Новоэйт и Тиорил

• шизофрения;
• психотические расстройства, сопровождающиеся гиперактивностью и психомоторным возбуждением;
• нарушения поведения, связанные с психотическими расстройствами и/или неврологическими заболеваниями;
• умеренные депрессивные расстройства;
• неврозы, сопровождающиеся тревогой, ажитацией, напряжением, страхом.

Вводят в/в.

Лечение следует начинать под руководством врача, имеющего опыт в лечении гемофилии.

Доза и продолжительность терапии зависит от степени недостаточности фактора свертывания VIII, локализации и степени тяжести кровотечения, а также от клинического состояния пациента.

Количество единиц фактора свертывания VIII выражают в ME, которые связаны с действующим стандартом ВОЗ для препаратов фактора VIII. Активность фактора свертывания VIII в плазме выражают либо в процентах (относительно нормального уровня в человеческой плазме), либо в МЕ (относительно Международного стандарта для фактора VIII в плазме).

1 ME активности фактора свертывания VIII эквивалентна количеству фактора VIII в 1 мл нормальной человеческой плазмы.

Доза варьирует от 20 до 60 ME фактора VIII на 1 кг массы тела. Доза и частота введения зависят от показаний, возраста, клинической ситуации.

Дозу устанавливают индивидуально с учетом генеза симптомов и степени их выраженности.

Для взрослых и детей старше 12 лет доза составляет 20-600 мг/сут, кратность применения - 2-4 раза/сут. Максимальная доза - 800 мг в сутки. Курс лечения высокими дозами продолжают не более 4 недель.

Детям в возрасте от 2 до 5 лет - 1 мг/кг/сут. Детям старше 5 лет обычно назначают 75 мг/сутки, кратность приема - 2-4 раза/сут.

Повышенная чувствительность к туроктокогу альфа, повышенная чувствительность к белкам хомячков.

• выраженные депрессивные состояния;
• коматозные состояния;
• выраженное угнетение ЦНС;
• заболевания крови в анамнезе;
• детский возраст до 2 лет;
• тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы;
• печеночная недостаточность;
• повышенная чувствительность к тиоридазину и другим производным фенотиазина.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение

Нарушения психики: нечасто - бессонница

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - синусовая тахикардия, артериальная гипертензия, лимфедема.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности АЛТ, АСТ, ГГТ, увеличение концентрации билирубина в крови.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - скелетно-мышечная ригидность, артропатия, боль в конечностях, костно-мышечная боль

Общие реакции: утомляемость, ощущение жара, периферический отек, пиретическая реакция; нечасто - утомляемость, ощущение жара, периферический отек, пиретическая реакция, гематома (после травмы или манипуляций).

Местные реакции: нечасто - эритема, экстравазация в месте инъекции.

Со стороны ЦНС: возможны сонливость, спутанность сознания, беспокойство, акатизия, головная боль, нарушения зрения; в единичных случаях - злокачественный нейролептический синдром, судороги (т.к. Тиорил может снижать порог судорожной готовности); при длительном применении возможны экстрапирамидные расстройства, поздние дискинезии.

Со стороны органа зрения: в высоких дозах чаще, чем другие фенотиазины, вызывает пигментную ретинопатию.

Со стороны пищеварительной системы: возможны сухость во рту, запор, тошнота, рвота, гипертрофия сосочков языка, редко - паралитический илеус, холестатический гепатит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможны постуральная гипотензия (особенно у пациентов пожилого возраста), нарушения сердечного ритма, тахикардия; в высоких дозах (как и другие фенотиазины), особенно при сопутствующей гипокалиемии, может вызывать изменение ЭКГ - удлинение интервала QT , сглаживание зубца Т, появление зубца U .

Со стороны системы кроветворения: в единичных случаях - лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, гранулоцитопения, эозинофилия, панцитопения.

Со стороны эндокринной системы: возможны гиперпролактинемия, нарушения менструального цикла, нарушение эякуляции, снижение либидо.

Со стороны обмена веществ: при длительном применении в высоких дозах возможно развитие меланоза.

Со стороны дыхательной системы: заложенность носа.

Аллергические реакции: возможны кожная сыпь, зуд, ангионевротический отек, эксфолиативный дерматит.

Прочие: возможны недержание или задержка мочи; редко - увеличение массы тела, фотофобия, нарушение зрения.

