Ноксафил и Ко-Дальнева

Лечение инвазивных грибковых инфекций, рефрактерных* к амфотерицину В, итраконазолу или флуконазолу, или при непереносимости этих лекарственных средств: инвазивный кандидоз, кандидоз пищевода, инвазивный аспергиллез, зигомикоз (мукормикоз), криптококкоз, фузариоз, хромомикоз, мицетома, кокцидиоидоз.

Лечение орофарингеального кандидоза - терапия первой линии у пациентов с заболеванием тяжелой степени или со сниженным иммунитетом, у которых не ожидается существенного эффекта от применения препаратов местного действия.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при снижении иммунитета и повышенном риске развития таких инфекций у гематологических больных с длительной нейтропенией вследствие химиотерапии; у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток, получающих высокие дозы иммуносупрессоров.

* Рефрактерностью считается прогрессирование инфекции или отсутствие улучшения состояния пациента после лечения в течение 7 дней (при кандидемии - в течение 3 дней, при кандидозе пищевода - в течение 14 дней, при других формах инвазивного кандидоза-7 дней).

• артериальная гипертензия (при необходимости одновременной терапии амлодипином, индапамидом и периндоприлом в дозах, применяемых в монотерапии отдельных компонентов).

Для лечения инвазивных грибковых инфекций назначают по 400 мг 2 раза/сут. Пациентам, которые не могут принимать препарат с едой или пищевыми добавками, рекомендуется назначать по 200 мг 4 раза/сут. Длительность терапии зависит от тяжести основного заболевания пациента, выраженности иммунодефицита и эффективности проводимого лечения.

Для лечения орофарингеального кандидоза в первый день лечения назначают 200 мг 1 раз/сут (вводная доза), затем по 100 мг 1 раз/сут в течение последующих 13 дней.

Для лечения орофарингеального кандидоза, рефрактерного к итраконазолу и/или флуконазолу назначают по 400 мг 2 раза/сут. Длительность терапии зависит от тяжести основного заболевания пациента и эффективности проводимого лечения.

Увеличение дозы позаконазола свыше 800 мг/сут не приводит к повышению эффективности лечения.

Для профилактики инвазивных грибковых инфекций назначают по 200 мг 3 раза/сут. Продолжительность профилактического лечения зависит от длительности нейтропении у гематологических больных или выраженности иммуносупрессии у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток. Пациентам с острым миелоидным лейкозом или миелодиспластическим синдромом профилактическое лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого начала развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения числа нейтрофилов до уровня более 500/мкл.

При нарушении функции почек коррекции дозы не требуется.

Фармакокинетические данные по применению позаконазола при нарушении функции печени ограничены, поэтому рекомендации по коррекции дозы у данной группы пациентов не разработаны. У небольшого числа пациентов со сниженной функцией печени наблюдалось увеличение T_1/2 позаконазола.

Препарат следует принимать во время еды. Пациентам, которые не могут совмещать прием препарата с обычной пищей, для улучшения абсорбции позаконазола следует принимать препарат одновременно с приемом жидких нутрицевтиков.

Внутрь, по 1 таб. 1 раз/сут, предпочтительно утром, перед приемом пищи.

Доза комбинации подбирается после ранее проведенного титрования доз отдельных активных компонентов препарата. Максимальная суточная доза препарата составляет 10 мг амлодипина+2.5 индапамида+8 мг периндоприла.

Данная комбинация противопоказана к применению у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек (КК <60 мл/мин). Препарат можно применять у пациентов с КК ≥60 мл/мин, однако рекомендуется индивидуальный подбор доз амлодипина, индапамида, периндоприла.

Не требуется изменения режима дозирования у пациентов пожилого возраста, однако увеличение дозы следует проводить с осторожностью, что связано с возрастными изменениями и удлинением Т_1/2.

Выведение периндоприлата у пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью замедлено. Поэтому у таких пациентов необходимо регулярно контролировать концентрацию креатинина и содержание калия в плазме крови.

Данная комбинация противопоказана пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени.

Совместное применение с алкалоидами спорыньи (в связи с риском повышения концентрации алкалоидов спорыньи в крови и развития эрготизма); совместное применение с субстратами CYP3A4 - терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, галофантрином или хинидином (в связи с риском повышения концентрации активных веществ в крови, последующего удлинения интервала QT_c и, в редких случаях, развития желудочковой аритмии типа "пируэт"); совместное применение с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы - симвастатином, ловастатином и аторвастатином (в связи с риском повышения концентраций данных препаратов в крови и развития рабдомиолиза); повышенная чувствительность к позаконазолу.

С осторожностью применяют при повышенной чувствительности к другим азольным соединениям в анамнезе, при тяжелом нарушении функции печени, врожденном или приобретенном удлинении интервала QT_c, при кардиомиопатии (особенно в сочетании с сердечной недостаточностью), при синусовой брадикардии, при диагностированной симптоматической аритмии, совместном приеме с препаратами, удлиняющими интервал QT_c (кроме перечисленных выше), в связи с повышенным риском развития нарушений сердечного ритма.

• ангионевротический отек в анамнезе, связанный с применением ингибиторов АПФ;
• наследственный/идиопатический ангионевротический отек;
• почечная недостаточность (КК менее 60 мл/мин);
• двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки;
• тяжелая печеночная недостаточность, в т.ч. печеночная энцефалопатия;
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.);
• шок, в т.ч. кардиогенный шок;
• нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала);
• обструкция выходного тракта левого желудочка (например, клинически значимый стеноз аорты);
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;
• рефрактерная гипокалиемия;
• одновременное применение с лекарственными средствами, способными вызывать полиморфную желудочковую аритмию типа "пируэт";
• одновременное применение с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия и лития, у пациентов с повышенным содержанием калия в плазме крови;
• одновременное применение препаратов, удлиняющих интервал QT;
• одновременное применение с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом;
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к амлодипину и другим производным дигидропридина, индапамиду и другим производным сульфонамида, периндоприлу и другим ингибиторам АПФ.

Учитывая отсутствие достаточного клинического опыта, не следует применять у пациентов, находящихся на гемодиализе, а также у пациентов с нелеченной сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации.

С осторожностью следует применять данную комбинацию при печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести, системных заболеваниях соединительной ткани (в т.ч. СКВ, склеродермия), терапии иммунодепрессантами, аллопуринолом, прокаинамидом (риск развития нейтропении и агранулоцитоза), угнетении костномозгового кроветворения, сниженном ОЦК (прием диуретиков, диета с ограничением поваренной соли, рвота, диарея, гемодиализ), ИБС, атеросклерозе, цереброваскулярных заболеваниях, реноваскулярной гипертензии, сахарном диабете, хронической сердечной недостаточности (IV ФК по классификации NYHA), гиперурикемии (особенно в сочетании с подагрой и уратным нефролитиазом), одновременном применении дантролена, эстрамустина, хирургическом вмешательстве/общей анестезии, лабильности АД, проведении гемодиализа с использованием высокопроточных мембран (например, AN69 ), перед процедурой афереза ЛПНП с помощью декстрана сульфата, одновременном проведении десенсибилизирующей терапии аллергенами (например, ядом перепончатокрылых), состоянии после трансплантации почки, аортальном стенозе, митральном стенозе, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, у пациентов пожилого возраста, пациентов негроидной расы.

