Антаксон и Физиотенз

• в составе комплексной терапии опиоидной наркомании (зависимости) с целью поддержания у пациента состояния, при котором опиоиды не смогут оказать характерного действия; препарат назначают только после купирования абстинентного синдрома. Применение Антаксона начинают в специализированных отделениях по лечению наркоманий через 7-10 дней после последнего приема опиоидного наркотика. В дальнейшем больной должен находиться под строгим врачебным контролем; у пациента должна быть положительная установка на лечение наркомании;
• в составе комплексной терапии хронического алкоголизма (в т.ч. при поддерживающей терапии) в тех же дозах, что и при героиновой наркомании, на фоне психотерапии.

• артериальная гипертензия.

Лечение героиновой наркомании

Фаза введения в курс терапии Антаксоном

Лечение Антаксоном может быть начато не ранее чем через 7-10 дней после последнего приема наркотических веществ и при условии отсутствия признаков абстинентного синдрома. Воздержание от применения наркотических веществ определяется по результатам анализа мочи на содержание опиоидов.

Лечение Антаксоном не начинают до тех пор, пока провокационная проба с в/в введением 500 мкг налоксона не станет отрицательной. Налоксоновая проба не проводится пациентам с признаками абстинентного синдрома или при обнаружении опиоидов в моче. Повторно налоксоновую пробу можно проводить через 24 ч.

Рекомендуемая первая разовая доза Антаксона составляет 20 мг внутрь (в виде раствора). При отсутствии признаков в течение 1 ч признаков синдрома отмены пациенту можно дать оставшуюся часть суточной дозы (30 мг). Врач должен контролировать проглатывание препарата пациентом.

Поддерживающая терапия Антаксоном

После окончания фазы введения Антаксон назначают в дозе 50 мг каждые 24 ч (этой дозы будет достаточно, чтобы блокировать действие 25 мг героина, введенного в/в).

Можно использовать другие схемы лечения.

1. 50 мг Антаксона назначают ежедневно в первые 5 дней недели и 100 мг на 6 день.
2. 100 мг Антаксона назначают каждые 2 дня или 150 мг каждые 3 дня.
3. 100 мг Антаксона назначают в 1 день (например, в понедельник), 100 мг во 2 день (вторник) и 150 мг на 5 день (пятница). Эта схема удобна для пациентов с установкой на длительное лишение опиоидов.

Минимальный курс лечения - 3 мес; рекомендуемый - от 6 мес.

Лечение хронического алкоголизма

Препарат назначают ежедневно в дозе 50 мг 1 раз/сут. Минимальный курс лечения - 3 мес.

Лечение не начинают до тех пор, пока не будет проведена налоксоновая проба для исключения наличия опиоидов в организме.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

В большинстве случаев начальная доза препарата Физиотенз составляет 0.2 мг/сут. Максимальная разовая доза составляет 0.4 мг. Максимальная суточная доза, которую следует разделить на 2 приема, составляет 0.6 мг.

Необходима индивидуальная коррекция суточной дозы в зависимости от переносимости пациентом проводимой терапии.

Коррекция дозы для пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.

Начальная доза для пациентов, находящихся на гемодиализе - 0.2 мг/сут. В случае необходимости и при хорошей переносимости суточная доза может быть увеличена до максимальной 0.4 мг.

Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется осторожный подбор дозы, особенно в начале лечения. Начальная доза должна составлять 0.2 мг/сут. В случае необходимости и при хорошей переносимости суточная доза препарата может быть увеличена до максимальной - 0.4 мг для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК более 30-60 мл/мин).

Повышенная чувствительность к налтрексону; пациенты, принимающие опиоидные анальгетики, в т.ч. пациенты с текущей физической опиоидной зависимостью; пациенты в состоянии острой отмены опиоидов (опиоидный абстинентный синдром); пациенты, не прошедшие провокационную пробу налоксоном или имеющие положительный результат анализа на наличие опиоидов в моче; тяжелые нарушения функции печени (включая острый гепатит и печеночную недостаточность); беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью: нарушения функции печени и/или почек.

• повышенная чувствительность к активному веществу и другим компонентам препарата;
• ангионевротический отек в анамнезе;
• СССУ или синоатриальная блокада;
• выраженная брадикардия (ЧСС в покое менее 50 уд./мин);
• AV-блокада II или III степени;
• острая и хроническая сердечная недостаточность;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы или мальабсорбция глюкозы/галактозы;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности);

С осторожностью

Атриовентрикулярная блокада I степени (риск развития брадикардии); заболевания коронарных артерий (в т.ч. ИБС, нестабильная стенокардия, ранний постинфарктный период); заболевания периферического кровообращения (в т.ч. перемежающаяся хромота, синдром Рейно); эпилепсия; болезнь Паркинсона; депрессия; глаукома; умеренная почечная недостаточность (КК 30-60 мл/мин, креатинин сыворотки 105-160 мкмоль/л);печеночная недостаточность; беременность.

