Нолипрел и Эрелзи

• эссенциальная артериальная гипертензия.

Ревматоидный артрит

• лечение активного ревматоидного артрита средней и высокой степени тяжести у взрослых в комбинации с метотрексатом, когда ответ на базисные противовоспалительные препараты (БПВП), включая метотрексат, был неадекватным;
• лечение ревматоидного артрита в виде монотерапии препаратом Эрелзи в случае неэффективности или непереносимости метотрексата;
• лечение тяжелого, активного и прогрессирующего ревматоидного артрита у взрослых, не получавших ранее терапию метотрексатом.

Псориатический артрит

• лечение активного и прогрессирующего псориатического артрита у взрослых, когда ответ на терапию БПВП был неадекватным.

Аксиальная форма спондилоартрита

Анкилозирующий спондилит

• лечение взрослых с тяжелым активным анкилозирующим спондилитом, у которых стандартная терапия не привела к существенному улучшению.

Нерентгенологический аксиальный спондилоартрит

• лечение взрослых пациентов с тяжелым течением нерентгенологического аксиального спондилоартрита, у которых отмечался неадекватный ответ или резистентность к стандартной терапии, а также имеются объективные признаки активности заболевания, подтвержденные повышением концентрации С-реактивного белка (СРБ) и/или данными МРТ-сканирования.

Псориаз

• лечение взрослых с псориазом умеренной и тяжелой степени выраженности, у которых имеются противопоказания или непереносимость другой системной терапии, включающей циклоспорин, метотрексат или PUVA-терапию;
• лечение детей и подростков в возрасте старше 12 лет и с массой тела более 62.5 кг с хроническим псориазом тяжелой степени выраженности, у которых наблюдалась непереносимость или недостаточный ответ на другую системную или фототерапию.

Ювенильный идиопатический артрит

• лечение активного ювенильного идиопатического полиартрита (серопозитивного и серонегативного) у детей и подростков в возрасте старше 12 лет и с массой тела более 62.5 кг, у которых наблюдалась недостаточная эффективность или непереносимость метотрексата;
• лечение распространенного олигоартрита у детей и подростков в возрасте старше 12 лет и с массой тела более 62.5 кг, у которых наблюдалась недостаточная эффективность или непереносимость метотрексата;
• лечение псориатического артрита у подростков в возрасте старше 12 лет и с массой тела более 62.5 кг, у которых наблюдалась недостаточная эффективность или непереносимость метотрексата;
• лечение энтезит-ассоциированного артрита у подростков в возрасте старше 12 лет и с массой тела более 62.5 кг, у которых наблюдалась недостаточная эффективность или непереносимость стандартной терапии.

Внутрь, предпочтительно утром, перед приемом пищи, по 1 таблетке препарата Нолипрел 1 раз/сут. Если через месяц после начала терапии желаемый гипотензивный эффект не был достигнут, дозу препарата можно удвоить до дозировки 4 мг + 1.25 мг (выпускается под торговым названием Нолипрел форте).

Пациентам пожилого возраста перед началом приема препарата необходимо оценить функциональную активность почек и концентрацию калия в плазме крови. В начале терапии дозу препарата подбирают, учитывая степень снижения АД, особенно в случае обезвоживания и потери электролитов. Терапию следует начинать с 1 таб. препарата Нолипрел 1 раз/сут.

Препарат противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин). Для пациентов с умеренно выраженной почечной недостаточностью (КК 30-60 мл/мин) максимальная доза препарата Нолипрел составляет 1 таб./сут. У некоторых пациентов с АГ без предшествующего очевидного нарушения функции почек на фоне терапии могут появиться лабораторные признаки функциональной почечной недостаточности. В этом случае лечение следует прекратить. В дальнейшем можно возобновить комбинированную терапию, используя низкие дозы препаратов, либо использовать препараты в режиме монотерапии. Почечная недостаточность чаще возникает у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или исходным нарушением функции почек, в т.ч. при стенозе почечной артерии.

Пациентам с КК, равным или превышающим 60 мл/мин, коррекции дозы не требуется. На фоне терапии необходим контроль уровня креатинина и калия в плазме крови.

Препарат противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. При умеренно выраженной печеночной недостаточности коррекции дозы не требуется.

Нолипрел не следует назначать детям и подросткам до 18 лет из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности у больных данной возрастной группы.

