Ноксафил и Реагила

Лечение инвазивных грибковых инфекций, рефрактерных* к амфотерицину В, итраконазолу или флуконазолу, или при непереносимости этих лекарственных средств: инвазивный кандидоз, кандидоз пищевода, инвазивный аспергиллез, зигомикоз (мукормикоз), криптококкоз, фузариоз, хромомикоз, мицетома, кокцидиоидоз.

Лечение орофарингеального кандидоза - терапия первой линии у пациентов с заболеванием тяжелой степени или со сниженным иммунитетом, у которых не ожидается существенного эффекта от применения препаратов местного действия.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при снижении иммунитета и повышенном риске развития таких инфекций у гематологических больных с длительной нейтропенией вследствие химиотерапии; у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток, получающих высокие дозы иммуносупрессоров.

* Рефрактерностью считается прогрессирование инфекции или отсутствие улучшения состояния пациента после лечения в течение 7 дней (при кандидемии - в течение 3 дней, при кандидозе пищевода - в течение 14 дней, при других формах инвазивного кандидоза-7 дней).

• лечение шизофрении у взрослых пациентов;
• лечение маниакальных или смешанных эпизодов при биполярном расстройстве I типа у взрослых пациентов;
• лечение депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве I типа (биполярной депрессии) у взрослых пациентов.

Для лечения инвазивных грибковых инфекций назначают по 400 мг 2 раза/сут. Пациентам, которые не могут принимать препарат с едой или пищевыми добавками, рекомендуется назначать по 200 мг 4 раза/сут. Длительность терапии зависит от тяжести основного заболевания пациента, выраженности иммунодефицита и эффективности проводимого лечения.

Для лечения орофарингеального кандидоза в первый день лечения назначают 200 мг 1 раз/сут (вводная доза), затем по 100 мг 1 раз/сут в течение последующих 13 дней.

Для лечения орофарингеального кандидоза, рефрактерного к итраконазолу и/или флуконазолу назначают по 400 мг 2 раза/сут. Длительность терапии зависит от тяжести основного заболевания пациента и эффективности проводимого лечения.

Увеличение дозы позаконазола свыше 800 мг/сут не приводит к повышению эффективности лечения.

Для профилактики инвазивных грибковых инфекций назначают по 200 мг 3 раза/сут. Продолжительность профилактического лечения зависит от длительности нейтропении у гематологических больных или выраженности иммуносупрессии у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток. Пациентам с острым миелоидным лейкозом или миелодиспластическим синдромом профилактическое лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого начала развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения числа нейтрофилов до уровня более 500/мкл.

При нарушении функции почек коррекции дозы не требуется.

Фармакокинетические данные по применению позаконазола при нарушении функции печени ограничены, поэтому рекомендации по коррекции дозы у данной группы пациентов не разработаны. У небольшого числа пациентов со сниженной функцией печени наблюдалось увеличение T_1/2 позаконазола.

Препарат следует принимать во время еды. Пациентам, которые не могут совмещать прием препарата с обычной пищей, для улучшения абсорбции позаконазола следует принимать препарат одновременно с приемом жидких нутрицевтиков.

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут, в одно и то же время, вне зависимости от приема пищи.

Шизофрения

Рекомендуемая начальная доза карипразина составляет 1.5 мг. В дальнейшем дозу медленно повышают с шагом 1.5 мг/сут до максимальной дозы 6 мг/сут. Минимальную эффективную дозу определяет лечащий врач на основании клинической оценки. В связи с длительным Т_1/2 карипразина и его активных метаболитов изменения дозы оказывают небольшое влияние на концентрацию препарата в плазме крови в течение нескольких недель. Необходимо наблюдать за нежелательными реакциями и ответом пациентов на терапию в течение нескольких недель после начала приема карипразина и после каждого изменения дозы.

Маниакальные или смешанные эпизоды при биполярном расстройстве I типа

Рекомендуемый диапазон доз составляет от 3 мг до 6 мг 1 раз/сут. Начальная доза карипразина составляет 1.5 мг и может быть увеличена до 3 мг на второй день. В зависимости от клинического ответа и переносимости дальнейшее повышение дозы может быть выполнено с шагом 1.5 мг или 3 мг. Максимальная рекомендуемая доза составляет 6 мг/сут. В краткосрочных контролируемых исследованиях дозы выше 6 мг/сут не обеспечивают прироста эффективности, достаточного для того, чтобы перевесить дозозависимые нежелательные реакции.

Депрессивные эпизоды биполярного расстройства I типа (биполярная депрессия)

Начальная доза карипразина составляет 1.5 мг 1 раз/сут. В зависимости от клинической реакции и переносимости доза может быть увеличена до 3 мг 1 раз/сут на пятнадцатый день. Максимальная рекомендуемая доза составляет 3 мг 1 раз/сут.

Переход с других антипсихотических препаратов на карипразин

При переходе с лечения другими антипсихотическими препаратами на лечение карипразином следует рассмотреть возможность постепенного перекрестного титрования с постепенным снижением дозы предыдущего препарата при одновременном начале приема карипразина.

Переход с карипразина на другие антипсихотические препараты

При переходе с лечения карипразином на лечение другими антипсихотическими препаратами постепенного перекрестного титрования не требуется, необходимо начать прием нового антипсихотического препарата в минимальной дозе после отмены карипразина. Следует учитывать, что концентрация карипразина и его активных метаболитов в плазме крови снизится на 50% приблизительно через 1 неделю.

Особые группы пациентов

Данных о применении карипразина у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) недостаточно, чтобы выявить различия в ответе на лечение по сравнению с более молодыми пациентами. Выбор дозы у пожилых пациентов должен проводиться с большей осторожностью.

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек (КК ≥30 мл/мин и <89 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. Безопасность и эффективность карипразина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) не оценивалась. Применение карипразина не рекомендовано у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата не требуется. Безопасность и эффективность карипразина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (10-15 баллов по шкале Чайлд-Пью) не оценивалась. Применение карипразина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не рекомендовано.

Безопасность и эффективность применения карипразина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Совместное применение с алкалоидами спорыньи (в связи с риском повышения концентрации алкалоидов спорыньи в крови и развития эрготизма); совместное применение с субстратами CYP3A4 - терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, галофантрином или хинидином (в связи с риском повышения концентрации активных веществ в крови, последующего удлинения интервала QT_c и, в редких случаях, развития желудочковой аритмии типа "пируэт"); совместное применение с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы - симвастатином, ловастатином и аторвастатином (в связи с риском повышения концентраций данных препаратов в крови и развития рабдомиолиза); повышенная чувствительность к позаконазолу.

С осторожностью применяют при повышенной чувствительности к другим азольным соединениям в анамнезе, при тяжелом нарушении функции печени, врожденном или приобретенном удлинении интервала QT_c, при кардиомиопатии (особенно в сочетании с сердечной недостаточностью), при синусовой брадикардии, при диагностированной симптоматической аритмии, совместном приеме с препаратами, удлиняющими интервал QT_c (кроме перечисленных выше), в связи с повышенным риском развития нарушений сердечного ритма.

• повышенная чувствительность к действующему веществу или какому-либо вспомогательному компоненту препарата;
• пациенты пожилого возраста с деменцией. Применение карипразина у пациентов пожилого возраста с деменцией не изучалось. Карипразин противопоказан таким пациентам ввиду повышенного риска общей смертности;
• одновременный прием мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4;
• одновременный прием мощных или умеренных индукторов изофермента CYP3A4;

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с высоким риском совершения суицида, с акатизией, неусидчивостью, повышенным риском поздней дискинезии, болезнью Паркинсона, нейролептическим злокачественным синдромом в анамнезе, судорогами в анамнезе или состояниями, снижающими порог судорожной готовности, катарактой, у пациентов с факторами риска развития инсульта, сахарного диабета, факторами риска развития гипергликемии, риском ожирения; склонностью к артериальной гипотензии (например, при дегидратации, гиповолемии, при лечении гипотензивными препаратами), сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, риском венозных тромбоэмболических осложнений (см. раздел "Особые указания"). Женщины детеродного возраста должны применять высокоэффективные меры контрацепции во время приема карипразина и, как минимум, в течение 10 недель после его отмены.

Со стороны системы кроветворения: часто - нейтропения; иногда - тромбоцитопения, лейкопения, анемия, эозинофилия, лимфаденопатия; редко - гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, панцитопения, кровотечения (неуточненные).

Со стороны свертывающей системы крови: редко - нарушения свертывания крови (неуточненные).

Со стороны эндокринной системы: редко - надпочечниковая недостаточность, снижение уровня гонадотропинов.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - парестезии, головокружение, сонливость, головная боль; иногда - судороги, невропатия, гипестезия, тремор; редко - обморок, энцефалопатия, периферическая невропатия, психоз, депрессия.

Со стороны органов чувств: иногда - нечеткость зрения; редко - диплопия, скотома (дефект поля зрения), нарушения слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - удлинение интервала QTc/QT, изменения на ЭКГ, пальпитация, повышение или понижение АД; редко - желудочковая аритмия типа "пируэт", внезапная смерть, желудочковая тахикардия, остановка сердца и дыхания, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен (неуточненный).

Со стороны дыхательной системы: редко - легочная гипертензия, интерстициальная пневмония, пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - рвота, тошнота, боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, сухость во рту, вздутие живота, анорексия, повышение активности АЛТ, ACT, ЩФ, ГГТ, увеличение содержания билирубина в крови; иногда - панкреатит, повреждение гепатоцитов, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости; редко - желудочно-кишечное кровотечение, непроходимость кишечника, печеночная недостаточность, холестатический гепатит, холестаз, гепатоспленомегалия, болезненность печени, астериксис (печеночный тремор).