Со стороны системы кроветворения: часто - нейтропения; иногда - тромбоцитопения, лейкопения, анемия, эозинофилия, лимфаденопатия; редко - гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, панцитопения, кровотечения (неуточненные).

Со стороны свертывающей системы крови: редко - нарушения свертывания крови (неуточненные).

Со стороны эндокринной системы: редко - надпочечниковая недостаточность, снижение уровня гонадотропинов.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - парестезии, головокружение, сонливость, головная боль; иногда - судороги, невропатия, гипестезия, тремор; редко - обморок, энцефалопатия, периферическая невропатия, психоз, депрессия.

Со стороны органов чувств: иногда - нечеткость зрения; редко - диплопия, скотома (дефект поля зрения), нарушения слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - удлинение интервала QTc/QT, изменения на ЭКГ, пальпитация, повышение или понижение АД; редко - желудочковая аритмия типа "пируэт", внезапная смерть, желудочковая тахикардия, остановка сердца и дыхания, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен (неуточненный).

Со стороны дыхательной системы: редко - легочная гипертензия, интерстициальная пневмония, пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - рвота, тошнота, боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, сухость во рту, вздутие живота, анорексия, повышение активности АЛТ, ACT, ЩФ, ГГТ, увеличение содержания билирубина в крови; иногда - панкреатит, повреждение гепатоцитов, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости; редко - желудочно-кишечное кровотечение, непроходимость кишечника, печеночная недостаточность, холестатический гепатит, холестаз, гепатоспленомегалия, болезненность печени, астериксис (печеночный тремор).

Дерматологические реакции: часто - кожная сыпь; иногда - алопеция; редко - везикулярная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: иногда - боль в спине.

Со стороны мочевыделительной системы: иногда - острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, повышение содержания сывороточного креатинина; редко - интерстициальный нефрит, почечно-канальцевый ацидоз.

Со стороны половой системы: иногда - нарушения менструального цикла; редко - болезненность молочных желез.

Прочие: часто - лихорадка, астения, утомление; иногда - отеки, слабость, боль, озноб, недомогание; редко - отек языка, отек лица.

Аллергические реакции: иногда - анафилактические реакции; редко - синдром Стивенса-Джонсона, реакции повышенной чувствительности.

Со стороны лабораторных показателей: часто - нарушение электролитного баланса; иногда - гипергликемия.

Классификация частоты развития побочных эффектов: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1000 до <1/100), редко (от >1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Амлодипин

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения/нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гипергликемия.

Психические нарушения: нечасто - бессонница, лабильность настроения (в т.ч. тревожность), депрессия; редко - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто - сонливость (особенно в начале лечения), головокружение (особенно в начале лечения), головная боль; нечасто - тремор, гипестезия, парестезия, изменения вкуса, обморок; очень редко - мышечная гипертония, периферическая невропатия.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения (в т.ч. диплопия).

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, ощущение приливов крови к коже лица; нечасто - выраженное снижение АД (в т.ч. ортостатическая гипотензия); очень редко - инфаркт миокарда, возможно, вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов группы высокого риска, нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцательную аритмию), васкулит (в т.ч. геморрагический васкулит).

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, ринит; очень редко - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, тошнота; нечасто - рвота, диспепсия, изменения режима дефекации (в т.ч. диарея, запор), сухость во рту; очень редко - гиперплазия десен, панкреатит, гастрит, гепатит, желтуха, повышение концентрации сывороточного билирубина, активности печеночных ферментов (АЛТ и АСТ).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожный зуд, сыпь, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, фоточувствительность; очень редко - многоформная экссудативная эритема.

Со стороны скелетно-мышечной системы: нечасто - артралгия, миалгия, спазмы мышц.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - болезненное мочеиспускание, никтурия, учащенное мочеиспускание.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - импотенция, гинекомастия.

Аллергические реакции: нечасто - крапивница; очень редко - ангионевротический отек лица, конечностей, губ, слизистой оболочки языка, голосовых складок и/или гортани.

Прочие: часто - периферические отеки; нечасто - увеличение или снижение массы тела, повышенная утомляемость, астения, боль в грудной клетке, боль в спине, боль различной локализации, общее недомогание. При применении амлодипина наблюдались исключительно редкие случаи экстрапирамидного синдрома.

Периндоприл/Индапамид

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения/нейтропения, агранулоцитоз или панцитопения, тромбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, при лечении ингибиторами АПФ в определенных ситуациях (после трансплантации почки, на время диализа) наблюдали развитие анемии.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции повышенной чувствительности у пациентов, предрасположенных к бронхообструктивным и аллергическим реакциям.

Психические нарушения: нечасто - лабильность настроения (в т.ч. тревожность), нарушение сна.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение (особенно в начале лечения), головная боль, парестезия, вертиго; частота неизвестна - обморок.

Со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения (в т.ч. диплопия).

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто - шум (звон) в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - выраженное снижение АД (в т.ч. ортостатическая гипотензия), васкулит (в т.ч. геморрагический васкулит); очень редко - стенокардия, инфаркт миокарда, возможно, вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов группы высокого риска, нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцательную аритмию); частота неизвестна - полиморфная желудочковая тахикардия по типу "пирует" (возможно с летальным исходом).

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, тошнота, боль в эпигастрии, рвота, диспепсия, изменения режима дефекации (в т.ч. диарея, запор), сухость во рту, нарушение вкусового восприятия, снижение аппетита; очень редко - панкреатит, ангионевротический отек кишечника, желтуха*; частота неизвестна - печеночная энцефалопатия у пациентов с печеночной недостаточностью.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - кожный зуд, сыпь, макуло-папулезная сыпь; нечасто - повышенное потоотделение; очень редко - многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз; частота неизвестна - фоточувствительность.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - спазмы мышц.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - почечная недостаточность; очень редко - острая почечная недостаточность.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - импотенция.

Аллергические реакции: нечасто - крапивница, ангионевротический отек лица, конечностей, губ, слизистой оболочки языка, голосовых складок и/или гортани.

Лабораторные и инструментальные данные: редко - гиперкальциемия; частота неизвестна - повышение концентрации сывороточного билирубина, активности печеночных ферментов АЛТ* и АСТ*, увеличение интервала QT на ЭКГ, повышение концентрации креатинина в моче и плазме крови, проходящее после отмены терапии, гипокалиемия, гипонатриемия и гиповолемия, приводящие к дегидратации и ортостатической гипотензии, повышение концентрации мочевой кислоты и глюкозы в плазме крови, гиперкалиемия.

Прочие: часто - астения; нечасто - возможно ухудшение течения острой формы системной красной волчанки.

* В большинстве случаев связано с холестазом.

Противогрибковое средство с широким спектром противогрибковой активности. Ингибирует фермент ланостерол14α-деметилазу (СYР51), который катализирует важный этап биосинтеза эргостерола, основного компонента цитоплазматической мембраны грибов.

Активен в отношении возбудителей дрожжевых и плесневых микозов, включая штаммы, резистентные к флуконазолу, вориконазолу, итраконазолу и амфотерицину В.