Препарат вводят п/к.

Лечение препаратом Эрелзи должно назначаться и контролироваться врачом, имеющим опыт в диагностике и лечении ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, нерентгенологического аксиального спондилоартрита, псориаза или ювенильного идиопатического артрита.

Перед введением препарата Эрелзи необходимо внимательно изучить инструкцию по применению шприца/шприц-ручки (в конце данного раздела).

Взрослые

Ревматоидный артрит

Рекомендуемая доза составляет 25 мг препарата Эрелзи 2 раза в неделю с интервалом 3-4 дня.

Альтернативная доза – 50 мг 1 раз в неделю, которая может быть введена путем однократной п/к инъекции 50 мг или двух инъекций по 25 мг препарата, сделанных практически одновременно.

Псориатический артрит

Рекомендуемая доза составляет 25 мг препарата Эрелзи 2 раза в неделю с интервалом 3-4 дня.

Альтернативная доза – 50 мг 1 раз в неделю, которая может быть введена путем однократной п/к инъекции 50 мг или двух инъекций по 25 мг препарата, сделанных практически одновременно.

Аксиальная форма спондилоартрита

Анкилозирующий спондилит. Рекомендуемая доза составляет 25 мг препарата Эрелзи 2 раза в неделю с интервалом 3-4 дня. Альтернативная доза – 50 мг 1 раз в неделю, которая может быть введена путем однократной п/к инъекции 50 мг или двух инъекций по 25 мг препарата, сделанных практически одновременно.

Нерентгенологический аксиальный спондилоартрит. Рекомендуемая доза составляет 25 мг препарата Эрелзи 2 раза в неделю с интервалом 3-4 дня. Альтернативная доза – 50 мг 1 раз в неделю, которая может быть введена путем однократной п/к инъекции 50 мг или двух инъекций по 25 мг препарата, сделанных практически одновременно.

Псориаз

Рекомендуемая доза составляет 25 мг препарата Эрелзи 2 раза в неделю с интервалом 3-4 дня или 50 мг 1 раз в неделю (путем однократной п/к инъекции 50 мг или двух инъекций по 25 мг препарата, сделанных практически одновременно). В качестве альтернативы можно применять препарат Эрелзи по 50 мг 2 раза в неделю на протяжении не более 12 недель. При необходимости продолжения лечения препарат Эрелзи следует вводить в дозе 25 мг 2 раза в неделю или 50 мг 1 раз в неделю.

Терапию следует проводить до достижения ремиссии и, как правило, не более 24 недель. Введение препарата следует прекратить, если после 12 недель лечения не наблюдается положительной динамики симптомов. В некоторых случаях продолжительность лечения может составлять более 24 недель.

Продолжительность лечения

У взрослых пациентов в зависимости от оценки врача и индивидуальных особенностей пациента терапию можно проводить непрерывно или с перерывами.

При необходимости повторного назначения препарата Эрелзи следует соблюдать длительность лечения, указанную выше. Рекомендуется назначать дозу 25 мг 2 раза в неделю или 50 мг 1 раз в неделю.

Длительность терапии у некоторых пациентов может превышать 24 недели.

В случае пропуска дозы в положенное время необходимо ввести препарат сразу же, как только об этом вспомнили, но при условии, что следующая инъекция должна быть не ранее чем через день. В противном случае необходимо пропустить забытую инъекцию и сделать вовремя очередную инъекцию.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется корректировать дозу или способ применения.

У пациентов с нарушением функции печени и почек не требуется корректировать дозу.

Дети (старше 12 лет и имеющие массу тела 62.5 кг и более)

У детей в возрасте младше 12 лет и с массой тела менее 62.5 кг применение препарата Эрелзи противопоказано.

Ювенильный идиопатический артрит

Рекомендуемая доза составляет 25 мг препарата Эрелзи 2 раза в неделю с интервалом 3-4 дня.

Альтернативная доза – 50 мг 1 раз в неделю, которая может быть введена путем однократной п/к инъекции 50 мг или двух инъекций по 25 мг препарата, сделанных практически одновременно.

Лечение препаратом следует прекратить, если после 4 месяцев терапии не наблюдается положительной динамики симптомов.

Псориаз

Рекомендуемая доза составляет 50 мг 1 раз в неделю. Длительность терапии составляет не более 24 недель.