Дерматологические реакции: часто - кожная сыпь; иногда - алопеция; редко - везикулярная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: иногда - боль в спине.

Со стороны мочевыделительной системы: иногда - острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, повышение содержания сывороточного креатинина; редко - интерстициальный нефрит, почечно-канальцевый ацидоз.

Со стороны половой системы: иногда - нарушения менструального цикла; редко - болезненность молочных желез.

Прочие: часто - лихорадка, астения, утомление; иногда - отеки, слабость, боль, озноб, недомогание; редко - отек языка, отек лица.

Аллергические реакции: иногда - анафилактические реакции; редко - синдром Стивенса-Джонсона, реакции повышенной чувствительности.

Со стороны лабораторных показателей: часто - нарушение электролитного баланса; иногда - гипергликемия.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) при применении карипразина по всем трем показаниям были связаны с экстпапирамидными симптомами.

Перечнь нежелательных реакций

Перечисленные ниже нежелательные реакции распределены по классам систем органов и терминам предпочтительного употребления.

Нежелательные реакции представлены в соответствии с частотой возникновения: очень часто - 1/10 назначений (≥10%); часто - 1/100 назначений (≥1% и <10%); нечасто - 1/1000 назначений (≥0.1% и <1%); редко - 1/10000 назначений (≥0.01% и <0.1%); очень редко - <1/10000 назначений (<0.01 %); частота неизвестна - недостаточно данных для оценки частоты НЛР. В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Шизофрения

Профиль безопасности карипразина на основе нескольких краткосрочных и долгосрочных клинических исследований был оценен примерно у 2000 пациентов с шизофренией, принимавших карипразин в диапазоне терапевтических доз от 1.5 мг до 6 мг.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - анемия, эозинофилия; редко - нейтропения.

Со стороны иммунной системы: редко - гиперчувствительность.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - снижение концентрации тиреотропного гормона в крови; редко - гипотиреоидизм.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - увеличение массы тела, снижение аппетита, повышение аппетита, дислипидемия; нечасто - нарушение содержания натрия в сыворотке крови, повышение концентрации глюкозы в сыворотке крови, сахарный диабет.

Нарушения психики: часто - нарушения сна¹, тревога; нечасто - суицидальное поведение, делирий, депрессия, снижение либидо, повышение либидо, эректильная дисфункция.

Со стороны нервной системы: очень часто - акатизия², паркинсонизм³; часто - вялость, головокружение, дистония⁴, прочие экстрапирамидные нарушения и двигательные расстройства⁵; нечасто - летаргия, дизестезия, дискинезия⁶, поздняя дискинезия; редко - судорожные припадки/судороги, амнезия, афазия; частота неизвестна - злокачественный нейролептический синдром.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения; нечасто - раздражение глаз, повышенное внутриглазное давление, нарушение аккомодации, снижение остроты зрения; редко - фотофобия, катаракта.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.

Со стороны сердца: часто - тахиаритмия; нечасто - нарушения сердечной проводимости, брадиаритмия, удлинение интервала QT на ЭКГ, нарушение зубца Т на ЭКГ.

Со стороны сосудов: часто - повышение АД; нечасто - снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - икота.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, запор, рвота; нечасто - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; редко - дисфагия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных ферментов; нечасто - повышение содержания билирубина крови; частота неизвестна - токсический гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - зуд, сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - повышение активности креатинфосфокиназы сыворотки крови; редко - рабдомиолиз.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - дизурия, поллакиурия.

Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния: частота неизвестна - синдром отмены у новорожденных.

Общие расстройства: часто - утомляемость; нечасто - жажда.

¹ Нарушения сна: бессонница, необычные/кошмарные сновидения, нарушение циркадного ритма сна, диссомния, гиперсомния, нарушение засыпания, интрасомническое расстройство, кошмарные сновидения, нарушение сна, сомнамбулизм, раннее пробуждение.

² Акатизия: акатизия, психомоторная гиперактивность, неусидчивость.

³ Паркинсонизм: акинезия, брадикинезия, брадифрения, ригидность по типу "зубчатого колеса", экстрапирамидные расстройства, нарушение походки, гипокинезия, скованность суставов, тремор, маскообразное лицо, ригидность мышц, скованность опорно-двигательного аппарата, ригидность затылочных мышц, паркинсонизм.

⁴ Дистония: блефароспазм, дистония, мышечное напряжение, оромандибулярная дистония, кривошея, тризм.

⁵ Прочие экстрапирамидные нарушения и двигательные расстройства: нарушения равновесия, бруксизм, слюнотечение, дизартрия, шаткость походки, нарушение глабеллярного рефлекса, понижение рефлексов, двигательные расстройства, синдром "беспокойных ног", слюнотечение, нарушение движений языка.

⁶ Дискинезия: хореоатетоз, дискинезия, кривляние, окулогирный криз, протрузия языка.

Маниакальные или смешанные эпизоды при биполярном расстройстве I типа

Профиль безопасности карипразина на основе одного долгосрочного и нескольких краткосрочных клинических исследований был оценен примерно у 500 пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами при биполярном расстройстве I типа, принимавших карипразин в диапазоне терапевтических доз от 3 мг до 6 мг.

Со стороны обмена веществ: часто - увеличение массы тела¹, снижение аппетита.

Нарушения психики: часто - нарушения сна², тревога; нечасто - спутанность сознания, снижение либидо.

Со стороны нервной системы: очень часто - акатизия³, паркинсонизм⁴; часто - головная боль⁵, дистония⁶, вялость⁷, головокружение, прочие экстрапирамидные нарушения и двигательные расстройства⁸; нечасто - летаргия, дисгевзия, судороги.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения; нечасто - синдром сухого глаза, фотофобия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердца: часто - тахикардия⁹; нечасто - AV-блокада I степени.

Cо стороны сосудов: часто - повышение АД¹⁰, снижение АД¹¹; нечасто - "приливы".

Со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения: нечасто - икота.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, запор, рвота, диспепсия, сухость во рту; нечасто - вздутие живота, дисфагия.

Со стороны печени и желчевыводяших путей: нечасто - повышение активности печеночных ферментов¹², отклонения лабораторных показателей функции печени.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - скелетно-мышечная боль¹³; нечасто - повышение активности креатинфосфокиназы сыворотки крови.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - поллакиурия.

Общие расстройства: часто - утомляемость¹⁴.

¹ Увеличение массы тела: увеличение массы тела, увеличение окружности талии

² Нарушения сна: бессонница, кошмарные сновидения, раннее пробуждение.

³ Акатизия: акатизия, неусидчивость, психомоторная гиперактивность.

⁴ Паркинсонизм: брадикинезия, экстрапирамидные расстройства, нарушение походки, скованность суставов, ригидность мышц, скованность опорно-двигательного аппарата, паркинсонизм, тремор.

⁵ Головная боль: головная боль, головная боль напряжения.

⁶ Дистония: блефароспазм, дистония, мышечный спазм, мышечное напряжение, оромандибулярная дистония.

⁷ Вялость: гиперсомния, вялость, сонливость.

⁸ Прочие экстрапирамидные нарушения и двигательные расстройства: нарушения равновесия, слюнотечение, дизартрия, подергивания мышц, синдром «беспокойных ног», обильное слюноотделение.

⁹ Тахикардия: увеличение ЧСС, повышенная ортостатическая реакция ЧСС, синдром постуральной ортостатической тахикардии, тахикардия, синусовая тахикардия.

10 Повышение АД: повышение АД, повышение диастолического АД, гипертензия.

¹¹ Снижение АД: ортостатическая гипотензия, гипотензия.

¹² Повышение активности печеночных ферментов: повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ, аномальная активность печеночных ферментов.

¹³ Скелетно-мышечная боль: артралгия, скелетно-мышечная боль, миалгия, боль в шее, боль, боль в конечностях, боль в челюсти.

¹⁴ Утомляемость: астения, утомляемость, вялость.

Пациенты с биполярной депрессией

Профиль безопасности карипразина на основе исследований был оценен примерно у 1000 пациентов с биполярной депрессией, принимавших карипразин в диапазоне терапевтических доз от 1.5 мг до 3 мг.

Со стороны обмена веществ: часто - повышение аппетита, увеличение массы тела; нечасто - гиперинсулинемия¹, гиперхолестеринемия².

Нарушения психики: часто - нарушения сна³, тревога⁴; нечасто - эректильная дисфункция, нарушение оргазма, суицидальные мысли.

Со стороны нервной системы: очень часто - акатизия⁵; часто:вялость⁶, головокружение⁷, паркинсонизм⁸, прочие экстрапирамидные нарушения и двигательные расстройства⁹; нечасто - дистония¹⁰, дискинезия, снижение умственной деятельности.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения, фотофобия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.

Со стороны сердца: нечасто - нарушение зубца Т на ЭКГ¹¹.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота; нечасто - боль в животе¹², гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности печеночных ферментов¹³.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - скелетно-мышечная боль¹⁴; нечасто - мышечная слабость.

Общие расстройства: часто - утомляемость¹⁵; нечасто - жажда, повышение энергии.

¹Гиперинсулинемия: увеличение уровня глюкозы в крови, увеличение уровня инсулина в крови, увеличение уровня гликозилированного гемоглобина, гиперинсулинемия.

²Гиперхолестеринемия: увеличение уровня холестерина в крови, гиперхолестеринемия.

³Нарушения сна: необычные сновидения, нарушение засыпания, бессонница, бессонница, связанная с другим психическим расстройством, интрасомническое расстройство, кошмарные сновидения, плохое качество сна, нарушение сна, раннее пробуждение.

⁴Тревога: тревога, ощущение беспокойства, раздражительность, панические атаки, напряжение.

⁵Акатизия: возбуждение, акатизия, неусидчивость.