Активен в отношении грибов рода Candida (С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis, С. lusitaniae), грибов рода Aspergillus (A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus, A. ochraceus), Absida spp., Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, Histoplasma capsulatum, Pseudallescheria boydii, Alternaria spp., Exophiala spp., Fusarium spp, Ramichloridium spp., Rhizomucor spp., Mucor spp, Rhizopus spp.

В экспериментальных исследованиях in vitro показана также активность позаконазола в отношении следующих микроорганизмов: рода Candida (С. dubliniensis, С. famata, С. guilliermondii, С. lusitaniae, С. kefyr, С. rugosa, С. tropicalis, С. zeylanoides, С. inconspicua, С. lipolytica, С. norvegensis, С. pseudotropicalis), Cryptococcus laurentii, Kluyveromyces marxianus, Saccharomyces cerevisiae, Yarrowia lipolytica, Pichia spp., Trichosporon spp., Aspergillus sydowii, Bjerkandera adusta, Blastomyces dermatitidis, Epidermophyton floccosum, Paracoccidioides brasiliensis, Pcedosporium apiospermum, Sporothrix schenckii, Wangiella dermatitidis, Absida spp., Apophysomyces spp, Bipolaris spp., Curvularia spp., Microsporum spp, Paecilomyces spp., Penicillium spp., Trichophyton spp. Однако в клинических исследованиях эффективность и безопасность позаконазола при лечении инфекций, вызванных этими микроорганизмами, не изучены.

В лабораторных условиях не удалось получить штаммов Candida albicans, устойчивых к позаконазолу. Спонтанно мутировавшие лабораторные штаммы Aspergillus fumigatus, показавшие снижение чувствительности к позаконазолу, встречались с частотой от 1×10⁸ до 1×10⁹. Клинические изоляты Candida albicans и Aspergillus fumigatus со сниженной чувствительностью к позаконазолу встречаются редко. В этих редких случаях не установлено отчетливой зависимости между сниженной чувствительностью к позаконазолу и его клинической неэффективностью. Известны случаи клинической эффективности позаконазола при микозах, обусловленных устойчивыми к азольным антимикотикам или амфотерицину В возбудителями, против которых позаконазол был активен in vitro. Критерии клинического значения чувствительности in vitro каких-либо грибов к позаконазолу не установлены.

Комбинированный антигипертензивный препарат, содержащий периндоприла эрбумин (ингибитор АПФ), индапамид (тиазидоподобный диуретик) и амлодипин (блокатор кальциевых каналов).

Данная комбинация сочетает в себе свойства каждого из действующих веществ, которые обладают при этом потенцирующим действием.

Амлодипин - блокатор кальциевых каналов, производное дигидропиридина. Оказывает антиангинальное и гипотензивное действие. Амлодипин ингибирует трансмембранный переход ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Антигипертензивное действие амлодипина обусловлено прямым расслабляющим эффектом на гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Механизм антиангинального действия амлодипина до конца не изучен, предположительно он связан со следующими эффектами: вызывает расширение периферических артериол, снижая ОПСС - постнагрузку, что приводит к уменьшению потребности миокарда в кислороде; вызывает расширение коронарных артерий и артериол как в интактных, так и в ишемизированных участках миокарда, что увеличивает поступление кислорода в миокард, в т.ч. у пациентов со стенокардией Принцметала.

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина 1 раз/сут обеспечивает клинически значимое снижение АД (в положении лежа и стоя) в течение 24 ч. Антигипертензивное действие развивается медленно, в связи с чем развитие острой артериальной гипотензии нехарактерно. У пациентов со стенокардией прием амлодипина 1 раз/сут повышает толерантность к физической нагрузке, время до развития приступа стенокардии и до "ишемической" депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина (короткодействующие формы). Амлодипин не оказывает нежелательного влияния на липидный обмен и не вызывает изменения липидного профиля плазмы крови. Амлодипин можно применять у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Индапамид является производным сульфонамида. По фармакологическим свойствам близок к тиазидным диуретикам. Индапамид ингибирует реабсорбцию ионов натрия в кортикальном сегменте петли Генле, что приводит к увеличению экскреции почками ионов натрия и хлора, и в меньшей степени ионов калия и магния, усиливая тем самым диурез и снижая АД.

В режиме монотерапии антигипертензивное действие сохраняется в течение 24 ч и проявляется при применении препарата в дозах, оказывающих минимальное диуретическое действие. Антигипертензивное действие индапамида связано с улучшением эластических свойств крупных артерий, уменьшением ОПСС. На фоне приема индапамида уменьшается гипертрофия левого желудочка. Индапамид не влияет на концентрацию липидов в плазме крови (триглицеридов, общего холестерина, ЛПНП и ЛПВП), на показатели углеводного обмена (в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом).

Периндоприл - ингибитор АПФ. АПФ, или киназа II, является экзопептидазой, которая превращает ангиотензин I в сосудосуживающее вещество - ангиотензин II, а также разрушает брадикинин, обладающий сосудорасширяющими свойствами, до неактивного гептапептида. В результате периндоприл обеспечивает следующие эффекты: снижает секрецию альдостерона; увеличивает активность ренина плазмы крови по принципу "отрицательной" обратной связи; при длительном применении снижает ОПСС - постнагрузку сердца, что обусловлено, в основном, действием на мышечные и почечные сосуды. Снижение ОПСС не сопровождается задержкой натрия и воды и не вызывает рефлекторную тахикардию.

Исследование показателей гемодинамики у пациентов с хронической сердечной недостаточностью выявило: снижение давления наполнения в левом и правом желудочках сердца; снижение ОПСС; увеличение сердечного выброса и сердечного индекса; увеличение периферического кровотока в мышцах.

Кроме того, было отмечено улучшение результатов пробы с физической нагрузкой.

Действие периндоприла осуществляется посредством активного метаболита - периндоприлата. Другие метаболиты не оказывают ингибирующего действия на АПФ в условиях in vitro.

Периндоприл эффективен при лечении артериальной гипертензии любой степени тяжести, снижает как систолическое, так и диастолическое АД в положении лежа и стоя.

Антигипертензивный эффект достигает максимума через 4-6 ч после однократного приема внутрь и сохраняется в течение 24 ч. Антигипертензивное действие через 24 ч после однократного приема внутрь составляет около 87-100% от максимального антигипертензивного эффекта. Периндоприл оказывает антигипертензивное действие у пациентов, как с низкой, так и с нормальной активностью ренина в плазме крови.

Терапевтический эффект наступает менее чем через 1 месяц от начала терапии и не сопровождается тахифилаксией. Прекращение терапии не вызывает синдром отмены.

Периндоприл обладает сосудорасширяющими свойствами и способствует восстановлению эластичности крупных артерий, структуры сосудистой стенки мелких артерий, а также уменьшает гипертрофию левого желудочка.

Одновременное применение с тиазидным диуретиком усиливает выраженность антигипертензивного действия и снижает риск развития гипокалиемии на фоне приема диуретиков.