Введение препарата следует прекратить, если после 12 недель лечения не наблюдается ответа на проводимую терапию.

При необходимости повторного назначения препарата Эрелзи следует соблюдать длительность лечения, указанную выше. Разовая доза препарата составляет 50 мг 1 раз в неделю.

Ниже представлены инструкции по подготовке и введению раствора для п/к введения препарата Эрелзи в предварительно заполненных шприцах и в шприц-ручках.

Пациенты или их родители/опекуны, которые будут проводить инъекции, должны быть проинформированы о том, как правильно проводить инъекцию. В случае, если в дальнейшем инъекции будут проводиться самим пациентом или его родителями/опекуном, то первое введение необходимо осуществить под контролем квалифицированного медицинского персонала.

Перед введением препарата необходимо проверить дату окончания срока годности. В случае, если эта дата уже прошла, не следует использовать шприц или шприц-ручку.

Препарат Эрелзи следует хранить в оригинальной упаковке (картонной пачке) при температуре от 2°С до 8°С. Однократно препарат можно хранить при температуре 25±2°С в течение не более 28 дней (после этого следует вводить препарат, нельзя повторно помещать в холодильник).

Выбор места инъекции

Рекомендуются следующие места для введения препарата Эрелзи : передняя поверхность средней трети бедра; нижняя часть живота, кроме области размером 5 см вокруг пупка; наружная поверхность плеча (см. рисунок ниже). Если пациент делает инъекцию себе, не следует использовать наружную поверхность плеча.

Каждую последующую инъекцию следует выполнять в новое место. Место новой инъекции должно быть на расстоянии не менее 3 см от места предыдущих инъекций. Не вводить препарат в участки, где есть болезненность, покраснение кожи, кровоподтек или уплотнение. Не следует вводить в участки со шрамами или растяжками.

Для пациентов с псориазом: стараться не вводить препарат непосредственно в участки, приподнятые над поверхностью кожи, утолщенные, покрасневшие или в очаги с шелушением ("псориатические бляшки").

Инструкция по подготовке и введению раствора для п/к введения препарата Эрелзи в предварительно заполненном шприце

Подготовка к инъекции

Препарат Эрелзи нельзя смешивать в одном шприце или флаконе с любыми другими препаратами.

Необходимо всегда класть шприц в места, недоступные для детей.

1. Извлечь картонную коробку с предварительно заполненными шприцами с препаратом Эрелзи из холодильника и поместить ее на чистую, хорошо освещенную, ровную рабочую поверхность. Взять один предварительно заполненный шприц. Не встряхивать шприц. Поместить картонную коробку с оставшимися предварительно заполненными шприцами обратно в холодильник.

2. Оставить шприц с раствором Эрелзи на 15-30 мин, чтобы он согрелся до комнатной температуры. Не открывать блистер и не снимать колпачок с иглы шприца, пока он не достигнет комнатной температуры. Не подогревать шприц каким-либо другим способом (например, в микроволновой печи или в горячей воде).

3. Тщательно вымыть руки с мылом в теплой воде.

4. Достать шприц из блистера и убедиться, что раствор в шприце прозрачный или слегка опалесцирующий, допускается наличие небольших полупрозрачных или белых плавающих частиц. В противном случае не вводить раствор. Использовать другой шприц, предварительно заполненный препаратом Эрелзи . Не вводить препарат, если шприц сломан или предохранитель иглы активирован (см. рисунок ниже).

5. Также понадобятся: спиртовая салфетка и ватный шарик или марлевая салфетка.

Подготовка участка кожи и введение раствора Эрелзи

• Круговыми движениями протереть участок кожи, в который предполагается вводить препарат Эрелзи , чистой спиртовой салфеткой.
• Не касаться этой области до выполнения инъекции.

Снять колпачок с иглы. Необходимо соблюдать осторожность, не сгибать и не перекручивать колпачок во время удаления, чтобы не повредить иглу.

При удалении колпачка на конце иглы может появиться капля жидкости – это допустимо.

• Не касаться иглы и избегать ее соприкосновения с любой другой поверхностью. Не касаться поршня и не надавливать на него. Это может привести к вытеканию жидкости из шприца.
• Одной рукой собрать кожу в складку и удерживать ее.
• Второй рукой следует держать шприц как карандаш.
• Быстрым коротким движением направить иглу в кожу под углом от 45° до 90° (со временем удастся найти угол, наиболее удобный для введения). Стараться не вводить иглу в кожу медленно или с чрезмерным усилием.