⁶Вялость: гиперсомния, вялость, сонливость.

⁷Головокружение: головокружение, постуральное головокружение.

⁸Паркинсонизм: акинезия, экстрапирамидные расстройства, нарушение походки, скованность суставов, ригидность мышц, тремор.

⁹Прочие экстрапирамидные нарушения и двигательные расстройства: бруксизм, обильное слюноотделение, слюнотечение, синдром "беспокойных ног".

¹⁰Дистония: блефароспазм, дистония, мышечное напряжение, мышечный спазм.

¹¹Нарушение зубца Т на ЭКГ: Нарушение зубца Т на ЭКГ, депрессии сегмента 8Т на ЭКГ, снижение амплитуды зубца Т на ЭКГ.

¹² Боль в животе: неприятные ощущения в животе, вздутие живота, боль в животе, боль в верхней части живота

¹³ Повышение активности печеночных ферментов: повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности гамма-глютамилтрансферазы, повышение активности печеночных ферментов.

¹⁴Скелетно-мышечная боль: артралгия, боль в спине, миалгия, боль, боль в конечностях.

¹⁵Утомляемость: астения, утомляемость, мышечное утомление, медлительность.

Описание отдельных нежелательных реакций

Помутнение хрусталика/катаракта

В доклинических исследованиях карипразина наблюдалось развитие катаракты. Поэтому в клинических исследованиях образование катаракты тщательно контролировалось путем осмотра глаз с помощью щелевой лампы, а пациенты с имеющейся катарактой исключались из исследований. В ходе программы клинической разработки карипразина для лечения шизофрении было зарегистрировано несколько случаев катаракты, характеризовавшихся незначительным помутнением хрусталика без нарушения зрения (13/3192; 0.4%). У некоторых из этих пациентов были отягощающие факторы. Наиболее часто регистрируемым нежелательным явлением со стороны органа зрения была нечеткость зрения (плацебо: 1/683; 0.1%, карипразин: 22/2048; 1.1%). В краткосрочных исследованиях биполярной мании и депрессии наиболее частым нежелательным явлением со стороны органа зрения также была нечеткость зрения (плацебо: 5/433; 1.2%, карипразин: 10/255; 3.9% и плацебо: 2/545; 0.4%, карипразин 11/1014; 1.1%, соответственно). В объединенных исследованиях маний наиболее частым нежелательным явлением со стороны органа зрения также была нечеткость зрения (17/485; 3.5%). В исследованиях биполярной мании и биполярной депрессии в терапевтическом диапазоне доз не сообщалось о развитии такого нежелательного явления как катаракта.

Экстрапирамидные симптомы (ЭПС)

В краткосрочных исследованиях развитие ЭПС отмечалось у 27%, 11.5%, 30.7% и 15.1% пациентов, получавших карипразин, плацебо, рисперидон и арипипразол соответственно. Акатизия была зарегистрирована у 13.6%; 5.1%; 9.3% и 9.9% пациентов, получавших карипразин, плацебо, рисперидон и арипипразол, соответственно. Паркинсонизм наблюдался у 13.6%; 5.7%; 22.1% и 5.3% пациентов, получавших карипразин, плацебо, рисперидон и арипипразол, соответственно. Дистония отмечалась у 1.8%; 0.2%; 3.6% и 0.7% пациентов, получавших карипразин, плацебо, рисперидон и арипипразол, соответственно.

В плацебо-контролируемой фазе долгосрочного исследования сохранения терапевтического эффекта ЭПС наблюдались у 13.7% пациентов в группе карипразина по сравнению с 3.0% в группе плацебо. Акатизия была зарегистрирована у 3.9% пациентов, получавших карипразин, и у 2.0% пациентов, принимавших плацебо. Паркинсонизм отмечался у 7.8% и 1.0% пациентов в группах карипразина и плацебо соответственно.

В исследовании негативной симптоматики ЭПС были выявлены у 14.3% пациентов в группе карипразина и у 11.7% пациентов в группе рисперидона. Акатизия наблюдалась у 10.0% пациентов, получавших карипразин, и у 5.2% пациентов, принимавших рисперидон. Паркинсонизм отмечался у 5.2% и 7.4% пациентов в группах карипразина и рисперидона соответственно. В большинстве случаев ЭПС были легкой или средней степени тяжести и устранялись обычными лекарственными препаратами для лечения ЭПС. Частота отмены лечения вследствие НЛР, связанных с ЭПС, была низкой.

В 3-недельных исследованиях биполярной мании частота зарегистрированных нежелательных лекарственных реакций, связанных с экстрапирамидными симптомами, за исключением акатизии и неусидчивости, составила 27.5% у пациентов, получавших лечение карипразином, по сравнению с 11.3% у пациентов, получавших плацебо. Частота возникновения акатизии и неусидчивости составила 23.5% у пациентов, получавших лечение карипразином, по сравнению с 5.5% у пациентов, получавших плацебо. Частота возникновения паркинсонизма составила 18.4% у пациентов, получавших лечение карипразином, по сравнению с 8.6% у пациентов, получавших плацебо.

В контролируемых исследованиях биполярной депрессии частота зарегистрированных нежелательных лекарственных реакций, связанных с экстрапирамидными симптомами, составила 16.3% у пациентов, получавших лечение карипразином, по сравнению с 7.3% у пациентов, получавших плацебо. Акатизия была зарегистрирована у 13.4% пациентов, получавших лечение карипразином, и у 6.4% в группе плацебо. Паркинсонизм наблюдался у 3.1% и 1.7% пациентов, получавших карипразин и плацебо, соответственно.

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ)

При применении антипсихотических препаратов были зарегистрированы случаи венозной тромбоэмболии, включая тромбоэмболию легочной артерии и тромбоз глубоких вен, с неустановленной частотой.

Повышение активности печеночных ферментов

При применении антипсихотических препаратов часто наблюдается повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ, ACT). В клинических исследованиях карипразина частота повышения активности АЛТ, ACT составила 2.2% у пациентов, принимавших карипразин, 1.6% - у пациентов, получавших рисперидон, и 0.4% - у пациентов, принимавших плацебо. При применении карипразина поражения печени не отмечалось. В исследованиях мании частота повышения активности печеночных ферментов составила 1.7% в группе карипразина и 1.2% в группе плацебо. В исследованиях биполярной депрессии частота повышения активности печеночных ферментов составила 1.3% в группе карипразина и 0.7% в группе плацебо.

Изменения массы тела

В краткосрочных исследованиях в группе карипразина отмечалось несколько более выраженное увеличение массы тела по сравнению с группой плацебо: 1 кг и 0.3 кг соответственно. В долгосрочном исследовании сохранения терапевтического эффекта при терапии шизофрении к концу периода лечения не отмечалось клинически значимых различий изменения исходной массы тела относительно исходного значения (1.1 кг в группе карипразина и 0.9 кг в группе плацебо). В открытой фазе исследования в течение 20 недель приема карипразина у 9.0% пациентов развилось потенциально клинически значимое увеличение массы тела (определяемое как увеличение ≥7%), тогда как в двойной слепой фазе потенциально клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у 9.8% пациентов, продолживших прием карипразина, в сравнении с 7.1% пациентов, рандомизированных в группу плацебо после 20 недель приема карипразина в открытом режиме. В исследовании негативной симптоматики среднее изменение массы тела составило -0.3 кг при приеме карипразина и +0.6 кг при приеме рисперидона, а потенциально клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у 6% пациентов в группе карипразина и у 7.4% в группе рисперидона. В краткосрочных исследованиях мании среднее изменение массы тела было одинаковым в обеих группах: +0.2 кг в группе плацебо и +0.5 кг в группе карипразина. В долгосрочном исследовании мании среднее изменение конечной точки (массы тела) относительно исходного значения составило приблизительно 1 кг. В долгосрочном исследовании мании у 9.3% пациентов наблюдалось потенциально клинически значимое увеличение массы тела (увеличение относительно исходного значения ≥7%).

В исследованиях биполярной депрессии среднее изменение массы тела к концу периода лечения относительно исходного значения не являлось клинически значимым (-0.1 кг для плацебо, 0.7 кг для карипразина 1.5 мг и 0.4 кг для карипразина 3 мг).

Удлинение интервала QT

В клиническом плацебо-контролируемом исследовании удлинения интервала QT при применении карипразина удлинения интервала QT не отмечалось. В других клинических исследованиях было зарегистрировано всего несколько случаев удлинения интервала QT при приеме карипразина, не отвечавших критериям серьезности. В ходе долгосрочного открытого периода лечения у 3 пациентов (0.4%) была зарегистрирована длительность интервала QT с корректировкой Базетта (QTcB) >500 мс. У одного из этих пациентов также отмечалась длительность интервала QT с корректировкой Фридериция (QTcF) >500 мс. Удлинение исходного интервала QTcB более чем на 60 мс наблюдалось у 7 пациентов (1%), a QTcF - у 2 пациентов (0.3%). В открытой фазе долгосрочного исследования поддержания терапевтического эффекта удлинение исходного интервала QTcB более чем на 60 мс наблюдалось у 12 пациентов (1.6%), a QTcF - у 4 пациентов (0.5%). В ходе двойного слепого периода лечения удлинение исходного интервала QTcB более чем на 60 мс отмечалось у 3 пациентов, принимавших карипразин (3.1%), и у 2 пациентов, получавших плацебо (2%).

В краткосрочных исследованиях мании у одного пациента в группе карипразина и у двух пациентов в группе плацебо длительность интервала QT с корректировкой Базетта (QTcB) составила > 500 мс после исходного уровня. Ни у одного из пациентов не отмечалась длительность интервала QTcB с корректировкой Фридериция (QTcF) > 500 мс. В долгосрочных исследованиях мании ни у одного из пациентов, принимавших карипразин, не отмечалась длительность интервала QTcB или QTcF > 500 мс после исходного уровня. Серьезных нежелательных явлений, связанных с результатами ЭКГ, не наблюдалось.