Комбинация периндоприл/индапамид оказывает дозозависимое антигипертензивное действие как на систолическое, так и на диастолическое АД (в положении стоя и лежа) независимо от возраста пациента. Антигипертензивное действие сохраняется в течение 24 ч. Терапевтический эффект наступает менее чем через 1 месяц от начала терапии и не сопровождается тахифилаксией. Прекращение терапии не вызывает синдром отмены.

В клинических исследованиях одновременное применение периндоприла и индапамида усиливало выраженность антигипертензивного действия по сравнению с монотерапией каждым препаратом. Комбинация периндоприла тертбутиламин (периндоприла эрбумин)/индапамид приводила к достоверно более выраженному снижению гипертрофии левого желудочка, чем монотерапия эналаприлом. Наиболее значимое влияние на гипертрофию левого желудочка достигается при применении периндоприла тертбутиламина (периндоприла эрбумина) 8 мг/индапамида 2.5 мг.

Всасывание

После приема внутрь продолжительность абсорбции позаконазола составляет 3-5 ч. Позаконазол отличается линейной фармакокинетикой при однократном или многократном приеме в дозах до 800 мг. При дозах более 800 мг/сут увеличения фармакокинетических показателей не происходит. Изменение рН желудочного содержимого не влияет на абсорбцию позаконазола. По сравнению с приемом натощак, AUC позаконазола при приеме с нежирной пищей или пищевыми добавками (14 г жира) увеличивается примерно в 2.6 раза, а при приеме с жирной пищей (примерно 50 г жира) - в 4 раза.

Разделение суточной дозы на два приема (по 400 мг) приводит к увеличению фармакокинетических показателей на 184% по сравнению с однократным приемом 800 мг.

Распределение

Позаконазол отличается высоким V_d (1774 л), что свидетельствует о значительном распределении в тканях. Связывание с белками плазмы (преимущественно с альбуминами) - более 98%. Равновесное состояние достигается через 7-10 сут многократного приема.

Метаболизм

Позаконазол не образует активных циркулирующих метаболитов, и маловероятно, что его концентрация изменяется под действием ингибиторов изоферментов CYP450. Из числа циркулирующих метаболитов основную массу составляют глюкуронидные конъюгаты позаконазола и небольшая доля метаболитов, окисляющихся при участии изоферментов CYP450.

Выведение

Позаконазол медленно выводится из организма, средний T_1/2 составляет 35 ч (20-66 ч), а общий клиренс 32 л/ч. Выводится преимущественно через кишечник (77%), при этом 66% приходится на неизмененное вещество. Почечный клиренс составляет примерно 14% (исходное вещество составляет менее 0.2%). Экскреция почками и через кишечник в виде метаболитов составляет примерно 17% от введенной дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

После применения позаконазола в суточной дозе 800 мг, разделенной на несколько приемов, концентрация в плазме у пациентов в возрасте 8-17 лет была сравнима с этим показателем у пациентов в возрасте 18-64 лет (в среднем, 776 нг/мл и 817 нг/мл соответственно). Фармакокинетических данных для детей младше 8 лет не имеется.

У пожилых людей отмечено увеличение C_max на 26% и AUC на 29% по сравнению с людьми в возрасте 18-45 лет. Однако в клинических исследованиях показатели безопасности позаконазола у людей молодого и пожилого возраста были сходными. Поэтому коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется.

Фармакокинетика позаконазола не зависит от пола.

Отмечено небольшое (на 16%) снижение AUC и C_max позаконазола у лиц негроидной расы по сравнению с европеоидами. Коррекции дозы в зависимости от расовой принадлежности не требуется.

При однократном применении позаконазола почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести не оказывала влияния на фармакокинетику препарата, поэтому коррекции дозы у этой категории пациентов не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени AUC позаконазола сильно варьировала (коэффициент вариации 96%) по сравнению с другими пациентами с почечной недостаточностью (коэффициент вариации <40%). Однако, поскольку почечный клиренс позаконазола незначителен, маловероятно, что тяжелая почечная недостаточность влияет на фармакокинетику препарата, поэтому коррекции дозы не требуется и в этом случае.

У больных с печеночной недостаточностью отмечено увеличение T_1/2 (26.6, 35.3 и 46.1 ч для печеночной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени по классификации Чайлд-Пью соответственно), по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Ввиду ограниченности фармакокинетических данных рекомендации по коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не разработаны.

Амлодипин

После приема внутрь амлодипин медленно абсорбируется из ЖКТ. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина. С_max амлодипина в плазме крови достигается через 6-12 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 64-80%. V_d составляет примерно 21 л/кг. В исследованиях in vitro степень связывания амлодипина с белками плазмы крови составляла около 97.5%. Амлодипин проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.

Конечный T_1/2 из плазмы крови составляет около 35-50 ч, что позволяет принимать амлодипин 1 раз/сут. Амлодипин метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, при этом 10% принятой внутрь дозы амлодипина выводится в неизмененном виде, около 60% - почками в виде метаболитов. Амлодипин не выводится из организма посредством гемодиализа.

Удлинение Т_1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью предполагает, что при длительном применении кумуляция амлодипина в организме будет выше (увеличивается до 60 ч).

Индапамид

Индапамид быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. Прием пищи незначительно повышает скорость всасывания, но не влияет на полноту всасывания. С_max в плазме крови достигается примерно через 1 ч после приема препарата внутрь. Степень связывания с белками плазмы крови - 79%.

T_1/2 составляет 14-24 ч (в среднем 18 ч). Повторный прием индапамида не приводит к его кумуляции. Элиминируется в основном почками (70% принятой внутрь дозы) и через кишечник (22%) в форме неактивных метаболитов.

Периндоприл

При приеме внутрь периндоприл быстро всасывается. С_max в плазме крови достигается через 1 ч после приема внутрь. Периндоприл является пролекарством, т.е. не обладает фармакологической активностью. Около 27% дозы периндоприла, принятой внутрь, поступает в кровоток в виде активного метаболита - периндоприлата. Помимо активного метаболита - периндоприлата, образуется еще 5 метаболитов, которые не обладают фармакологической активностью. С_max периндоприлата в плазме крови достигается через 3-4 ч после приема внутрь. Прием пищи замедляет превращение периндоприла в периндоприлат, таким образом, влияя на биодоступность. Поэтому периндоприл следует принимать 1 раз/сут, утром, перед приемом пищи.

Существует линейная зависимость концентрации периндоприла в плазме крови от принятой внутрь дозы.

Равновесное состояние достигается в течение 4 суток. V_d свободного периндоприлата составляет примерно 0.2 л/кт. Степень связывания периндоприлата с белками плазмы крови (в основном с АПФ) составляет около 20% и носит дозозависимый характер.

T_1/2 периндоприла из плазмы крови составляет 1 ч. Периндоприлат элиминируется из организма почками. Конечный T_1/2 свободной фракции составляет около 17 ч. Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

Информации о безопасности применения позаконазола при беременности и период лактации недостаточно. Применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях на животных выявлено токсическое действие препарата на плод. Позаконазол экскретируется с молоком у лактирующих крыс.

Применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) противопоказано.

Лечение можно начинать, не дожидаясь получения результатов микробиологического исследования, однако после их получения следует произвести адекватную коррекцию противогрибковой терапии.