Человеческий рекомбинантный фактор свертывания крови VIII, гликопротеин, структура которого идентична структуре активированного человеческого фактора свертывания VIII, и посттрансляционные модификации туроктокога альфа сходны с модификациями молекулы фактора VIII, полученного из плазмы крови. Производится с помощью рекомбинантной ДНК-технологии в клетках яичников китайского хомяка. Молекула туроктокога альфа является полипептидом, состоящим из тяжелой цепи, имеющей массу 87 кДа, и легкой цепи, имеющей массу 79 кДа, соединенных нековалентными связями. Тяжелая цепь эндогенного фактора VIII содержит В-домен различной длины, который в составе туроктокога альфа является укороченным В-доменом, состоящим всего из 21 аминокислотного остатка. Было показано, что в молекуле туроктокога альфа все шесть потенциальных мест сульфатирования тирозина являются сульфатированными. Сульфатирование тирозина в позиции Туг1680 важно для связывания эндогенного фактора свертывания VIII с фактором фон Виллебранда. Показано, что в молекуле туроктокога альфа тирозин в позиции Tyr1680 также сульфатирован.

При введении пациенту, страдающему гемофилией, фактор VIII связывается с эндогенным фактором фон Виллебранда, циркулирующим в крови пациента. Комплекс фактор VIII/фактор фон Виллебранда состоит из двух молекул (фактор VIII и фактор фон Виллебранда) с различными физиологическими функциями.

Активированный фактор свертывания VIII действует как кофактор для активированного фактора свертывания IX, ускоряя превращение фактора X в активированный фактор X. Активированный фактор X превращает протромбин в тромбин. Затем тромбин превращает фибриноген в фибрин, что приводит к образованию фибринового сгустка. Гемофилия А представляет собой сцепленное с полом наследственное нарушение свертывания крови из-за снижения уровня активности фактора свертывания VIII (VIII:C) и проявляется в виде профузного кровотечения в суставы, мышцы или внутренние органы, которое может быть либо спонтанным, либо результатом травмы или хирургического вмешательства. Благодаря заместительной терапии, уровень фактора свертывания VIII в плазме крови повышается, тем самым достигается временная коррекция недостаточности фактора и склонности к кровотечениям.

Антипсихотическое средство (нейролептик), пиперидиновое производное фенотиазина. Оказывает антипсихотическое, умеренное седативное действие (без выраженной заторможенности). При применении в малых дозах оказывает анксиолитическое действие, снижает чувство напряженности и тревоги, обладает умеренной антидепрессивной активностью. Противорвотное и экстрапирамидное действие выражены слабо.

Фармакокинетические параметры, полученные методом клоттингового анализа. В скобках указано стандартное отклонение.

Пациенты старше 12 лет: показатель восстановления - 0.022 (0.004) МЕ/мл/МЕ/кг, AUC - 15.26 (5.77) МЕ×ч/мл, клиренс - 3.63 (1.09) - мл/ч/кг, T_1/2 - 11 (4.65) ч, V_ss - 47.4 (9.21) мл/кг, C_max - 1.226 (0.41) МЕ/л, среднее время циркуляции - 14.19 (5.08) ч.

Пациенты старше от 6 до менее 12 лет: показатель восстановления - 0.020 (0.004) МЕ/мл/МЕ/кг, AUC - 11.09 (5.77) МЕ×ч/мл, клиренс - 5.02 (1.09) - мл/ч/кг, T_1/2 - 8.02 (1.89) ч, V_ss - 46.82 (10.63) мл/кг, C_max - 1.07 (0.35) МЕ/л, среднее время циркуляции - 9.91 (2.57) ч.

Пациенты от 0 до менее 6 лет: показатель восстановления - 0.018 (0.004) МЕ/мл/МЕ/кг, AUC - 9.92 (5.77) МЕ×ч/мл, клиренс - 6.21 (1.09) - мл/ч/кг, T_1/2 - 7.65 (1.84) ч, V_ss - 56.68 (26.43) мл/кг, C_max - 1.00 (0.58) МЕ/л, среднее время циркуляции - 9.63 (2.50) ч.

Фармакокинетические параметры у пациентов младше 6 лет и пациентов в возрасте от 6 до 12 лет сопоставимы. Наблюдались некоторые отличия фармакокинетических параметров у пациентов детей и у взрослых. Более высокий клиренс и более короткий T_1/2, наблюдаемый у детей по сравнению со взрослыми с гемофилией А, может быть частично обусловлен большим объемом плазмы на килограмм массы тела у детей.