Затем надавить на поршень, чтобы ввести весь раствор медленно и с постоянной скоростью.

• Удерживать поршень нажатым, как указано на рисунке, около 5 сек.

Удерживая поршень нажатым, осторожно извлечь иглу из кожи. Стараться держать шприц под тем же углом, под которым он был введен.

Осторожно отпустить поршень – игла автоматически закроется предохранителем.

В месте инъекции может возникнуть небольшая кровоточивость. Следует надавить ватным шариком или марлевой салфеткой на место инъекции в течение 10 сек. Не следует тереть место инъекции. Если необходимо, можно наложить повязку.

Утилизация использованного шприца

Предварительно заполненный шприц предназначен только для одноразового применения. Не использовать шприц и иглу повторно. Не пытаться закрыть иглу колпачком повторно. Следует утилизировать иглу, шприц и колпачок в соответствии с указаниями врача или медсестры.

При возникновении вопросов следует обратиться к врачу или медицинской сестре, которые работают с препаратом Эрелзи .

Инструкция по подготовке и введению раствора для п/к введения препарата Эрелзи в предварительно заполненной шприц-ручке

Предварительно заполненная шприц-ручка

Пациенту не следует пытаться выполнить инъекцию самостоятельно, если он не понял, как следует надлежащим образом использовать шприц-ручку. При наличии вопросов, касающихся инъекции, необходимо задать их врачу или медицинской сестре.

Подготовка к инъекции

Препарат Эрелзи нельзя смешивать в одном шприце или флаконе с другими препаратами.

Необходимо всегда класть шприц-ручку в места, недоступные для детей.

1. Извлечь картонную коробку с предварительно заполненными шприц-ручками с препаратом Эрелзи из холодильника и поместить ее на чистую, хорошо освещенную, ровную рабочую поверхность. Взять одну предварительно заполненную шприц-ручку. Не встряхивать шприц-ручку. Поместить картонную коробку с оставшимися предварительно заполненными шприц-ручками обратно в холодильник.

2. Оставить шприц-ручку с раствором Эрелзи на 15-30 мин, чтобы она достигла комнатной температуры. Не снимать колпачок шприц-ручки. Не подогревать шприц-ручку каким-либо другим способом (например, в микроволновой печи или в горячей воде.

3. Следует убедиться, что раствор в шприц-ручке прозрачный или слегка опалесцирующий, допускается наличие небольших полупрозрачных или белых плавающих частиц. В противном случае не вводить раствор. Следует использовать другую шприц-ручку Эрелзи . Не вводить препарат, если шприц-ручка сломана.

4. Также понадобятся: спиртовая салфетка и ватный шарик или марлевая салфетка.

5. Вымыть руки с мылом в теплой воде.

Подготовка участка кожи перед введением раствора Эрелзи

• Круговыми движениями протереть участок кожи, в который предполагается вводить препарат Эрелзи , чистой спиртовой салфеткой и дать высохнуть.
• Не касаться этой области до выполнения инъекции.

Снять колпачок шприц-ручки, повернув его, как показано на рисунке. Не следует пытаться закрыть шприц-ручку колпачком повторно.

Следует использовать шприц-ручку в течение 5 мин после снятия колпачка.

• Не использовать шприц-ручку, если она упала, после того как был снят защитный колпачок.
• Следует держать шприц-ручку под прямым углом (90°) к месту введения.

Введение препарата Эрелзи

• Плотно прижать шприц-ручку к коже для введения препарата. Должно послышаться два щелчка:
  • 1-й щелчок означает начало введения препарата. Следует продолжать плотно прижимать шприц-ручку к коже;
  • зеленый индикатор в смотровом окошке указывает на процесс введения препарата;
  • через несколько секунд послышится 2-й щелчок – он указывает на то, что введение почти завершено.
• Следует убедиться в том, что окошко стало полностью зеленым и индикатор больше не смещается.
• Введение препарата завершено.

Примечание: если индикатор не стал полностью зеленым, следует обратиться к врачу.

В месте инъекции может возникнуть небольшая кровоточивость. Следует надавить ватным шариком или марлевой салфеткой на место инъекции в течение 10 сек. Не следует тереть место инъекции. Если необходимо, можно наложить повязку.