В исследованиях биполярной депрессии у нескольких пациентов в обеих группах, принимавших модальные суточные дозы карипразина, и в группе плацебо отмечалось увеличение интервала QTcB и QTcF на > 60 мс от исходного уровня в любой момент времени в течение двойного слепого периода лечения: суммарно по карипразину 0.9% (10/1167) по сравнению с плацебо 0.4% (2/510) и суммарно по карипразину 0.2% (2/1167) по сравнению с плацебо 0% (0/510) соответственно.

О возникновении или ухудшении перечисленных НЛР, а также реакций, не указанных в настоящей инструкции, следует сообщить врачу.

Противогрибковое средство с широким спектром противогрибковой активности. Ингибирует фермент ланостерол14α-деметилазу (СYР51), который катализирует важный этап биосинтеза эргостерола, основного компонента цитоплазматической мембраны грибов.

Активен в отношении возбудителей дрожжевых и плесневых микозов, включая штаммы, резистентные к флуконазолу, вориконазолу, итраконазолу и амфотерицину В.

Активен в отношении грибов рода Candida (С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis, С. lusitaniae), грибов рода Aspergillus (A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus, A. ochraceus), Absida spp., Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, Histoplasma capsulatum, Pseudallescheria boydii, Alternaria spp., Exophiala spp., Fusarium spp, Ramichloridium spp., Rhizomucor spp., Mucor spp, Rhizopus spp.

В экспериментальных исследованиях in vitro показана также активность позаконазола в отношении следующих микроорганизмов: рода Candida (С. dubliniensis, С. famata, С. guilliermondii, С. lusitaniae, С. kefyr, С. rugosa, С. tropicalis, С. zeylanoides, С. inconspicua, С. lipolytica, С. norvegensis, С. pseudotropicalis), Cryptococcus laurentii, Kluyveromyces marxianus, Saccharomyces cerevisiae, Yarrowia lipolytica, Pichia spp., Trichosporon spp., Aspergillus sydowii, Bjerkandera adusta, Blastomyces dermatitidis, Epidermophyton floccosum, Paracoccidioides brasiliensis, Pcedosporium apiospermum, Sporothrix schenckii, Wangiella dermatitidis, Absida spp., Apophysomyces spp, Bipolaris spp., Curvularia spp., Microsporum spp, Paecilomyces spp., Penicillium spp., Trichophyton spp. Однако в клинических исследованиях эффективность и безопасность позаконазола при лечении инфекций, вызванных этими микроорганизмами, не изучены.

В лабораторных условиях не удалось получить штаммов Candida albicans, устойчивых к позаконазолу. Спонтанно мутировавшие лабораторные штаммы Aspergillus fumigatus, показавшие снижение чувствительности к позаконазолу, встречались с частотой от 1×10⁸ до 1×10⁹. Клинические изоляты Candida albicans и Aspergillus fumigatus со сниженной чувствительностью к позаконазолу встречаются редко. В этих редких случаях не установлено отчетливой зависимости между сниженной чувствительностью к позаконазолу и его клинической неэффективностью. Известны случаи клинической эффективности позаконазола при микозах, обусловленных устойчивыми к азольным антимикотикам или амфотерицину В возбудителями, против которых позаконазол был активен in vitro. Критерии клинического значения чувствительности in vitro каких-либо грибов к позаконазолу не установлены.

Механизм действия

Механизм действия карипразина полностью не известен. Тем не менее, предполагается, что терапевтический эффект карипразина обеспечивается комбинацией частичного агонизма по отношению к D₃-, D₂-дофаминовым рецепторам (величина Ki 0.085-0.3 нмоль/л в сравнении с 0.49-0.71 нмоль/л соответственно) и 5-НТ1А-серотониновым рецепторам (величина Ki 1.4-2.6 нмоль/л) и антагонизма по отношению к 5-НТ2В- и 5-НТ2А- серотониновым рецепторам и Н₁-гистаминовым рецепторам (значения Ki 0.58-1.1 нмоль/л, 18.8 нмоль/л и 23.3 нмоль/л соответственно). Карипразин обладает низкой аффинностью к 5-НТ2С-серотониновым и α₁-адренорецепторам (значения Ki 134 нмоль/л и 155 нмоль/л соответственно). Карипразин не обладает значимой аффинностью к м-холинорецепторам (ИК50 >1000 нмоль/л). Два основных активных метаболита, дезметилкарипразин и дидезметилкарипразин, обладают сходным с карипразином профилем связывания с рецепторами и профилем функциональной активности in vitro, как и исходное лекарственное вещество.

Фармакодинамические эффекты

Доклинические исследования in vivo показали, что карипразин в фармакологически эффективных дозах связывается с D₃-рецепторами в такой же степени, как и с D₂-рецепторами. Наблюдалось дозозависимое связывание карипразина с D₃- и D₂-допаминовыми рецепторами головного мозга (преимущественно в зонах с преобладанием D₃-рецепторов).

Влияние карипразина на интервал QT изучалось у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством. Были получены данные холтеровского мониторирования ЭКГ в течение 12 ч у 129 пациентов до назначения препарата и по достижении равновесного состояния. Удлинения интервала QT при применении карипразина в дозах, превышающих терапевтические (9 мг/сут или 18 мг/сут), не наблюдалось. У пациентов, получавших карипразин в рамках исследования, не было зарегистрировано ни удлинения интервала QT_c на ≥60 мс от исходного показателя, ни удлинения QT_c >500 мс в ходе исследования.

Клиническая эффективность

Шизофрения

Эффективность при краткосрочном применении

Эффективность карипразина при острой шизофрении изучалась в трех 6-недельных многоцентровых, международных, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях с участием 1754 пациентов в возрасте от 18 до 60 лет. Первичной конечной точкой во всех исследованиях острой шизофрении было изменение исходной общей оценки по шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS) через 6 недель, вторичной конечной точкой - изменение исходной оценки по шкале общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI-S) через 6 недель. В международном плацебо-контролируемом исследовании с применением фиксированных доз карипразина 1.5 мг, 3 мг и 4.5 мг и рисперидона 4 мг для чувствительности анализа было продемонстрировано статистически достоверное улучшение первичной и вторичной конечных точек для всех доз карипразина и активного контроля по сравнению с плацебо. В другом международном плацебо-контролируемом исследовании с применением фиксированных доз карипразина 3 мг и 6 мг и арипипразола 10 мг для чувствительности анализа обе дозы карипразина и активный контроль привели к статистически достоверному улучшению и первичной, и вторичной конечной точки по сравнению с плацебо. В третьем международном плацебо-контролируемом исследовании с применением фиксированных/гибких доз карипразина 3-6 мг и 6-9 мг обе группы доз карипразина привели к статистически достоверному улучшению и первичной, и вторичной конечной точки по сравнению с плацебо.

Результаты изменения первичной конечной точки обобщены ниже в таблице 1. Результаты изменения вторичной конечной точки (CGI) и дополнительных конечных точек подтвердили данные, полученные в отношении первичной конечной точки.

Таблица 1. Изменения исходной общей оценки по шкале PANSS через 6 недель в исследованиях обострений шизофрении - популяция ITT

ДИ - доверительный интервал;

ITT - выборка всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению;

МНК - метод наименьших квадратов;

PANSS - шкала позитивных и негативных синдромов;

СКО - среднеквадратичное отклонение;

СО - стандартная ошибка;

* по сравнению с плацебо.

Эффективность при длительном применении

Сохранение антипсихотического эффекта карипразина изучалось в долгосрочном клиническом исследовании с рандомизированным прекращением применения препарата. В общей сложности 751 пациент с симптомами обострения шизофрении принимал карипразин в дозе 3-9 мг/сут в течение 20 недель, при этом 337 пациентов получали карипразин в дозах от 3 до 6 мг/сут. После стабилизации состояния пациентов рандомизировали на прием карипразина в фиксированной дозе 3 или 6 мг (n=51) или плацебо (n=51) в двойном слепом режиме на срок до 72 недель. Первичной конечной точкой исследования было время, прошедшее до развития рецидива. К концу исследования симптомы шизофрении возобновились у 49.0% пациентов, принимавших плацебо, и у 21.6% пациентов, получавших карипразин. Таким образом, время до развития рецидива (92 дня в сравнении с 326 днями, на основании 25-го перцентиля) в группе карипразина было достоверно длиннее, чем в группе плацебо (р=0.009).

Эффективность у пациентов с шизофренией с преобладанием негативной симптоматики

Эффективность карипразина в лечении шизофрении с преобладанием негативной симптоматики изучалась в 26-недельном многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании. Карипразин (диапазон доз 3-6 мг, целевая доза 4.5 мг) оценивался в сравнении с рисперидоном (диапазон доз 3-6 мг, целевая доза 4 мг) у пациентов с шизофренией со стойкой негативной симптоматикой (n=461). 86% пациентов были моложе 55 лет, 54% из них были мужского пола.

