. При необходимости проведения терапии у этой категории пациентов празугрел следует применять в дозе 5 мг 1 раз/сут, доза 10 мг/сут не рекомендуется. Следует иметь в виду, что у пациентов в возрасте 75 лет и старше в клинических исследованиях наблюдался более высокий риск развития кровотечения, включая кровотечение с летальными исходом, по сравнению с пациентами младше 75 лет.

С осторожностью применять празугрел у пациентов с массой тела менее 60 кг.

С осторожностью следует применять празугрел у пациентов с вероятностью кровотечения, в т.ч. в связи с недавно перенесенными травмой, хирургическим вмешательством, желудочно-кишечным кровотечением, язвенной болезнью в фазе обострения, тяжелым нарушением функции почек.

С осторожностью применять празугрел одновременно с препаратами, которые способны повышать риск кровотечения, включая пероральные антикоагулянты, НПВС и фибринолитики.

У пациентов с острым коронарным синдромом, которым проводится чрескожное коронарное вмешательство, при лечении празугрелом наблюдалось повышение риска развития кровотечения. Поэтому у пациентов с повышенным риском кровотечения применение празугрела следует рассматривать только тогда, когда польза курса профилактики ишемических осложнений превышает риск серьезного кровотечения.

Пациентов следует предупредить о том, что на фоне лечения празугрелом может потребоваться больше времени для остановки кровотечения и о необходимости сообщать врачу о всех случаях развития кровотечения.

При выраженном кровотечении, когда требуется подавление эффектов празугрела, может потребоваться трансфузия тромбоцитарной массы.

Пациентам, получающим празугрел, следует рекомендовать информировать об этом врача и стоматолога перед любой хирургической процедурой, а также перед началом приема любого лекарственного препарата. Если пациент подвергается плановому хирургическому вмешательству и при этом антиагрегантный эффект нежелателен, то празугрел следует отменить по крайней мере за 7 дней перед операцией. Повышение частоты (в 3 раза) и тяжести кровотечения может наблюдаться у пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование в период до 7 дней после отмены празугрела. Следует тщательно взвесить пользу и риск применения празугрела у пациентов, у которых точно не определена анатомия коронарных сосудов и имеется вероятность неотложного проведения операции аортокоронарного шунтирования.

У пациентов с острым коронарным синдромом, у которых проводится чрескожное коронарное вмешательство, преждевременная отмена любого антитромботического препарата, включая празугрел, может привести к повышению риска тромбоза, инфаркта миокарда, летального исхода. Пациентам, которым требуется внезапная отмена празугрела, например, вследствие развития выраженного кровотечения), требуется клинический контроль для выявления осложнений со стороны сердца. Когда состояние пациента стабилизируется, под тщательным наблюдением лечащего врача, может быть рассмотрена возможность возобновления антитромботической терапии.

У пациентов с нарушением функции почек (включая пациентов с конечной стадией заболевания почек) коррекция дозы не требуется.

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (классы A и B по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Фармакокинетика и фармакодинамика празугрела у пациентов с тяжелым заболеванием печени не изучена. Празугрел не следует применять у пациентов с тяжелым заболеванием печени в связи с потенциальным риском кровотечения у этой популяции пациентов.

В доклинических исследованиях празугрела не получено данных, свидетельствующих о возможности канцерогенного и мутагенного действия.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность применения празугрела у детей не установлена.

При почечной/печеночной недостаточности и при длительном лечении необходим контроль картины периферической крови и показателей печеночных ферментов.

Риск формирования лекарственной зависимости возрастает при использовании больших доз (20 мг), значительной длительности лечения у пациентов, ранее злоупотреблявших этанолом или лекарственными средствами. При длительном применении возможно возникновение привыкания.

В случае развития лекарственной зависимости резкая отмена нитразепама сопровождается синдромом "отмены" (головная боль, миалгия, тревога, напряженность, спутанность сознания, раздражительность, волнение, возбуждение, чувство страха, нервозность, нарушения сна, усиление потоотделения, депрессия, тошнота, рвота, тремор, в тяжелых случаях - дереализация, деперсонализация, гиперакузия, светобоязнь, парестезии в конечностях; галлюцинации и эпилептические припадки, тахикардия, судороги, галлюцинации, редко - острый психоз).

Отмену нитразепама следует проводить постепенно.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам запрещается управление любыми транспортными средствами и занятия другими видами деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

При одновременном применении празугрела с варфарином, с НПВС повышается риск развития кровотечения.

Празугрел можно применять с препаратами, которые являются индукторами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома P450.

Празугрел можно применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой (75-325 мг/сут), гепарином ингибиторами гликопротеиновых GPIIb/IIIa-рецепторов, статинами, дигоксином и препаратами, которые повышают pH желудочного содержимого, включая ингибиторы протонового насоса и блокаторы гистаминовых H₂-рецепторов.

Эффект нитразепама усиливается и удлиняется при одновременном применении с циметидином, пероральными эстрогенсодержащими контрацептивами (задержка выведения и удлинение Т_1/2).

Ингибиторы микросомальных ферментов печени удлиняют Т_1/2 нитразепама, повышают риск развития токсических эффектов.

При одновременном применении нитразепам снижает эффективность леводопы у больных паркинсонизмом.

Взаимное усиление действия происходит при одновременном применении с лекарственными средствами, влияющими на ЦНС, в т.ч. с препаратами лития, наркотическими анальгетиками, средствами для общей анестезии, этанолом, блокаторами Н₁-рецепторов, седативными лекарственными средствами, клонидином, барбитуратами и другими анксиолитическими средствами (транквилизаторами), миорелаксантами.

При одновременном применении индукторы микросомальных ферментов печени уменьшают эффективность нитразепама. Наркотические анальгетики усиливают эйфорию, приводя к нарастанию лекарственной зависимости.

При одновременном применении с нитразепамом потенцируется действие антигипертензивных средств.

На фоне одновременного применения клозапина возможно усиление угнетения дыхания.

При одновременном применении с нитразепамом может повышаться токсичность зидовудина.

При одновременном применении с нитразепамом вальпроевая кислота может усиливать влияние нитразепама у детей с эпилепсией.