Информации о перекрестной чувствительности между позаконазолом и другими противогрибковыми азольными соединениями нет, однако следует соблюдать осторожность при назначении позаконазола пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.

В клинических исследованиях были зарегистрированы сообщения об изменении функции печени (например, от слабого до умеренного повышения активности АЛТ, ACT, ЩФ и общего билирубина в сыворотке крови) во время лечения позаконазолом. Эти реакции наблюдали, главным образом, у пациентов с тяжелыми фоновыми заболеваниями (например, онкогематологическими) и они не были основанием для прекращения терапии. Повышение показателей функциональных печеночных тестов было обратимым и завершалось после прекращения терапии, а в некоторых случаях наблюдали нормализацию функциональных показателей до прекращения терапии.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении позаконазола пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. У таких пациентов удлинение T_1/2 позаконазола может привести к усилению его действия. Пациенты, у которых на фоне терапии позаконазолом отмечено нарушение функции печени по данным лабораторного исследования, должны находиться под клиническим наблюдением для предотвращения развития более серьезного повреждения печени. Наблюдение должно включать лабораторный контроль функции печени (в частности, определение уровня АЛТ, ACT, ЩФ и общего билирубина в сыворотке крови).

Следует контролировать электролитный баланс, особенно содержание калия, магния и кальция, и при необходимости, производить соответствующую коррекцию перед началом и во время терапии позаконазолом.

Данные по фармакокинетике препарата у пациентов с выраженной дисфункцией ЖКТ, которая может привести к снижению концентрации позаконазола в крови (например, при выраженной диарее или рвоте), ограничены. Таких пациентов следует тщательно наблюдать для своевременного выявления возможной активизации грибковой инфекции.

Использование в педиатрии.

Эффективность и безопасность применения позаконазола у детей в возрасте до 13 лет не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данных о влиянии позаконазола на способность управлять автомобилем и другими механизмами не имеется.

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без предшествующего очевидного нарушения функции почек на фоне терапии могут появиться лабораторные признаки функциональной почечной недостаточности. В этом случае лечение препаратом следует прекратить. В дальнейшем можно возобновить комбинированную терапию, используя комбинацию периндоприла и индапамида в низких дозах, либо применять эти препараты отдельно. Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания калия и концентрации креатинина в сыворотке крови через 2 недели после начала терапии и в дальнейшем каждые 2 мес.

Развитие почечной недостаточности чаще происходит у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью или исходным нарушением функции почек, в т.ч. при стенозе почечной артерии. Препарат не рекомендуется применять пациентам с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки.

У пациентов с гипонатриемией (особенно со стенозом почечной артерии, в т.ч. двусторонним) имеется риск внезапного развития артериальной гипотензии. Поэтому следует обращать внимание на возможные симптомы обезвоживания и снижения содержания электролитов в плазме крови, например, после диареи или рвоты. Применение ингибиторов АПФ вызывает блокаду РААС и поэтому может сопровождаться резким снижением АД и/или повышением концентрации креатинина в плазме крови, что свидетельствует о развитии функциональной почечной недостаточности. Эти явления чаще наблюдаются при приеме первой дозы препарата или в течение первых 2 недель терапии и иногда развиваются остро. Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания электролитов плазмы крови. При тяжелой артериальной гипотензии может потребоваться в/в введение 0.9% раствора натрия хлорида. Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для продолжения терапии. После восстановления ОЦК и АД можно возобновить лечение, применяя низкие дозы периндоприла и индапамида, либо применять отдельно.

Перед началом применения комбинации необходимо оценить функциональную активность почек и содержание калия в плазме крови. В начале терапии дозу препарата подбирают, учитывая степень снижения АД, особенно в случае снижения ОЦК и потери электролитов, что позволяет избежать резкого снижения АД.

Риск развития артериальной гипотензии существует у всех пациентов, однако особую осторожность следует соблюдать у пациентов с ИБС и цереброваскулярными заболеваниями. У таких пациентов лечение начинают с низких доз препарата.

Амлодипин

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью (III и IV ФК по классификации NYHA) лечение проводят с осторожностью, в связи с возможностью развития отека легких. Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, необходимо с осторожностью применять у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, и в связи с возможным увеличением риска развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы и смертности.

Прием амлодипина следует начинать с наиболее низких доз и соблюдать осторожность как в начале терапии, так и при увеличении дозы амлодипина. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени дозу следует повышать постепенно, необходим тщательный мониторинг клинического состояния.

Индапамид

При наличии нарушения функции печени прием тиазидных и тиазидоподобных диуретиков может привести к развитию печеночной энцефалопатии. В этом случае следует немедленно прекратить прием препарата.

На фоне применения тиазидных и тиазидоподобных диуретиков сообщалось о случаях развития реакции фоточувствительности. В случае развития реакции фоточувствительности следует прекратить лечение. При необходимости продолжения терапии диуретиками рекомендуется защищать кожные покровы от воздействия солнечных или искусственных УФ-лучей.

До начала лечения необходимо определить содержание натрия в плазме крови. На фоне приема препарата следует регулярно контролировать этот показатель. Все диуретические средства способны вызывать гипонатриемию, которая иногда приводит к серьезным осложнениям. На начальном этапе терапии снижение содержания натрия в плазме крови может быть бессимптомным, поэтому необходим регулярный лабораторный контроль. Пациентам пожилого возраста показан более частый контроль содержания натрия в плазме крови.

Терапия тиазидными и тиазидоподобными диуретиками связана с риском развития гипокалиемии. Необходимо избегать гипокалиемии (менее 3.4 ммоль/л) у следующих категорий пациентов из групп высокого риска: пациенты пожилого возраста, истощенные пациенты, пациенты с циррозом печени, в т.ч. с отеками и асцитом, пациенты с ИБС, хронической сердечной недостаточностью. У таких пациентов гипокалиемия усиливает токсическое действие сердечных гликозидов и повышает риск развития аритмии.

К группе повышенного риска также относятся пациенты с удлиненным интервалом QT, как наследственным, так и вызванным лекарственным воздействием. Гипокалиемия, как и брадикардия, способствует развитию тяжелых нарушений ритма сердца, особенно полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт", которая может привести к летальному исходу. Во всех описанных выше случаях необходим регулярный контроль содержания калия в плазме крови. Необходимо определить содержание калия в плазме крови в течение первой недели после начала терапии. При выявлении гипокалиемии должна быть проведена соответствующая терапия.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики уменьшают выведение кальция почками, что может вызывать незначительное временное повышение содержания кальция в плазме крови. Выраженная гиперкальциемия может быть связана с недиагностированным ранее гиперпаратиреозом. В таких случаях необходимо провести исследование функции паращитовидных желез, предварительно отменив прием диуретических средств.

У пациентов с повышенной концентрацией мочевой кислоты в плазме крови на фоне терапии может увеличиваться частота возникновения приступов подагры.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики эффективны в полной мере только у пациентов с нормальной или незначительно нарушенной функцией почек (концентрация креатинина в плазме крови у взрослых пациентов ниже 25 мг/л или 220 мкмоль/л). У пациентов пожилого возраста КК рассчитывают с учетом возраста, массы тела и пола.