Стойкая негативная симптоматика определялась как симптоматика продолжительностью не менее 6 месяцев с высоким уровнем негативных симптомов и низким уровнем позитивных симптомов [(оценка фактора негативных симптомов по шкале PANSS ≥24, оценка ≥4 минимум по 2 из 3 пунктов PANSS (N1: уплощенный аффект; N4: абулия; N6: бедность речи) и оценка фактора позитивных симптомов по шкале PANSS ≤19]. Пациентов с вторичной негативной симптоматикой, например, с симптомами умеренной или тяжелой депрессии и клинически выраженным паркинсонизмом (ЭПС), исключали из исследования. У пациентов и в группе карипразина, и в группе рисперидона отмечалось статистически достоверное улучшение исходной величины первичной конечной точки эффективности - оценки фактора негативных симптомов по шкале PANSS (PANSS-FSNS) (р <0.001). Тем не менее, начиная с недели 14, отмечались статистически достоверные различия (р=0.002) в пользу карипразина по сравнению с рисперидоном (таблица 2). У пациентов и в группе карипразина, и в группе рисперидона отмечалось статистически достоверное улучшение исходной величины вторичной конечной точки эффективности - общей оценки по шкале личностного и социального функционирования (PSP) (р <0.001). Тем не менее, начиная с недели 10, наблюдались статистически достоверные различия (р <0.001) в пользу карипразина по сравнению с рисперидоном (таблица 2).

Различия в оценках по шкалам общего клинического впечатления о тяжести заболевания (р=0.005) и об улучшении (р <0.001), а также уровень улучшения по шкале PANSS-FSNS (улучшение по PANSS FSNS ≥30% на неделе 26; р=0.003) подтверждали результаты оценки первичной и вторичной конечных точек эффективности.

Таблица 2. Резюме результатов исследования RGH-188-005

CfB (change from baseline): изменение относительно исходной оценки.

Биполярное расстройство I типа

Маниакальные или смешанные эпизоды биполярного расстройства I типа

Эффективность карипразина при лечении эпизодов биполярной мании была установлена в трех 3-недельных плацебо-контролируемых исследованиях, включавших 492, 235 и 310 пациентов соответственно (средний возраст 39 лет, диапазон от 18 до 65 лет), которые отвечали критериям биполярного расстройства I с маниакальными или смешанными эпизодами с или без психотических особенностей согласно Диагностическому и статистическому руководству по психическим расстройствам, 4-е издание, пересмотренная версия (DSM-IV-TR). Во всех трех исследованиях карипразин превосходил плацебо.

В каждом исследовании для оценки психиатрических симптомов в качестве первичной и вторичной конечных точек эффективности использовали Шкалу Янга для оценки мании (YMRS) и Шкалу общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI-S) соответственно.

В каждом исследовании первичной конечной точкой было снижение общей оценки от исходного уровня по шкале YMRS в конце третьей недели. Изменение от исходного уровня для каждой группы пациентов, принимавших карипразин, сравнивали с группой плацебо.

В одном из трех плацебо-контролируемых исследований с участием двух групп пациентов, принимавших гибкие дозы карипразина (от 3 до 6 мг/сут или от 6 до 12 мг/сут), обе группы карипразина показали лучшую оценку по шкалам YMRS и CGI-S, чем плацебо. В группе пациентов, принимавших карипразин в дозе от 6 до 12 мг/сут, не отмечено никаких дополнительных преимуществ. В другом плацебо-контролируемом исследовании с участием группы пациентов, принимавших гибкие дозы карипразина (от 3 до 12 мг/сут), карипразин превосходил плацебо по оценке согласно шкалам YMRS и CGI-S. В третьем 3- недельном плацебо-контролируемом исследовании с гибкими дозами карипразина (от 3 до 12 мг/сут) карипразин превосходил плацебо при оценке по шкалам YMRS и CGI-S.

Эффективность карипразина была установлена в диапазоне доз от 3 до 12 мг/сут. Дозы выше 6 мг не демонстрировали дополнительного преимущества по сравнению с более низкими дозами, также наблюдалось дозозависимое увеличение определенных нежелательных реакций. Поэтому максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 6 мг/сут.

Таблица 3. Результаты первичного анализа исследований маниакальных или смешанных эпизодов биполярного расстройства I типа

ITT: совокупность всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению; СКО: среднеквадратичное отклонение; СО: стандартная ошибка; МНК: метод наименьших квадратов; ДИ: доверительный интервал.

^а Различие (за вычетом эффекта плацебо) в среднем изменении относительно исходного значения МНК.

* Дозы, которые статистически значимо превосходят плацебо.

^b Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 6 мг/сут. Дозы выше 6 мг/сут не обеспечивают повышенной эффективности, достаточной для того, чтобы перевесить дозозависимые нежелательные реакции.

Депрессивные эпизоды при биполярном расстройстве I типа (биполярная депрессия)

Эффективность карипразина при лечении депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве I типа (биполярной депрессии) была установлена в одном 8-недельном и двух 6-недельных плацебо-контролируемых исследованиях с применением фиксированных доз, включавших 571,474 и 478 пациентов соответственно (средний возраст 41.6 года, диапазон от 18 до 65 лет), которые отвечали критериям депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве I типа согласно Диагностическому и статистическому руководству по психическим расстройствам, 4-е издание, пересмотренная версия (DSM-IV-TR) и 5-е издание (DSM-5).

В каждом исследовании первичной конечной точкой было изменение общей оценки от исходного уровня по шкале Монтгомери-Асберга для оценки депрессии (MADRS) в конце шестой недели. Вторичной конечной точкой было изменение оценки по шкале CGI-S на неделе 6 по сравнению с исходным уровнем.

В 8-недельном плацебо-контролируемом исследовании с применением трех фиксированных доз карипразина (0.75 мг/сут, 1.5 мг/сут и 3 мг/сут) в конце шестой недели карипразин превосходил плацебо по оценке согласно шкалам MADRS и CGI-S. В одном из 6-недельных плацебо-контролируемых исследований с применением двух фиксированных доз карипразина (1,5 мг/сут и 3 мг/сут) в конце шестой недели карипразин в дозах 1.5 мг и 3 мг превосходил плацебо по оценке согласно шкале MADRS. В другом 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании с применением двух фиксированных доз карипразина (1.5 мг/сут и 3 мг/сут) в конце шестой недели карипразин в дозе 1.5 мг превосходил плацебо по оценке согласно шкалам MADRS и CGI-S.

Анализ подгрупп популяции по возрасту (пациентов старше 55 лет было немного), полу и расе не выявил явных признаков дифференцированной чувствительности.

Таблица 4. Результаты анализа первичной конечной точки эффективности в исследованиях биполярной депрессии

ITT: совокупность всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению; СКО: среднеквадратичное отклонение; СО: стандартная ошибка; МНК: метод наименьших квадратов; ДИ: доверительный интервал.

^а Различие (за вычетом эффекта плацебо) в среднем изменении относительно исходного значения МНК.

* Дозы, которые статистически значимо превосходят плацебо.

Всасывание

После приема внутрь продолжительность абсорбции позаконазола составляет 3-5 ч. Позаконазол отличается линейной фармакокинетикой при однократном или многократном приеме в дозах до 800 мг. При дозах более 800 мг/сут увеличения фармакокинетических показателей не происходит. Изменение рН желудочного содержимого не влияет на абсорбцию позаконазола. По сравнению с приемом натощак, AUC позаконазола при приеме с нежирной пищей или пищевыми добавками (14 г жира) увеличивается примерно в 2.6 раза, а при приеме с жирной пищей (примерно 50 г жира) - в 4 раза.

Разделение суточной дозы на два приема (по 400 мг) приводит к увеличению фармакокинетических показателей на 184% по сравнению с однократным приемом 800 мг.

Распределение

Позаконазол отличается высоким V_d (1774 л), что свидетельствует о значительном распределении в тканях. Связывание с белками плазмы (преимущественно с альбуминами) - более 98%. Равновесное состояние достигается через 7-10 сут многократного приема.

Метаболизм

Позаконазол не образует активных циркулирующих метаболитов, и маловероятно, что его концентрация изменяется под действием ингибиторов изоферментов CYP450. Из числа циркулирующих метаболитов основную массу составляют глюкуронидные конъюгаты позаконазола и небольшая доля метаболитов, окисляющихся при участии изоферментов CYP450.

Выведение

Позаконазол медленно выводится из организма, средний T_1/2 составляет 35 ч (20-66 ч), а общий клиренс 32 л/ч. Выводится преимущественно через кишечник (77%), при этом 66% приходится на неизмененное вещество. Почечный клиренс составляет примерно 14% (исходное вещество составляет менее 0.2%). Экскреция почками и через кишечник в виде метаболитов составляет примерно 17% от введенной дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

После применения позаконазола в суточной дозе 800 мг, разделенной на несколько приемов, концентрация в плазме у пациентов в возрасте 8-17 лет была сравнима с этим показателем у пациентов в возрасте 18-64 лет (в среднем, 776 нг/мл и 817 нг/мл соответственно). Фармакокинетических данных для детей младше 8 лет не имеется.

У пожилых людей отмечено увеличение C_max на 26% и AUC на 29% по сравнению с людьми в возрасте 18-45 лет. Однако в клинических исследованиях показатели безопасности позаконазола у людей молодого и пожилого возраста были сходными. Поэтому коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется.

Фармакокинетика позаконазола не зависит от пола.

Отмечено небольшое (на 16%) снижение AUC и C_max позаконазола у лиц негроидной расы по сравнению с европеоидами. Коррекции дозы в зависимости от расовой принадлежности не требуется.

При однократном применении позаконазола почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести не оказывала влияния на фармакокинетику препарата, поэтому коррекции дозы у этой категории пациентов не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени AUC позаконазола сильно варьировала (коэффициент вариации 96%) по сравнению с другими пациентами с почечной недостаточностью (коэффициент вариации <40%). Однако, поскольку почечный клиренс позаконазола незначителен, маловероятно, что тяжелая почечная недостаточность влияет на фармакокинетику препарата, поэтому коррекции дозы не требуется и в этом случае.

У больных с печеночной недостаточностью отмечено увеличение T_1/2 (26.6, 35.3 и 46.1 ч для печеночной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени по классификации Чайлд-Пью соответственно), по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Ввиду ограниченности фармакокинетических данных рекомендации по коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не разработаны.