Всасывание

После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Время достижения C_max в плазме крови - 1-4 ч.

Метаболизм

Метаболизируется в печени.

Выведение

T_1/2 - 6-40 ч. Выводится почками, с желчью.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения препарата при беременности не проводилось.

При беременности применение Тиорила возможно только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости назначения Тиорила в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Препарат противопоказан детям до 2 лет.

Для детей старше 12 лет доза составляет 20-600 мг/сут, кратность применения - 2-4 раза/сут. Максимальная доза - 800 мг в сутки. Курс лечения высокими дозами продолжают не более 4 недель.

Детям в возрасте от 2 до 5 лет - 1 мг/кг/сут. Детям старше 5 лет обычно назначают 75 мг/сутки, кратность приема - 2-4 раза/сут.

При применении белковых препаратов для в/в введения возможно развитие аллергических реакций по типу реакции гиперчувствительности. Препарат содержит следовые количества белков хомячка, которые у некоторых пациентов могут вызвать аллергические реакции. В случае появления симптомов гиперчувствительности пациентам следует рекомендовать немедленно прекратить применение и связаться со своим врачом и/или обратиться в службу экстренной медицинской помощи. Пациентов необходимо проинформировать о ранних симптомах реакций гиперчувствительности, к которым относятся аллергическая сыпь, генерализованная крапивница, чувство стеснения в грудной клетке, свистящее дыхание, снижение артериального давления и анафилаксия.

В случае развития анафилактического шока необходимо провести стандартную противошоковую терапию.

Образование нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору свертывания VIII является известным осложнением заместительной терапии у пациентов с гемофилией А. Ингибиторы обычно представляют собой иммуноглобулины класса G(IgG), действие которых направлено против прокоагулянтной активности фактора VIII и количественно выражается в единицах Бетезда на 1 мл плазмы на основании результатов модифицированного количественного анализа. Риск образования ингибиторов коррелирует с количеством дней введения фактора VIII, наиболее высок риск на протяжении первых 20 дней введения. В редких случаях ингибиторы могут появиться после первых 100 дней введения.

В целом, у всех пациентов, получающих препараты фактора свертывания крови VIII, следует проводить тщательный мониторинг наличия ингибиторов при помощи клинического наблюдения и лабораторных анализов. Если активность фактора свертывания VIII не достигает ожидаемого уровня, или не удается достичь контроля кровотечения при введении адекватной дозы препарата, следует провести анализ на наличие ингибиторов фактора VIII. У пациентов с ингибиторами терапия фактором VIII может быть неэффективной, и для них следует рассмотреть другие варианты терапии. Ведение таких пациентов следует осуществлять под руководством врачей, имеющих опыт в лечении гемофилии с ингибиторами фактора свертывания VIII.

С осторожностью применяют у пациентов с нарушениями сердечного ритма, заболеваниями сердца, тяжелыми заболеваниями органов дыхания, почечной недостаточностью, болезнью Паркинсона, закрытоугольной глаукомой, гипертрофией предстательной железы, миастенией, эпилепсией, феохромоцитомой.

Пациентам с заболеваниями печени требуется регулярный контроль функции печени.

Пациентам пожилого возраста , истощенным или страдающим заболеваниями почек или печени рекомендуется назначать препарат в низкой начальной дозе с постепенным ее увеличением.

В период лечения не допускать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами:

В период лечения следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций.

При одновременном применении Тиорила с другими препаратами, оказывающими угнетающее действие на ЦНС, а также этанолом и этанолосодержащими препаратами возможно усиление депрессии ЦНС; с леводопой - уменьшение противопаркинсонического действия; с препаратами лития - возможно нейротоксическое действие.

Тиорил может понижать концентрации фенобарбитала в плазме, уменьшать действие антикоагулянтов и пероральных противодиабетических средств.

Нежелательное антихолинергическое действие Тиорила может усиливаться при одновременном применении с антихолинергическими препаратами.

Симптомы: повышенная сонливость, спутанность сознания, задержка мочи, угнетение дыхательного центра, артериальная гипотензия, нарушение ориентации, арефлексия, гиперрефлексия, судороги, аритмия. В тяжелых случаях- кома, коллапс.

Лечение: промывание желудка, с последующим назначением активированного угля. Лечение симптоматическое, при артериальной гипотензии показано введение плазмозаменителей.