У пациентов на фоне гиповолемии и гипонатриемии в начале терапии диуретиками может наблюдаться временное снижение СКФ и повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови. Эта транзиторная функциональная почечная недостаточность не опасна для пациентов с неизмененной функцией почек, однако у пациентов с почечной недостаточностью ее выраженность может усиливаться. У таких пациентов следует регулярно контролировать содержание калия и концентрацию креатинина в плазме крови.

Индапамид может дать положительную реакцию при проведении допинг-контроля.

Периндоприл

На фоне применения ингибиторов АПФ могут возникать нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек при отсутствии других факторов риска нейтропения развивается редко. После отмены ингибитора АПФ нейтропения и агранулоцитоз проходят самостоятельно. С особой осторожностью следует применять периндоприл у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани на фоне терапии иммунодепрессантами, аллопуринолом или прокаинамидом, особенно у пациентов с нарушением функции почек. У некоторых пациентов развивались тяжелые инфекции, в ряде случаев резистентные к интенсивной антибиотикотерапии. При применении периндоприла у таких пациентов рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в плазме крови. При появлении любых симптомов инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка) пациентам необходимо обратиться к врачу.

На фоне применения ингибиторов АПФ, в т.ч. и периндоприла, в редких случаях может наблюдаться развитие ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани. При появлении симптомов следует немедленно прекратить прием препарата и продолжить наблюдение за пациентом до полного купирования симптомов. Как правило, отек лица и губ лечения не требует, хотя для купирования симптомов могут применяться антигистаминные средства. Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей. При появлении таких симптомов следует немедленно ввести п/к раствор эпинефрина (адреналина) в разведении 1:1000 (0.3-0.5 мл) и/или обеспечить проходимость дыхательных путей. У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с приемом ингибиторов АПФ, может быть повышен риск его развития при приеме препаратов этой группы.

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивается ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечаются жалобы на боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне С-1 эстеразы. Диагноз устанавливался с помощью КТ, УЗИ органов брюшной полости или во время хирургического вмешательства. Симптомы исчезают после прекращения приема ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов с жалобами на боль в области живота, принимающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.

Имеются отдельные сообщения о развитии анафилактоидных реакций у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время проведения десенсибилизирующей терапии (например, ядом перепончатокрылых насекомых: пчелы, осы). Развития подобных реакций удавалось избежать путем временной отмены ингибиторов АПФ (не менее чем за 24 ч до проведения десенсибилизации), при случайном приеме ингибитора АПФ анафилактоидная реакция возникала вновь.

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении афереза ЛПНП с использованием декстрана сульфата могут развиваться угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для предотвращения таких реакций следует временно прекращать прием ингибиторов АПФ перед каждой процедурой афереза.

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении гемодиализа с использованием высокопроточных мембран (например, AN69 ) развивались анафилактоидные реакции. Поэтому рекомендуется использовать мембрану другого типа или применять гипотензивный препарат другой фармакотерапевтической группы.

На фоне терапии ингибиторами АПФ может возникать сухой кашель. Кашель длительно сохраняется на фоне приема препаратов этой группы и исчезает после их отмены. При появлении у пациента сухого кашля следует помнить о возможности его появления в связи с применением ингибитора АПФ. При необходимости применения препаратов этой группы прием ингибитора АПФ может быть продолжен.

Ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью у пациентов с обструкцией выходного тракта левого желудочка и при митральном стенозе.

У пациентов с сахарным диабетом, получающим гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ необходим регулярный контроль концентрации глюкозы в плазме крови.

Применение ингибиторов АПФ у пациентов, подвергающихся хирургическому вмешательству с применением общей анестезии, может привести к выраженному снижению АД, особенно при применении средств для общей анестезии, обладающих антигипертензивным действием. Рекомендуется прекратить прием ингибиторов длительного действия, в т.ч. периндоприла, за 24 ч до хирургического вмешательства.

У пациентов негроидной расы чаще, чем у представителей других рас, на фоне применения ингибиторов АПФ развивается ангионевротический отек. Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, очевидно, оказывает менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это различие обусловлено тем, что у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией чаще отмечается низкая активность ренина плазмы крови.

В редких случаях на фоне приема ингибиторов АПФ возникает холестатическая желтуха. При прогрессировании этого синдрома развивается фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При значительном повышении активности печеночных ферментов или появлении желтухи на фоне приема ингибиторов АПФ следует прекратить прием препарата и продолжать наблюдение за пациентом.

На фоне применения ингибитора АПФ может развиваться гиперкалиемия. Факторами риска гиперкалиемии являются почечная недостаточность, пожилой возраст (старше 70 лет), сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, острая декомпенсация хронической сердечной недостаточности, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли, а также других средств, способствующих повышению содержания калия в плазме крови (например, гепарин) (особенно у пациентов со сниженной функцией почек). Гиперкалиемия может привести к серьезным, иногда фатальным нарушениям ритма сердца. При необходимости одновременного применения препарата с вышеперечисленными средствами следует соблюдать осторожность и регулярно контролировать содержание калия в плазме крови.

Методом лечения реноваскулярной гипертензии является реваскуляризация. Тем не менее, применение ингибиторов АПФ может быть эффективным у пациентов с реноваскулярной гипертензией, как ожидающих хирургического вмешательства, так и при невозможности его проведения.

У пациентов с диагностированным или предполагаемым стенозом почечной артерии лечение следует начинать с более низких доз комбинации. У некоторых пациентов может развиться функциональная почечная недостаточность, которая проходит после отмены препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В связи с возможностью возникновения слабости, головокружения на фоне применения данной комбинации необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Позаконазол метаболизируется путем глюкуронирования УДФ (ферментативная реакция II фазы) и является субстратом для выведения р-гликопротеином in vitro. Таким образом, ингибиторы (в т.ч. верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, эритромицин и др.) или индукторы (в т.ч. рифампицин, рифабутин, некоторые противосудорожные средства.) этого метаболического пути могут повышать или снижать, соответственно, концентрацию позаконазола в плазме.

Эфавиренз (400 мг 1 раз/сут) уменьшает C_max и AUC позаконазола на 45% и 50% соответственно, в связи с чем следует избегать совместного применения этих препаратов.

Рифабутин (300 мг 1 раз/сут) уменьшает C_max и AUC позаконазола на 57% и 51 % соответственно. Позаконазол увеличивает C_max и AUC рифабутина на 31 % и 72% соответственно. Следует избегать совместного применения позаконазола и рифабутина или сходных индукторов (например, рифампицина), если преимущества совместного применения не превышают его риска для данного пациента. При совместном применении этих препаратов рекомендуется тщательно контролировать формулу крови и наличие побочных эффектов, связанных с повышенной концентрацией рифабутина (например, увеита).

Фенитоин (200 мг 1 раз/сут) уменьшает C_max и AUC позаконазола на 41 % и 50% соответственно. Следует избегать совместного применения позаконазола и фенитоина или сходных индукторов (например, карбамазепина, фенобарбитала, примидона), если преимущества совместного применения не превышают его риска для данного пациента.