Карипразин имеет два фармакологически активных метаболита, дезметилкарипразин (DCAR) и дидезметилкарипразин (DDCAR), обладающих сходной с карипразином активностью. Общая экспозиция (сумма карипразина и метаболитов DCAR и DDCAR) достигает 50% от экспозиции в равновесном состоянии приблизительно через 1 неделю ежедневного применения, а 90% от экспозиции в равновесном состоянии достигаются через 3 недели. В равновесном состоянии экспозиция дидезметилкарипразина приблизительно в 2-3 раза превышает экспозицию карипразина, а экспозиция дезметилкарипразина составляет приблизительно 30% экспозиции карипразина.

Всасывание

Абсолютная биодоступность карипразина неизвестна. При приеме внутрь карипразин хорошо всасывается. При многократном приеме препарата С_max в плазме крови карипразина и основных активных метаболитов наблюдается приблизительно через 3-8 ч.

Однократный прием карипразина в дозе 1.5 мг вместе с жирной пищей (900-1000 калорий) не оказывал значимого влияния на значения С_max или AUC карипразина (AUC_0-∞ увеличивалась на 12%, С_max снижалась на <5% после приема пищи по сравнению с приемом натощак). Влияние пищи на экспозицию DCAR и DDCAR также было минимальным.

Карипразин может применяться вне зависимости от приема пищи.

Распределение

На основании популяционного фармакокинетического анализа кажущийся V_d карипразина составил 916 л, DCAR - 475 л, DDCAR - 1568 л, что указывает на широкое распределение карипразина и его основных активных метаболитов. Карипразин (CAR) и его основные активные метаболиты в высокой степени связываются с белками плазмы крови (96-97% для CAR, 94-97% для DCAR, 92-97% DDCAR).

Метаболизм

Метаболизм карипразина осуществляется путем деметилирования (DCAR и DDCAR), гидроксилирования (гидроксикарипразин, HCAR) и сочетания деметилирования и гидроксилирования (гидроксидезметилкарипразин, HDCAR, и гидроксидидезметилкарипразин, HDDCAR). Метаболиты HCAR, HDCAR и HDDCAR впоследствии трансформируются в соответствующие конъюгаты с сульфатом и глюкуронидом. Еще один метаболит, дездихлорофенилпиперазинкарипразиновая кислота (DDCPPCAR), образуется путем деалкилирования и последующего окисления карипразина. Карипразин метаболизируется изоферментом CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP2D6 до метаболитов DCAR и HCAR. DCAR далее трансформируется с помощью изофермента CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP2D6 в DDCAR и HDCAR. DDCAR в дальнейшем метаболизируется изоферментом CYP3A4 до HDDCAR.

Карипразин и его основные активные метаболиты не являются субстратами Р-гликопротеина (P-gp), транспортных полипептидов органических анионов 1В1 и 1В3 (ОАТР1В1 и ОАТР1В3) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Это значит, что взаимодействие карипразина с ингибиторами P-gp, ОАТР1В1, ОАТР1В3 и BCRP маловероятно.

Выведение

Карипразин и его основные активные метаболиты выводятся преимущественно посредством печеночного метаболизма. После приема карипразина в дозе 12.5 мг/сут 20.8% дозы выводилось почками в виде карипразина и его метаболитов.

В неизмененном виде 1.2% дозы карипразина выводится почками, 3.7% - через кишечник. Средний конечный Т_1/2 (от 1 до 3 сут для карипразина и дезметилкарипразина и от 13 до 19 сут для дидезметилкарипразина) не определял время достижения равновесного состояния или снижение концентрации в плазме крови после прекращения лечения. При лечении пациентов карипразином эффективный Т_1/2 имеет большее значение, чем конечный Т_1/2. Эффективный Т_1/2 составляет приблизительно 2 сут для карипразина и дезметилкарипразина, 8 сут - для дидезметилкарипразина или приблизительно 1 неделю для общего карипразина. Общая концентрация карипразина в плазме крови постепенно снижается после прекращения или перерыва в приеме препарата. Концентрация общего карипразина в плазме крови снижается на 50% приблизительно через 1 неделю и более чем на 90% приблизительно через 3 недели.

Линейность

При многократном приеме экспозиция карипразина и его двух основных активных метаболитов, дезметилкарипразина и дидезметилкарипразина, в плазме крови увеличивается пропорционально в диапазоне терапевтических доз от 1.5 до 6 мг.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции почек. Было выполнено популяционное фармакокинетическое моделирование с использованием данных, полученных у пациентов, участвовавших в программе клинических исследований карипразина, имеющих различия функции почек, включая нормальную функцию почек (КК ≥90 мл/мин), а также легкую (КК от 60 до 89 мл/мин) и умеренную (КК от 30 до 59 мл/мин) почечную недостаточность. Не было выявлено значимой связи между клиренсом карипразина из плазмы крови и КК. Применение карипразина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) не изучалось (см. раздел "Режим дозирования").

Нарушение функции печени. Было проведено исследование, состоявшее из 2 частей, (однократный прием карипразина в дозе 1 мг [часть А] и ежедневный прием карипразина в дозе 0.5 мг в течение 14 дней [часть В]) с участием пациентов с различными нарушениями функции печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью). По сравнению со здоровыми лицами, у пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени было выявлено увеличение экспозиции (С_max и AUC) карипразина примерно на 25%. Также была выявлена приблизительно на 45% более низкая экспозиция основных активных метаболитов, дезметилкарипразина и дидезметилкарипразина, при применении карипразина в дозе 1 мг или 0.5 мг/сут в течение 14 дней.

При многократном приеме карипразина общая экспозиция активных веществ (CAR+DCAR+DDCAR) (AUC и С_max) у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью снизилась на 21-22% и 13-15% соответственно. При этом по сравнению со здоровыми лицами, если учитывать концентрации несвязанных веществ у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, общая экспозиция снизилась на 12-13% и увеличилась на 20-25% соответственно. Применение карипразина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучалось (см. раздел "Режим дозирования").

Возраст, пол и раса. В популяционном фармакокинетическом анализе клинически значимых различий фармакокинетических показателей (AUC и С_max суммы карипразина и его основных активных метаболитов) в зависимости от возраста, пола и расы не выявлено. В данный анализ было включено 2844 пациента различных рас, из них 536 пациентов в возрасте от 50 до 65 лет. Из 2844 пациентов 933 были женщины. Данных по применению карипразина у пациентов старше 65 лет недостаточно.

Курение. Карипразин не является субстратом изофермента CYP1A2, поэтому влияния курения на фармакокинетику карипразина не ожидается.

Способность карипразина оказывать влияние на другие лекарственные средства

Карипразин и его основные активные метаболиты не индуцировали изоферменты CYP1А2, CYP2B6 и CYP3A4 и не ингибировали изоферменты CYP1А2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP219, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 in vitro. Карипразин и его основные активные метаболиты не являются ингибиторами переносчиков ОАТР1В1, ОАТР1В3, BCRP, белка-переносчика органических катионов 2 (ОСТ2) и переносчиков органических анионов 1 и 3 (ОАТ1 и ОАТ3) in vitro. Метаболиты DCAR и DDCAR не являются ингибиторами переносчика P-gp, тогда как карипразин ингибирует P-gp в кишечнике (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Информации о безопасности применения позаконазола при беременности и период лактации недостаточно. Применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях на животных выявлено токсическое действие препарата на плод. Позаконазол экскретируется с молоком у лактирующих крыс.

Врач должен рекомендовать женщинам детородного возраста избегать беременности во время приема препарата Реагила . Пациентки с сохраненной детородной функцией должны применять высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение минимум 10 недель после прекращения приема препарата Реагила . В настоящее время неизвестно, обладает ли карипразин способностью снижать эффективность гормональных контрацептивов системного действия, поэтому пациентки, принимающие гормональные контрацептивы системного действия, должны дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Беременность

Данные по применению карипразина у беременных женщин отсутствуют или их недостаточно.

В доклинических исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность, включая пороки развития у крыс.

Применение препарата Реагила во время беременности и у женщин детородного возраста, не использующих надежные методы контрацепции, не рекомендуется. После прекращения приема карипразина следует продолжать контрацепцию в течение не менее 10 недель в связи с медленным выведением активных метаболитов.

Новорожденные, подвергавшиеся воздействию антипсихотических препаратов (в т.ч. карипразина) в течение III триместра беременности, имеют риск развития нежелательных реакций после родов, включая экстрапирамидные расстройства и/или синдром отмены, которые могут варьировать по степени тяжести и продолжительности. У этих новорожденных были отмечены возбуждение, гипертонус, гипотонус, тремор, сонливость, респираторные нарушения и нарушение вскармливания. Тяжесть этих осложнений варьировала. В некоторых случаях симптомы прекращались самостоятельно, в то время как в других случаях требовались лечение в условиях отделения интенсивной терапии и продление госпитализации. Поэтому такие новорожденные нуждаются в тщательном наблюдении.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникают ли карипразин и его основные активные метаболиты в грудное молоко. Карипразин и его метаболиты проникают в молоко крыс во время лактации. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Женщинам, принимающим препарат Реагила , следует отказаться от грудного вскармливания.

Фертильность

Влияние карипразина на фертильность человека не изучалось. В доклинических исследованиях у самок крыс было отмечено снижение фертильности и способности к зачатию.

Безопасность и эффективность применения карипразина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Применение карипразина у пациентов пожилого возраста с деменцией не изучалось. Карипразин противопоказан таким пациентам ввиду повышенного риска общей смертности.

Лечение можно начинать, не дожидаясь получения результатов микробиологического исследования, однако после их получения следует произвести адекватную коррекцию противогрибковой терапии.

Информации о перекрестной чувствительности между позаконазолом и другими противогрибковыми азольными соединениями нет, однако следует соблюдать осторожность при назначении позаконазола пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.