Утилизация использованной шприц-ручки

Предварительно заполненная шприц-ручка предназначена только для одноразового применения. Не использовать шприц-ручку повторно. Не следует пытаться закрыть шприц-ручку колпачком повторно. Следует утилизировать шприц-ручку и колпачок в соответствии с указаниями врача или медсестры.

При возникновении вопросов следует обратиться к врачу или медицинской сестре, которые работают с препаратом Эрелзи .

Периндоприл

• повышенная чувствительность к периндоприлу и другим ингибиторам АПФ;
• ангионевротический отек (отек Квинке) в анамнезе (в т.ч. на фоне приема других ингибиторов АПФ);
• наследственный / идиопатический ангионевротический отек;
• беременность;
• период грудного вскармливания.

Индапамид

• повышенная чувствительность к индапамиду и другим сульфонамидам;
• выраженная почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• выраженная печеночная недостаточность (в т.ч. с энцефалопатией);
• гипокалиемия;
• одновременное применение с антиаритмическими средствами, способными вызвать аритмию типа "пируэт";
• период грудного вскармливания.

Нолипрел

• повышенная чувствительность к вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;
• совместный прием препарата с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия и лития, и у пациентов с повышенным содержанием калия в плазме крови;

наличие лактазной недостаточности, галактоземия или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;

• одновременный прием препаратов, удлиняющих интервал QT;
• пациенты с нелеченной хронической сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Из-за отсутствия достаточного клинического опыта Нолипрел не следует применять у пациентов, находящихся на гемодиализе.

С осторожностью: системные заболевания соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия), терапия иммунодепрессантами (риск развития нейтропении, агранулоцитоза), угнетение костномозгового кроветворения, сниженный объем циркулирующей крови (прием диуретиков, бессолевая диета, рвота, диарея), стенокардия, цереброваскулярные заболевания, реноваскулярная гипертензия, сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность (IV функциональный класс по классификации NYHA), гиперурикемия (особенно сопровождающееся подагрой и уратным нефролитиазом), лабильность АД, пожилой возраст; проведение гемодиализа с использованием высокопроточных мембран (например, AN69) или десенсибилизация, перед процедурой афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП); состояние после трансплантации почек; стеноз аортального клапана/гипертрофическая кардиомиопатия.

• повышенная чувствительность к этанерцепту или любому другому компоненту препарата;
• сепсис или риск возникновения сепсиса;
• активная инфекция, включая хронические или локализованные инфекции;
• период грудного вскармливания;
• дети и подростки в возрасте младше 12 лет или с массой тела менее 62.5 кг.

С осторожностью: демиелинизирующие заболевания (рассеянный склероз), хроническая сердечная недостаточность (ХСН), иммунодефицитные состояния, заболевания, предрасполагающие к развитию или активации инфекций (сахарный диабет, гепатиты), алкогольный гепатит среднетяжелого и тяжелого течения, вирусный гепатит С, дискразия крови, заболевания нервной системы (неврит зрительного нерва, поперечный миелит).

Периндоприл оказывает ингибирующее действие на систему «ренин-ангиотензин-альдостерон» и уменьшает потерю калия почками на фоне приема индапамида. У 2% пациентов на фоне применения препарата Нолипрел развивается гипокалиемии (уровень калия менее 3.4 ммоль/л).

Частота побочных реакций, которые могут возникнуть во время терапии, приведена в виде следующей градации: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); неуточненной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным), включая отдельные сообщения.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: очень редко - тромбоцитопения, лейкопения/нейтропения, агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия; в определенных клинических ситуациях (пациенты после трансплантации почки, пациенты на гемодиализе) ингибиторы АПФ могут вызывать анемию.

Со стороны ЦНС: часто - парестезии, головная боль, головокружение, астения; нечасто - нарушение сна, лабильность настроения; очень редко - спутанность сознания.

Со стороны органа зрения: часто - расстройство зрения.

Со стороны органа слуха: часто - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - выраженное снижение АД ( в т.ч. ортостатическая гипотензия) очень редко - нарушения сердечного ритма (в т.ч. брадикардия, желудочковая тахикардия, мерцательная аритмия), стенокардия и инфаркт миокарда, возможно, вследствие избыточного снижения АД у пациентов из группы высокого риска.