Со стороны ЦНС: возбуждение, состояние прострации, раздражительность, головокружение; редко - депрессия, паранойя, чувство усталости, спутанность сознания, дезориентация во времени и пространстве, галлюцинации, кошмарные сновидения, сонливость, понижение остроты зрения, боль и чувство жжения в глазах, светобоязнь, боль и ощущение заложенности в ушах, шум в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, диарея, запор; редко - сухость во рту, метеоризм, усугубление симптомов геморроя, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - учащение или нарушение мочеиспускания.

Со стороны половой системы: замедленная эякуляция, уменьшение половой потенции; редко - повышение или понижение либидо.

Дерматологические реакции: сыпь; редко - повышение секреции сальных желез, эпидермофития стоп, изменения кожи, соответствующие 1-й стадии отморожения.

Со стороны дыхательной системы: редко - гиперемия сосудов носовой полости, носовое кровотечение, ринорея, чиханье, сухость в горле, повышенное слизеотделение, синусит, затрудненное дыхание, трахеофония, кашель, одышка.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - флебит, отеки, повышение АД, неспецифические изменения кардиограммы, тахикардия, чувство жара в конечностях, ощущение внезапного прилива крови к лицу.

Прочие: возможно чувство озноба; редко - повышение или потеря аппетита, увеличение массы тела, патологическая зевота, лихорадка, боль в паховой области, увеличение лимфатических узлов, лимфоцитоз; описан один случай идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у больного, который, по-видимому, был сенсибилизирован к налтрексону в ходе предыдущего лечения.

Наиболее частые побочные эффекты у пациентов, принимающих моксонидин: сухость во рту, головокружение, астения и сонливость. Эти симптомы часто уменьшаются по прошествии первых недель терапии.

У пациентов, принимавших участие в плацебо-контролируемых клинических исследованиях препарата Физиотенз , отмечены следующие побочные эффекты.

Частота побочных эффектов, приведенных ниже, определялась соответственно следующему: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100), включая отдельные сообщения.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль*, головокружение (вертиго), сонливость, бессонница; нечасто - обморок*, повышенная возбудимость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия*, брадикардия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - сухость во рту; часто - диарея, тошнота, рвота, диспепсия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь, зуд; нечасто - ангионевротический отек.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - звон в ушах.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине; нечасто - боль в области шеи.

Со стороны организма в целом: часто - астения; нечасто - периферические отеки.

* - частота сопоставима с плацебо.

Специфический антагонист опиоидных рецепторов.

Конкурентно связывается с опиоидными рецепторами всех типов и предупреждает или устраняет действие как эндогенных опиоидов, так и экзогенных опиоидных препаратов - опиоидных анальгетиков и их суррогатов. Введением опиоидов в увеличенных дозах можно ослабить или устранить действие этого антагониста.

Антаксон не обладает значимыми собственными фармакологическими свойствами, за исключением некоторого сужения зрачка.

Антаксон не вызывает привыкания и лекарственной зависимости.

При введении в дозе 50 мг Антаксон в течение 24 ч блокирует фармакологические эффекты, вызванные в/в введением 25 мг героина. При увеличении дозы Антаксона в 2 раза блокирующий эффект удлиняется до 48 ч, а в 3 раза - до 72 ч.

Моксонидин является гипотензивным средством с центральным механизмом действия. В стволовых структурах мозга (ростральный слой боковых желудочков) моксонидин селективно стимулирует имидазолин-чувствительные рецепторы, принимающие участие в тонической и рефлекторной регуляции симпатической нервной системы. Стимуляция имидазолиновых рецепторов снижает периферическую симпатическую активность и АД.

Моксонидин отличается от других симпатолитических гипотензивных средств более низким сродством к α₂-адренорецепторам, что объясняет меньшую вероятность развития седативного эффекта и сухости во рту.

Применение моксонидина приводит к снижению системного сосудистого сопротивления и АД. Гипотензивный эффект моксонидина подтвержден в двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследованиях.

Результаты клинического исследования с участием 42 пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) продемонстрировали, что при сходном снижении АД применение комбинации антагонистов рецепторов ангиотензина II с моксонидином позволяет в большей степени уменьшить ГЛЖ по сравнению со свободной комбинацией тиазидного диуретика и блокатора медленных кальциевых каналов (15% против 11%; р<0.05).