В клинических исследованиях были зарегистрированы сообщения об изменении функции печени (например, от слабого до умеренного повышения активности АЛТ, ACT, ЩФ и общего билирубина в сыворотке крови) во время лечения позаконазолом. Эти реакции наблюдали, главным образом, у пациентов с тяжелыми фоновыми заболеваниями (например, онкогематологическими) и они не были основанием для прекращения терапии. Повышение показателей функциональных печеночных тестов было обратимым и завершалось после прекращения терапии, а в некоторых случаях наблюдали нормализацию функциональных показателей до прекращения терапии.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении позаконазола пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. У таких пациентов удлинение T_1/2 позаконазола может привести к усилению его действия. Пациенты, у которых на фоне терапии позаконазолом отмечено нарушение функции печени по данным лабораторного исследования, должны находиться под клиническим наблюдением для предотвращения развития более серьезного повреждения печени. Наблюдение должно включать лабораторный контроль функции печени (в частности, определение уровня АЛТ, ACT, ЩФ и общего билирубина в сыворотке крови).

Следует контролировать электролитный баланс, особенно содержание калия, магния и кальция, и при необходимости, производить соответствующую коррекцию перед началом и во время терапии позаконазолом.

Данные по фармакокинетике препарата у пациентов с выраженной дисфункцией ЖКТ, которая может привести к снижению концентрации позаконазола в крови (например, при выраженной диарее или рвоте), ограничены. Таких пациентов следует тщательно наблюдать для своевременного выявления возможной активизации грибковой инфекции.

Использование в педиатрии.

Эффективность и безопасность применения позаконазола у детей в возрасте до 13 лет не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данных о влиянии позаконазола на способность управлять автомобилем и другими механизмами не имеется.

Суицидальные мысли и поведение

Суицидальность (суицидальные мысли, попытки суицида и совершенный суицид) возможна на фоне психоза и обычно наблюдается сразу после начала лечения или после перехода с терапии другими антипсихотическими препаратами. В ходе лечения антипсихотическими препаратами пациенты с высоким риском суицида должны находиться под тщательным наблюдением.

Акатизия, неусидчивость

Акатизия и неусидчивость являются частыми нежелательными реакциями при применении антипсихотических препаратов. Акатизия - двигательное расстройство, характеризующееся чувством внутреннего беспокойства и потребностью находиться в постоянном движении, а также такими действиями, как раскачивание корпуса в положении стоя или сидя, поднимание ног, имитирующее ходьбу на месте, и скрещивание-раскрещивание ног в положении сидя. Т.к. карипразин может вызвать акатизию и неусидчивость, его следует применять с осторожностью у пациентов, у которых уже наблюдались симптомы акатизии или есть предрасположенность к ней. Акатизия развивается в начале лечения. Следовательно, важно проводить тщательное наблюдение за пациентами в первой фазе лечения. Профилактика включает постепенное увеличение дозы; лечебные мероприятия включают небольшое снижение дозы карипразина или применение препаратов для купирования ЭПС. Доза препарата может быть скорректирована в зависимости от индивидуального ответа пациента на лечение и переносимости (см. раздел "Побочное действие").

Поздняя дискинезия

Поздняя дискинезия - синдром, включающий в себя потенциально необратимые, ритмичные, непроизвольные движения, главным образом, языка и/или лица, которые могут возникать у пациентов, получающих антипсихотические препараты. При появлении признаков и симптомов поздней дискинезии у пациента, принимающего карипразин, следует рассмотреть целесообразность отмены препарата.

Болезнь Паркинсона

При применении у пациентов с болезнью Паркинсона антипсихотические лекарственные препараты могут вызывать обострения фонового заболевания и приводить к усилению симптомов болезни Паркинсона. Следовательно, назначая карипразин пациентам с болезнью Паркинсона, врач должен тщательно взвесить пользу и риск.

Глазные симптомы/катаракта

В доклинических исследованиях карипразина выявлено помутнение хрусталика/катаракта у собак. Однако причинно-следственная связь между изменениями хрусталика/катарактой в исследованиях у человека и приемом карипразина не установлена. Тем не менее, пациентов, у которых развились симптомы, потенциально связанные с катарактой, необходимо направить на офтальмологическое обследование и затем оценить возможность продолжения терапии.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

При применении антипсихотиков было отмечено развитие опасного для жизни симптомокомплекса - злокачественного нейролептического синдрома. К клиническим проявлениям ЗНС относятся гипертермия, ригидность мышц, увеличение активности креатинфосфокиназы в сыворотке крови, расстройство сознания и нарушения со стороны вегетативной нервной системы (нерегулярность пульса, нестабильность АД, тахикардия, повышенное потоотделение и нарушения ритма сердца). Дополнительные проявления могут включать миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Если у пациента отмечаются признаки и симптомы ЗНС или высокая лихорадка неясной этиологии без дополнительных клинических проявлений ЗНС, карипразин необходимо немедленно отменить.

Судороги и судорожные припадки

Карипразин следует применять с осторожностью у пациентов с судорогами в анамнезе или с заболеваниями, сопровождающимися снижением порога судорожной готовности.

Риск острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК)

Приблизительно 3-кратное повышение риска цереброваскулярных нежелательных реакций отмечалось в рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов с деменцией при применении некоторых атипичных антипсихотических препаратов. Механизм повышения риска не установлен. Нельзя исключить повышение риска при применении других антипсихотических препаратов или у других групп пациентов.

Карипразин следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска инсульта.

Нарушения со стороны сердца и сосудов

Изменения АД. Карипразин может вызвать ортостатическую гипотензию, а также артериальную гипертензию (см. раздел "Побочное действие"). Карипразин следует применять с осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, предрасположенных к изменениям АД. Необходимо контролировать АД.

Изменения ЭКГ. У пациентов, принимающих антипсихотические препараты, может возникнуть удлинение интервала QT. В клиническом исследовании, направленном на изучение удлинения интервала QT, при применении карипразина по сравнению с плацебо удлинения интервала QT не отмечалось. В клинических исследованиях были зарегистрированы всего несколько случаев удлинения интервала QT при приеме карипразина, не отвечавших критериям серьезности (см.раздел "Побочное действие"). Таким образом, карипразин следует применять с осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и у пациентов с удлинением интервала QT в семейном анамнезе, а также у пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые могут вызывать удлинение интервала QT (см. раздел "Фармакологическое действие").

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ)

При применении антипсихотических препаратов были зарегистрированы случаи венозной тромбоэмболии. Т.к. у пациентов, принимающих антипсихотические препараты, часто имеются приобретенные факторы риска ВТЭ, необходимо выявить все возможные факторы риска ВТЭ до начала и во время лечения карипразином и принять профилактические меры.

Гипергликемия и сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом или имеющих факторы риска развития сахарного диабета (например, ожирение, диабет в семейном анамнезе) при начале лечения атипичными антипсихотиками требуется тщательно контролировать содержание глюкозы в сыворотке крови. В клинических исследованиях карипразина были зарегистрированы нежелательные явления, связанные с изменениями концентрации глюкозы (см. раздел "Фармакологическое действие").

Женщины детородного возраста

Женщины детородного возраста должны использовать высокоэффективные средства контрацепции во время приема карипразина и, как минимум, 10 недель после окончания его приема (см. разделы "Лекарственное взаимодействие" и "Беременность и лактация"). Женщинам, применяющим гормональные средства системного действия, следует дополнительно использовать второй, барьерный метод контрацепции.

Изменение массы тела

При приеме карипразина наблюдалось существенное увеличение массы тела. Пациентам следует регулярно контролировать массу тела.

Вспомогательные вещества

Препарат Реагила , капсулы, 3 мг, 4.5 мг и 6 мг содержат краситель красный очаровательный (Е129), который может вызывать аллергические реакции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Карипразин оказывает слабое или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациенты должны с осторожностью относиться к управлению потенциально опасными механизмами, в т.ч. транспортными средствами, до тех пор, пока они не будут полностью уверены в том, что препарат Реагила не оказывает неблагоприятного влияния на их способности.

Позаконазол метаболизируется путем глюкуронирования УДФ (ферментативная реакция II фазы) и является субстратом для выведения р-гликопротеином in vitro. Таким образом, ингибиторы (в т.ч. верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, эритромицин и др.) или индукторы (в т.ч. рифампицин, рифабутин, некоторые противосудорожные средства.) этого метаболического пути могут повышать или снижать, соответственно, концентрацию позаконазола в плазме.

Эфавиренз (400 мг 1 раз/сут) уменьшает C_max и AUC позаконазола на 45% и 50% соответственно, в связи с чем следует избегать совместного применения этих препаратов.

Рифабутин (300 мг 1 раз/сут) уменьшает C_max и AUC позаконазола на 57% и 51 % соответственно. Позаконазол увеличивает C_max и AUC рифабутина на 31 % и 72% соответственно. Следует избегать совместного применения позаконазола и рифабутина или сходных индукторов (например, рифампицина), если преимущества совместного применения не превышают его риска для данного пациента. При совместном применении этих препаратов рекомендуется тщательно контролировать формулу крови и наличие побочных эффектов, связанных с повышенной концентрацией рифабутина (например, увеита).

Фенитоин (200 мг 1 раз/сут) уменьшает C_max и AUC позаконазола на 41 % и 50% соответственно. Следует избегать совместного применения позаконазола и фенитоина или сходных индукторов (например, карбамазепина, фенобарбитала, примидона), если преимущества совместного применения не превышают его риска для данного пациента.