Со стороны дыхательной системы: часто - на фоне применения ингибиторов АПФ может возникать сухой кашель, (длительно сохраняющийся во время приема препаратов этой группы и исчезающий после их отмены), одышка; нечасто - бронхоспазм; очень редко - эозинофильная пневмония, ринит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, сухость во рту, тошнота, рвота, боль в животе, боль в эпигастрии, нарушение вкусового восприятия, снижение аппетита, диспепсия, диарея; редко - ангионевротический отек кишечника, холестатическая желтуха; очень редко - панкреатит. У пациентов с печеночной недостаточностью возможно развитие печеночной энцефалопатии.

Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки: часто - сыпь, кожная сыпь, зуд, макулопапулезная сыпь; нечасто - ангионевротический отек лица, губ, конечностей, слизистых оболочек языка, голосовой щели и/или гортани; крапивница; реакции повышенной чувствительности, в основном кожные, у пациентов, предрасположенных к астматическим и аллергическим реакциям; геморрагический васкулит; очень редко - мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивена-Джонса. У пациентов с острой формой диссеминированной красной волчанки возможно обострение течения заболевания. Отмечены случаи реакций фоточувствительности.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - спазмы мышц.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - почечная недостаточность. Очень редко - острая почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - импотенция.

Общие расстройства и симптомы: часто - астения; нечасто - потливость.

Лабораторные показатели: гипокалиемия (особенно значимая для пациентов, относящихся к группе риска), гипонатриемия и гиповолемия (приводящие к дегидратации и ортостатической гипотензии), повышение уровня мочевой кислоты и глюкозы в крови во время приема препарата, небольшое повышение уровня мочевины и креатинина в плазме крови (проходящее после отмены терапии, чаще у пациентов со стенозом почечной артерии, при лечении артериальной гипертензии диуретиками и в случае почечной недостаточности), гиперкалиемия (чаще транзиторная); редко - гиперкальциемия.

Краткие сведения о профиле безопасности

К наиболее распространенным нежелательным реакциям относятся реакции в месте инъекции (такие как боль, припухлость, зуд, покраснение и кровотечение в месте прокола), инфекции (такие как инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, инфекции мочевого пузыря и инфекции кожи), аллергические реакции, образование антител, зуд и повышение температуры.

При применении этанерцепта были также зарегистрированы серьезные нежелательные реакции. Антагонисты ФНО, такие как этанерцепт, отрицательно влияют на иммунную систему, а их применение может отрицательно повлиять на защитные свойства организма от инфекций и злокачественных новообразований. Серьезные инфекции поражают менее 1 из 100 пациентов, получающих лечение этанерцептом. Отчеты включали сообщения о летальных и угрожающих жизни инфекциях и сепсисе. Были также зарегистрированы случаи разных злокачественных новообразований при применении этанерцепта, включая рак молочной железы, легкого, кожи и лимфатических узлов (лимфома).

Были также зарегистрированы случаи серьезных гематологических, неврологических и аутоиммунных реакций. К таковым относятся редкие сообщения о панцитопении и очень редкие сообщения об апластической анемии. При применении этанерцепта центральные и периферические демиелинизирующие заболевания наблюдались редко и очень редко, соответственно. Регистрировались редкие случаи волчанки, патологических состояний, связанных с волчанкой, и васкулита.

Список нежелательных реакций в виде таблицы

Следующий список нежелательных реакций основан на опыте применения препарата у взрослых пациентов в клинических исследованиях и на опыте пострегистрационного применения препарата.

В рамках системно-органного класса нежелательные реакции распределены по следующим категориям частоты (прогнозируемое количество пациентов, у которых возникает реакция): очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна – по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

* См. "Описание отдельных нежелательных реакций" ниже.

Описание отдельных нежелательных реакций

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные заболевания

Сто двадцать девять (129) новых злокачественных новообразований различных видов наблюдалось у 4114 пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение этанерцептом в ходе клинических исследований продолжительностью 6 лет, включая 231 пациента, в течение 2 лет получавших лечение этанерцептом в комбинации с метотрексатом в исследовании с активным контролем. Полученные в этих клинических исследованиях значения частоты и заболеваемости соответствовали значениям, ожидаемым для исследуемой популяции. В клинических исследованиях продолжительностью до 2 лет с участием 240 пациентов с псориатическим артритом, получавших этанерцепт, было зарегистрировано всего 2 случая развития злокачественных новообразований. В клинических исследованиях с участием 351 пациента с анкилозирующим спондилитом, продолжительность которых превышала 2 года, было зарегистрировано 6 случаев злокачественных новообразований у пациентов, получавших этанерцепт. В группе, включавшей 2711 пациентов с бляшковидным псориазом, получавших этанерцепт в двойных слепых и открытых исследованиях продолжительностью до 2.5 лет, было зарегистрировано 30 случаев злокачественных новообразований и 43 случая немеланоцитарного рака кожи.