Моксонидин улучшает на 21% индекс чувствительности к инсулину (в сравнении с плацебо) у пациентов с ожирением, инсулинорезистентностью и умеренной степенью артериальной гипертензии.

После приема внутрь налтрексон практически полностью абсорбируется из ЖКТ. C_max налтрексона и его активного метаболита 6-β-налтрексола в плазме крови достигается через 1 ч.

При длительном применении налтрексон не кумулирует в организме, в то время как концентрация 6-β-налтрексола в плазме достигает 40%. Это объясняется тем, что T_1/2 метаболита больше, чем у налтрексона.

95% дозы налтрексона биотрансформируется в печени в фармакологически активные метаболиты, главный из которых - 6-β-налтрексол также является антагонистом опиоидов. Второй метаболит – 2-гидрокси-3-метокси-6-β-налтрексол. Налтрексон и его метаболиты подвергаются внутрипеченочной рециркуляции.

Налтрексон и его метаболиты выводятся, в основном, почками. Количество свободного налтрексона, который выводится с мочой, составляет менее 1%, а количество свободного и связанного 6-β-налтрексола составляет примерно 38%. Средний T_1/2 налтрексона – 4 ч, 6-β-налтрексола – 13 ч.

Всасывание

После приема внутрь моксонидин быстро и почти полностью абсорбируется в верхних отделах ЖКТ. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 88%, что указывает на отсутствие значительного эффекта "первого прохождения" через печень.

Время достижения C_max - около 1 ч. Прием пищи не оказывает влияние на фармакокинетику препарата.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет 7.2%.

Метаболизм

Основной метаболит моксонидина - дегидрированный моксонидин. Фармакодинамическая активность дегидрированного моксонидина - около 10% по сравнению с моксонидином.

Выведение

Т_1/2 моксонидина и метаболита составляет 2.5 и 5 ч соответственно. В течение 24 ч более 90% моксонидина выводится почками (около 78% - в неизмененном виде и 13% - в виде дегидриромоксонидина, другие метаболиты в моче не превышают 8% от принятой дозы). Менее 1% дозы выводится через кишечник.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты с артериальной гипертензией

По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с артериальной гипертензией не отмечается изменений фармакокинетики моксонидина.

Пациенты пожилого возраста

Отмечены клинически незначимые изменения фармакокинетических показателей моксонидина у пациентов пожилого возраста, вероятно обусловленные снижением интенсивности его метаболизма и/или несколько более высокой биодоступностью.

Пациенты с почечной недостаточностью

Выведение моксонидина в значительной степени коррелирует с КК. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 30-60 мл/мин) равновесные концентрации в плазме крови и конечный T_1/2 приблизительно в 2 и 1.5 раза выше, чем у лиц с нормальной функцией почек (КК >90 мл/мин). У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин) равновесные концентрации в плазме крови и конечный T_1/2 в 3 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Назначение многократных доз моксонидина приводит к предсказуемой кумуляции в организме пациентов с почечной недостаточностью умеренной и тяжелой степени. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью (КК< 10 мл/мин), находящихся на гемодиализе, равновесные концентрации в плазме крови и конечный T_1/2 соответственно в 6 и 4 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью C_max моксонидина в плазме крови выше в 1.5-2 раза. У пациентов с нарушениями функции почек доза должна подбираться индивидуально.

Моксонидин в незначительной степени выводится при проведении гемодиализа.

Дети

Моксонидин не рекомендуется для применения у пациентов в возрасте до 18 лет, в связи с чем в этой группе фармакокинетические исследования не проводились.

Беременность

Клинические данные о применении препарата Физиотенз у беременных отсутствуют.

В ходе экспериментальных исследований на животных было установлено эмбриотоксическое действие препарата.

Физиотенз следует назначать беременным только после тщательной оценки соотношения риска и пользы, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Моксонидин проникает в грудное молоко, поэтому не должен назначаться в период кормления грудью. При необходимости применения лекарственного препарата Физиотенз в период лактации, грудное вскармливание необходимо прекратить.

Противопоказано применение препарата у пациентов в возрасте до 18 лет (в связи с отсутствием данных по безопасностии эффективности).

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов.

Отмечены клинически незначимые изменения фармакокинетических показателей моксонидина у пациентов пожилого возраста, вероятно обусловленные снижением интенсивности его метаболизма и/или несколько более высокой биодоступностью.