Возможно уменьшение C_max и AUC позаконазола на 39%, при одновременном применении позаконазола с циметидином (400 мг 2 раза/сут). Это обусловлено уменьшением абсорбции, вероятно в связи со снижению кислотности желудочного сока. Влияние других антагонистов Н₂-рецепторов или ингибиторов протонной помпы, способных снижать кислотность желудочного сока в течение нескольких часов, на концентрацию позаконазола в плазме не изучено, однако из-за вероятного снижения биодоступности позаконазола следует, по возможности, избегать его совместного применения с этими препаратами.

Позаконазол является ингибитором CYP3A4 и, если пациент уже принимает препараты, метаболизирующиеся при участии этого изофермента, то позаконазол следует применять только в том случае, когда преимущества совместной терапии не превышают риска для данного пациента.

Введение позаконазола в дозе 200 мг 1 раз/сут повышает содержание мидазолама - субстрата CYP3A4 - на 83% после его в/в введения. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении позаконазола и препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4, вводимых в/в, при этом может потребоваться снижение дозы последних. Влияние позаконазола на концентрацию субстратов CYP3A4 в плазме при их пероральном введении не изучено, но можно ожидать, что оно будет намного более выражено, чем при в/в введении субстратов. Если позаконазол применяют с пероральными субстратами CYP3A4, которые при повышении концентрации в плазме могут вызывать серьезные нежелательные явления, то следует тщательно контролировать их концентрации в крови и отслеживать возможное развитие нежелательных явлений, при необходимости, снижая их дозы.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении бензодиазепинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4.

Совместное применение терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, галофантрина или хинидина с позаконазолом противопоказано, т.к. может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме, с последующим удлинением интервала QT и, в редких случаях, развитием желудочковой аритмии типа "пируэт".

Позаконазол может существенно повышать концентрацию в крови ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатин ловастатин и аторвастатин), которые метаболизируются изоферментом CYP3A4. Во время лечения позаконазолом прием ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы должен быть прекращен, поскольку повышение концентрации этих веществ в крови ассоциируется с развитием рабдомиолиза.

При совместном применении с позаконазолом рекомендуется часто контролировать наличие побочных и токсических реакций, связанных с действием блокаторов кальциевых каналов (например, дилтиазем, верапамил, нифедипин, низолдипин), и, при необходимости, корректировать дозу этих препаратов,

Поскольку ингибиторы ВИЧ-протеазы являются субстратами изофермента CYP3A4, можно ожидать, что позаконазол повышает их концентрации в крови. У здоровых добровольцев применение позаконазола (400 мг 2 раза/сут в течение 7 дней) повышает C_max и AUC атазанавира (300 мг 1 раз/сут в течение 7 дней) в среднем в 2.6 раза и в 3.7 раза соответственно. Применение позаконазола у здоровых добровольцев (400 мг 2 раза/сут в течение 7 дней) повышает C_max и AUC атазанавира в меньшей степени при совместном назначении с ритонавиром (300 мг атазанавира и 100 мг ритонавира 1 раз/сут в течение 7 дней) - в среднем в 1.5 раза и в 2.5 раза соответственно. Пациенты, принимающие данные препараты совместно с позаконазолом, должны находиться под тщательным клиническим наблюдением для выявления возможных токсических реакций.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы являются субстратами изофермента СYРЗА4. Можно ожидать, что позаконазол увеличивает их концентрации. Пациенты, принимающие данные препараты совместно с позаконазолом, должны находиться под тщательным клиническим наблюдением для выявления возможных токсических реакций.

Позаконазол может повышать концентрацию в крови алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина), что может привести к отравлению - эрготизму (совместное применение противопоказано).

Позаконазол может повышать концентрацию в крови алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина), что может вызвать нейротоксические реакции (следует избегать совместного применения). При необходимости совместного применения этих препаратов рекомендуется корректировать дозу алкалоида барвинка.

У пациентов, перенесших пересадку сердца и принимающих стабильную дозу циклоспорина, позаконазол повышает концентрацию циклоспорина в крови, что требует снижения дозы. В исследованиях по клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития серьезных побочных эффектов, вызванных повышением концентрации циклоспорина в крови, включая нефротоксические реакции и один случай развития фатальной лейкоэнцефалопатии. Рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови перед началом лечения позаконазолом, во время лечения и по его окончании, адаптируя, при необходимости, дозу циклоспорина.

Позаконазол повышает C_max и AUC такролимуса (разовая доза - 0.05 мг/кг массы тела) на 121% и 358% соответственно. В исследованиях по клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития клинически значимого лекарственного взаимодействия, потребовавшие госпитализации и/или прекращения приема позаконазола. При назначении позаконазола пациентам, принимающим такролимус, дозу последнего следует уменьшить (например, до 1/3 от текущей дозы). После начала совместного применения препаратов и по окончании применения позаконазола следует тщательно контролировать уровень такролимуса в крови и, при необходимости, корректировать его дозу.

У здоровых добровольцев применение позаконазола (400 мг 2 раза/сут в течение 16 дней) повышает C_max и AUC сиролимуса (2 мг 1 раз/сут) в среднем в 6.7 раза и 8.9 раз соответственно.

При одновременном назначении с сиролимусом, доза последнего должна быть уменьшена (например, до 1/10 от принимаемой дозы). При этом необходимо часто мониторировать концентрацию сиролимуса в крови. Рекомендуется контролировать уровень сиролимуса в крови перед началом лечения позаконазолом, во время лечения и по его окончании, корректируя, при необходимости, дозу сиролимуса.

Клинические исследования показали отсутствие клинически значимого взаимодействия зидовудина, ламивудина, ритонавира и индинавира с позаконазолом, в связи с чем при совместном применении коррекции их режима дозирования не требуется.

Известно, что введение азолов сопровождается повышением содержания дигоксина. Поэтому позаконазол может также повышать концентрацию дигоксина в крови, в связи с чем, следует контролировать его уровень при совместном введении с позаконазолом и по окончании сочетанной терапии.

У некоторых здоровых добровольцев при совместном применении глипизида и позаконазола отмечено снижение концентрации глюкозы. Рекомендуется контролировать уровень глюкозы в крови у больных сахарным диабетом, получающих препараты сульфонилмочевины и позаконазол.

При исследовании комбинаций позаконазола с каспофунгином или амфотерицином В in vitro и in vivo не было или почти не было выявлено антагонизма противогрибковых препаратов, в некоторых случаях отмечали аддитивный эффект. Клиническое значение результатов этих исследований не определено.

Амлодипин

У лабораторных животных были отмечены случаи фибрилляции желудочков с летальным исходом и коллапсом на фоне применения верапамила и в/в введения дантролена, сопровождавшиеся гиперкалиемией. Вследствие риска развития гиперкалиемии рекомендуется избегать одновременного применения амлодипина и дантролена у пациентов, подверженных злокачественной гипертермии, а также при лечении злокачественной гипертермии.

Одновременное применение индукторов изофермента CYP3A4 (рифампицин, препараты зверобоя продырявленного) может приводить к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном приеме амлодипина с индукторами изофермента CYP3A4.