Возможно уменьшение C_max и AUC позаконазола на 39%, при одновременном применении позаконазола с циметидином (400 мг 2 раза/сут). Это обусловлено уменьшением абсорбции, вероятно в связи со снижению кислотности желудочного сока. Влияние других антагонистов Н₂-рецепторов или ингибиторов протонной помпы, способных снижать кислотность желудочного сока в течение нескольких часов, на концентрацию позаконазола в плазме не изучено, однако из-за вероятного снижения биодоступности позаконазола следует, по возможности, избегать его совместного применения с этими препаратами.

Позаконазол является ингибитором CYP3A4 и, если пациент уже принимает препараты, метаболизирующиеся при участии этого изофермента, то позаконазол следует применять только в том случае, когда преимущества совместной терапии не превышают риска для данного пациента.

Введение позаконазола в дозе 200 мг 1 раз/сут повышает содержание мидазолама - субстрата CYP3A4 - на 83% после его в/в введения. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении позаконазола и препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4, вводимых в/в, при этом может потребоваться снижение дозы последних. Влияние позаконазола на концентрацию субстратов CYP3A4 в плазме при их пероральном введении не изучено, но можно ожидать, что оно будет намного более выражено, чем при в/в введении субстратов. Если позаконазол применяют с пероральными субстратами CYP3A4, которые при повышении концентрации в плазме могут вызывать серьезные нежелательные явления, то следует тщательно контролировать их концентрации в крови и отслеживать возможное развитие нежелательных явлений, при необходимости, снижая их дозы.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении бензодиазепинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4.

Совместное применение терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, галофантрина или хинидина с позаконазолом противопоказано, т.к. может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме, с последующим удлинением интервала QT и, в редких случаях, развитием желудочковой аритмии типа "пируэт".

Позаконазол может существенно повышать концентрацию в крови ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатин ловастатин и аторвастатин), которые метаболизируются изоферментом CYP3A4. Во время лечения позаконазолом прием ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы должен быть прекращен, поскольку повышение концентрации этих веществ в крови ассоциируется с развитием рабдомиолиза.

При совместном применении с позаконазолом рекомендуется часто контролировать наличие побочных и токсических реакций, связанных с действием блокаторов кальциевых каналов (например, дилтиазем, верапамил, нифедипин, низолдипин), и, при необходимости, корректировать дозу этих препаратов,

Поскольку ингибиторы ВИЧ-протеазы являются субстратами изофермента CYP3A4, можно ожидать, что позаконазол повышает их концентрации в крови. У здоровых добровольцев применение позаконазола (400 мг 2 раза/сут в течение 7 дней) повышает C_max и AUC атазанавира (300 мг 1 раз/сут в течение 7 дней) в среднем в 2.6 раза и в 3.7 раза соответственно. Применение позаконазола у здоровых добровольцев (400 мг 2 раза/сут в течение 7 дней) повышает C_max и AUC атазанавира в меньшей степени при совместном назначении с ритонавиром (300 мг атазанавира и 100 мг ритонавира 1 раз/сут в течение 7 дней) - в среднем в 1.5 раза и в 2.5 раза соответственно. Пациенты, принимающие данные препараты совместно с позаконазолом, должны находиться под тщательным клиническим наблюдением для выявления возможных токсических реакций.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы являются субстратами изофермента СYРЗА4. Можно ожидать, что позаконазол увеличивает их концентрации. Пациенты, принимающие данные препараты совместно с позаконазолом, должны находиться под тщательным клиническим наблюдением для выявления возможных токсических реакций.

Позаконазол может повышать концентрацию в крови алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина), что может привести к отравлению - эрготизму (совместное применение противопоказано).

Позаконазол может повышать концентрацию в крови алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина), что может вызвать нейротоксические реакции (следует избегать совместного применения). При необходимости совместного применения этих препаратов рекомендуется корректировать дозу алкалоида барвинка.

У пациентов, перенесших пересадку сердца и принимающих стабильную дозу циклоспорина, позаконазол повышает концентрацию циклоспорина в крови, что требует снижения дозы. В исследованиях по клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития серьезных побочных эффектов, вызванных повышением концентрации циклоспорина в крови, включая нефротоксические реакции и один случай развития фатальной лейкоэнцефалопатии. Рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови перед началом лечения позаконазолом, во время лечения и по его окончании, адаптируя, при необходимости, дозу циклоспорина.

Позаконазол повышает C_max и AUC такролимуса (разовая доза - 0.05 мг/кг массы тела) на 121% и 358% соответственно. В исследованиях по клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития клинически значимого лекарственного взаимодействия, потребовавшие госпитализации и/или прекращения приема позаконазола. При назначении позаконазола пациентам, принимающим такролимус, дозу последнего следует уменьшить (например, до 1/3 от текущей дозы). После начала совместного применения препаратов и по окончании применения позаконазола следует тщательно контролировать уровень такролимуса в крови и, при необходимости, корректировать его дозу.

У здоровых добровольцев применение позаконазола (400 мг 2 раза/сут в течение 16 дней) повышает C_max и AUC сиролимуса (2 мг 1 раз/сут) в среднем в 6.7 раза и 8.9 раз соответственно.

При одновременном назначении с сиролимусом, доза последнего должна быть уменьшена (например, до 1/10 от принимаемой дозы). При этом необходимо часто мониторировать концентрацию сиролимуса в крови. Рекомендуется контролировать уровень сиролимуса в крови перед началом лечения позаконазолом, во время лечения и по его окончании, корректируя, при необходимости, дозу сиролимуса.

Клинические исследования показали отсутствие клинически значимого взаимодействия зидовудина, ламивудина, ритонавира и индинавира с позаконазолом, в связи с чем при совместном применении коррекции их режима дозирования не требуется.

Известно, что введение азолов сопровождается повышением содержания дигоксина. Поэтому позаконазол может также повышать концентрацию дигоксина в крови, в связи с чем, следует контролировать его уровень при совместном введении с позаконазолом и по окончании сочетанной терапии.

У некоторых здоровых добровольцев при совместном применении глипизида и позаконазола отмечено снижение концентрации глюкозы. Рекомендуется контролировать уровень глюкозы в крови у больных сахарным диабетом, получающих препараты сульфонилмочевины и позаконазол.

При исследовании комбинаций позаконазола с каспофунгином или амфотерицином В in vitro и in vivo не было или почти не было выявлено антагонизма противогрибковых препаратов, в некоторых случаях отмечали аддитивный эффект. Клиническое значение результатов этих исследований не определено.

Способность других лекарственных препаратов оказывать влияние на карипразин

Метаболизм карипразина и его основных активных метаболитов, дезметилкарипразина и дидезметилкарипразина, опосредован преимущественно изоферментом CYP3A4 и в меньшей степени изоферментом CYP2D6.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Кетоконазол, мощный ингибитор изофермента CYP3A4, при краткосрочном (4 дня) применении одновременно с карипразином вызывал двукратное увеличение общей экспозиции карипразина (суммы карипразина и его активных метаболитов) в плазме крови, независимо от того, учитываются ли только несвязанные вещества или сумма несвязанных и связанных компонентов.

Ввиду длительного Т_1/2 активных метаболитов карипразина, при более продолжительном одновременном применении можно ожидать дальнейшего повышения общей экспозиции карипразина в плазме крови. Таким образом, одновременное применение карипразина с мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, боцепревира, кларитромицина, кобицистата, индинавира, итраконазола, кетоконазола, нефазодона, нелфинавира, позаконазола, ритонавира, саквинавира, телапревира, телитромицина, вориконазола, дилтиазема, эритромицина, флуконазола, верапамила) противопоказано. Следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Индукторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение карипразина с мощными и умеренными индукторами изофермента CYP3A4 может привести к выраженному снижению общей экспозиции карипразина в плазме крови, следовательно, одновременный прием карипразина с мощными и умеренными индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина, рифампицина, зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), бозентана, эфавиренза, этравирина, модафинила, нафциллина) противопоказан.

Ингибиторы изофермента CYP2D6

Метаболический путь, опосредованный изоферментом CYP2D6, играет второстепенную роль в биотрансформации карипразина; метаболизм, главным образом, осуществляется изоферментом CYP3A4. Следовательно, маловероятно, что ингибиторы изофермента CYP2D6 окажут клинически значимое влияние на биотрансформацию карипразина.

Способность карипразина влиять на другие лекарственные средства

Субстраты Р-гликопротеина (P-gp)

Карипразин в теоретической максимальной концентрации в кишечнике ингибирует P-gp in vitro. Клиническое значение данного эффекта полностью не установлено, тем не менее, применение субстратов P-gp с узким терапевтическим диапазоном, таких как дабигатран и дигоксин, может потребовать дополнительного наблюдения и коррекции дозы.

Гормональные контрацептивы

В настоящее время неизвестно, обладает ли карипразин способностью снижать эффективность гормональных контрацептивов системного действия, поэтому женщины, принимающие гормональные контрацептивы системного действия, должны дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

Фармакодинамическое взаимодействие

Учитывая основное влияние карипразина на ЦНС, препарат Реагила следует с осторожностью применять с другими лекарственными препаратами центрального действия и алкоголем.

Известен один случай непреднамеренной однократной передозировки препарата (48 мг/сут). У этого пациента были отмечены ортостатическая гипотензия и седативный эффект. В тот же день состояние пациента полностью восстановилось.

Лечение

Лечение передозировки включает поддержание адекватной проходимости дыхательных путей, оксигенации и вентиляции, а также симптоматическую терапию. Следует немедленно начать мониторинг функций сердечно-сосудистой системы, включая непрерывный контроль ЭКГ для выявления возможных нарушений ритма сердца. При развитии тяжелых экстрапирамидных симптомов следует назначить антихолинергические препараты. Из-за высокой степени связывания карипразина с белками плазмы крови гемодиализ, вероятно, неэффективен. Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением вплоть до полного выздоровления. Специфический антидот для карипразина отсутствует.