Налтрексон можно применять только в случаях, когда пациент не принимает опиоидные анальгетики по крайней мере 7-10 дней.

С осторожностью применяют у пациентов с нарушениями функции печени и/или почек.

Налтрексон следует отменить не менее чем за 48 ч до хирургического вмешательства, при котором потребуется применение опиоидных анальгетиков.

Прием чрезмерных доз налтрексона может привести к гепатоцеллюлярным нарушениям. Назначение налтрексона пациентам с острыми заболеваниями печени должно быть тщательно продумано и обосновано, принимая во внимание риск возникновения нарушений функции печени. При применении в рекомендованных дозах налтрексон не является гепатотоксичным. Пациентов следует предупредить о риске возникновения нарушений печени и рекомендовать обращаться за медицинской помощью в случае возникновения симптомов гепатита. При возникновении таких симптомов лечение налтрексоном следует прекратить. В период лечения рекомендуется регулярный контроль функции печени.

Необходимо иметь в виду, что при применении налтрексона вероятность полного восстановления от опиоидной зависимости вариабельна.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения налтрексона пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Во время лечения необходим регулярный контроль АД.

В постмаркетинговом наблюдении зафиксированы случаи AV-блокады различной степени тяжести у пациентов, принимающих моксонидин. Связь между приемом препарата Физиотенз и замедлением AV-проводимости не может быть полностью исключена. Таким образом, при лечении пациентов с вероятной предрасположенностью к развитию AV-блокады рекомендуется соблюдать осторожность.

При необходимости отмены одновременно принимаемых бета-адреноблокаторов и препарата Физиотенз , сначала следует отменить бета-адреноблокаторы и лишь через несколько дней - Физиотенз .

В настоящее время нет подтверждений того, что прекращение приема препарата Физиотенз приводит к повышению АД. Однако не рекомендуется прекращать прием препарата Физиотенз резко, вместо этого следует постепенно уменьшать дозу препарата в течение 2 недель.

У пациентов пожилого возраста может быть повышен риск развития сердечно-сосудистых осложнений вследствие применения гипотензивных препаратов, поэтому терапию препаратом Физиотенз следует начинать с минимальной дозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования влияния препарата на способность управлять автомобилем и другими механизмами не проводились. Имеются сообщения о сонливости и головокружении в период лечения моксонидином, что следует учитывать пациентам, занимающимся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении с Антаксоном снижается эффективность препаратов, содержащих в своем составе опиоиды (противокашлевые средства, опиоидные анальгетики, противодиарейные средства).

При совместном применении гепатоксичные средства увеличивают риск поражения печени.

Случаи несовместимости с другими лекарственными средствами не описаны.

Совместное применение моксонидина с другими антигипертензивными препаратами приводит к аддитивному эффекту.

Трициклические антидепрессанты могут снижать эффективность гипотензивных средств центрального действия, в связи с чем не рекомендуется их одновременное применение с моксонидином.

Моксонидин может усиливать седативное действие трициклических антидепрессантов (необходимо избегать их одновременного применения), транквилизаторов, этанола, седативных и снотворных средств.

Моксонидин способен умеренно улучшать ослабленные когнитивные функции у пациентов, получающих лоразепам.

Моксонидин может усиливать седативный эффект производных бензодиазепина при их одновременном применении.

Моксонидин выделяется путем канальцевой секреции. Поэтому не исключено его взаимодействие с другими препаратами, выделяющимися путем канальцевой секреции.

В настоящее время не имеется достаточных клинических данных о возможности передозировки.

Лечение: при подозрении на интоксикацию следует проводить симптоматическую терапию.

Имеются сообщения о нескольких случаях передозировки без летального исхода, когда одномоментно применялись дозы до 19.6 мг.

Симптомы: головная боль, седативный эффект, сонливость, выраженное снижение АД, головокружение, астения, брадикардия, сухость во рту, рвота, усталость, боль в эпигастральной области, угнетение дыхания и нарушение сознания. Кроме того возможны также кратковременное повышение АД, тахикардия и гипергликемия, как было показано в нескольких исследованиях по изучению высоких доз на животных.

Лечение: специфического антидота не существует. В случае выраженного снижения АД может потребоваться восстановление ОЦК за счет введения жидкости и допамина (инъекционно). Брадикардия может быть купирована атропином (инъекционное введение). В тяжелых случаях передозировки рекомендуется тщательно контролировать нарушения сознания и не допускать угнетения дыхания. Антагонисты α-адренорецепторов могут уменьшать или устранять парадоксальные гипертензивные эффекты при передозировке моксонидина.