Одновременное применение амлодипина с сильными, либо умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (ингибиторы протеазы, противогрибковые препараты группы азолов, антибиотики группы макролидов (например, эритромицин или кларитромицин), верапамил или дилтиазем) может привести к существенному увеличению концентрации амлодипина. Клинические проявления указанных фармакокинетических отклонений могут быть более выраженными у пациентов пожилого возраста. В связи с чем может потребоваться мониторинг клинического состояния и коррекция дозы.

Амлодипин усиливает антигипертензивное действие препаратов для гипотензивной терапии.

Одновременный прием амлодипина и употребление грейпфрутов или грейпфрутового сока не рекомендуется в связи с возможным повышением биодоступности амлодипина у некоторых пациентов, что может привести к усилению антигипертензивного эффекта.

Индапамид

Учитывая риск развития гипокалиемии, следует соблюдать осторожность при одновременном применении индапамида с препаратами, способными вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт", например, антиаритмическими препаратами (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, амиодарон, дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат, соталол), некоторыми нейролептиками (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин), бензамидами (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофенонами (дроперидол, галоперидол), другими нейролептиками (пимозид), другими препаратами, такими как бепридил, цизаприд, дифеманила метилсульфат, эритромицин в/в, галофантрин, мизоластин, моксифлоксацин, пентамидин, спарфлоксацин, винкамин в/в, метадон, астемизол, терфенадин. Следует избегать одновременного применения с вышеперечисленными препаратами при развитии гипокалиемии, проводить ее коррекцию, контролировать ЭКГ (интервал QT).

Одновременный прием с амфотерицином В в/в, системными глюко- и минералокортикоидами, тетракозактидом, слабительными средствами, стимулирующими моторику ЖКТ, повышает риск развития гипокалиемии (аддитивный эффект). Необходим контроль содержания калия в плазме крови, при необходимости - коррекция гипокалиемии. Особую осторожность следует соблюдать при одновременном применении с сердечными гликозидами. Следует применять слабительные средства, не стимулирующие моторику ЖКТ.

Гипокалиемия усиливает токсическое действие сердечных гликозидов. При одновременном применении следует контролировать содержание калия в плазме крови и показатели ЭКГ и при необходимости решить вопрос о целесообразности продолжения терапии.

Функциональная почечная недостаточность, которая может возникать на фоне приема диуретиков, особенно "петлевых", при одновременном применении метформина повышает риск развития лактацидоза. Не следует применять метформин, если КК в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Обезвоживание организма на фоне приема диуретиков увеличивает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при введении йодсодержащих контрастных веществ в высоких дозах. Перед применением йодсодержащих контрастных веществ необходимо компенсировать гиповолемию.

При одновременном применении возможно развитие гиперкальциемии вследствие снижения выведения кальция почками.

Возможно повышение КК в плазме крови без изменения концентрации циклоспорина, даже при нормальном содержании воды и натрия.

Периндоприл

Одновременное применение периндоприла с алискиреном противопоказано у пациентов с сахарным диабетом или умеренным или тяжелым нарушением функции почек (КК менее 60 мл/мин).

На фоне терапии ингибиторами АПФ содержание калия в плазме крови, как правило, остается в пределах нормы, но возможно развитие гиперкалиемии. Одновременный прием калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон), препаратов калия и калийсодержащих заменителей пищевой соли может приводить к существенному повышению содержания калия в плазме крови. При необходимости одновременного приема ингибитора АПФ с вышеуказанными препаратами (в случае гипокалиемии) следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль содержания калия в плазме крови и параметров ЭКГ.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с эстрамустином сопровождается риском развития ангионевротического отека.

Двойная блокада РААС у пациентов с атеросклерозом, хронической сердечной недостаточностью или сахарным диабетом, сопровождающимся поражением органов-мишеней ассоциирована с более высокой частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемией и нарушением функции почек (в т.ч. развитием ОПН) в сравнении с применением препарата одной из перечисленных групп. Двойная блокада РААС возможна только в отдельных случаях под тщательным контролем функции почек.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с НПВП (включая, АСК в дозе, оказывающей противовоспалительное действие, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП) может привести к снижению антигипертензивного эффекта, а также к ухудшению функции почек, включая развитие ОПН, и повышению содержания калия в плазме крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Следует соблюдать осторожность при применении указанной комбинации, особенно у пациентов пожилого возраста. Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и проводить регулярный контроль функции почек, как в начале лечения, так и в процессе лечения.

Ингибиторы АПФ могут усиливать гипогликемический эффект инсулина и производных сульфонилмочевины у пациентов с сахарным диабетом. Развитие гипогликемии наблюдается очень редко (вероятно, за счет увеличения толерантности к глюкозе и снижения потребности в инсулине).

У пациентов, получающих диуретики, особенно при избыточном выведении жидкости и/или электролитов, в начале терапии ингибитором АПФ может наблюдаться значительное снижение АД. Риск развития артериальной гипотензии можно уменьшить путем отмены диуретика, коррекции гиповолемии и электролитного баланса, а также назначая периндоприл в низкой дозе (2 мг/сут), постепенно ее увеличивая.

Одновременное применение аллопуринола, цитостатических и иммунодепрессивных препаратов, ГКС (для системного применения) и прокаинамида с ингибиторами АПФ может увеличивать риск развития лейкопении.

Одновременное применение ингибиторов АПФ и средств для общей анестезии может приводить к усилению антигипертензивного эффекта.

При применении ингибиторов АПФ, в т.ч. периндоприла, у пациентов, получающих в/в препарат золота (натрия ауротиомалат), был описан симптомокомплекс, включающий гиперемию кожи лица, тошноту, рвоту, артериальную гипотензию.

Одновременное применение глиптинов (липаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, витаглиптин) с ингибиторами АПФ может повышать риск развития ангионевротического отека вследствие подавления активности дипептидилпептидазы IV глиптином.

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Амлодипин+Индапамид+Периндоприл

При одновременном применении ингибиторов АПФ с препаратами лития может возникать обратимое повышение концентрации лития в плазме крови с развитием интоксикации.

Одновременное применение с тиазидными диуретиками может способствовать дополнительному повышению концентрации лития и возрастанию риска развития интоксикации. Одновременное применение комбинации периндоприла и индапамида с препаратами лития не рекомендуется. В случае проведения указанной терапии необходим регулярный контроль концентрации лития в плазме крови.

При одновременном применении с баклофеном возможно усиление антигипертензивного действия. Следует контролировать АД и функцию почек, при необходимости провести коррекцию дозы гипотензивных препаратов.

При одновременном применении с гипотензивными лекарственными средствами (например, бета-адреноблокаторы) возможно усиление антигипертензивного эффекта. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами, поскольку при этом возможно дополнительное снижение АД.

При одновременном применении с кортикостероидами (минерало- и глюкокортикоиды), тетракозактидом возможно снижение антигипертензивного действия (задержка жидкости и натрия в результате действия кортикостероидов).

Одновременное применение с альфа-адреноблокаторами (празозин, альфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин) вызывает усиление антигипертензивного действия и повышение риска развития ортостатической гипотензии.

При одновременном применении с амифостином возможно усиление антигипертензивного эффекта амлодипина.

Трициклические антидепрессанты/нейролептики/средства для общей анестезии усиливают антигипертензивное действие и повышают риск развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).