В группе, включавшей 7416 пациентов, получавших лечение этанерцептом в клинических исследованиях ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита и псориаза, было зарегистрировано 18 случаев развития лимфомы.

В период пострегистрационного наблюдения также сообщалось о развитии злокачественных новообразований различных видов, включая рак молочной железы и легких, а также лимфому (см. раздел "Особые указания").

Реакции в месте введения препарата

У пациентов с ревматическими заболеваниями, получавших этанерцепт, отмечалась значительно более высокая частота развития реакций в месте введения препарата по сравнению с группой плацебо (36% vs. 9%). Реакции в месте введения препарата, как правило, развивались в первый месяц применения. Средняя продолжительность реакций составляла приблизительно от 3 до 5 дней. В большинстве случаев лечение, в связи с развитием реакций в месте введения препарата, в группах, принимавших этанерцепт, не проводилось. Большинство пациентов, которым назначали лечение по данному поводу, получали средства для наружного применения, такие как кортикостероиды, или антигистаминные препараты внутрь. Кроме того, у некоторых пациентов отмечалось повторное развитие реакций в месте введения препарата, характеризующееся одновременным развитием реакций как в месте самых последних, так и предшествующих инъекций. Как правило, данные реакции носили транзиторный характер и при лечении повторно не развивались.

В контролируемых исследованиях с участием пациентов с бляшковидным псориазом в течение первых 12 недель лечения примерно 13.6% пациентов, получавших лечение этанерцептом, развивались реакции в месте введения препарата по сравнению с 3.4% пациентов, получавших плацебо.

Серьезные инфекционные заболевания

В плацебо-контролируемых исследованиях повышение частоты серьезных инфекций (фатальных, угрожающих жизни, требующих госпитализации или в/в применение антибиотиков) не наблюдалось. Серьезные инфекции, включавшие абсцесс (различной локализации), бактериемию, бронхит, бурсит, воспаление подкожной клетчатки, холецистит, диарею, дивертикулит, эндокардит (подозреваемый), гастроэнтерит, гепатит В, инфекции, вызванные Herpes zoster, язву нижней конечности, инфекцию ротовой полости, остеомиелит, отит, перитонит, пневмонию, пиелонефрит, сепсис, септический артрит, синусит, инфекцию кожных покровов, язву кожных покровов, инфекцию мочевыводящих путей, васкулит и раневую инфекцию, были зарегистрированы у 6.3% пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение этанерцептом до 48 месяцев. В 2-летнем исследовании с активным контролем, в течение которого пациенты получали монотерапию этанерцептом, монотерапию метотрексатом или этанерцепт в комбинации с метотрексатом, частота возникновения серьезных инфекций была одинаковой в трех разных группах. Тем не менее, нельзя исключить вероятность того, что применение этанерцепта в комбинации с метотрексатом могло быть связано с повышением риска развития инфекций.

В плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью до 24 недель не было выявлено различий в частоте возникновения инфекций между группами пациентов с бляшковидным псориазом, получавших этанерцепт и плацебо. Серьезные инфекции, развивавшиеся у пациентов, получавших лечение этанерцептом, включали воспаление подкожной клетчатки, гастроэнтерит, пневмонию, холецистит, остеомиелит, гастрит, аппендицит, стрептококковый фасциит, миозит, септический шок, дивертикулит и абсцесс. В двойных слепых и открытых исследованиях псориатического артрита была зарегистрирована серьезная инфекция (пневмония) у 1 пациента.

Сообщалось о развитии серьезных и фатальных инфекций при применении этанерцепта, которые были вызваны бактериями, микобактериями (включая туберкулез), вирусами и грибами. В некоторых случаях инфекции развивались в течение нескольких недель после начала лечения этанерцептом у пациентов, имеющих помимо ревматоидного артрита предрасполагающие основные заболевания (например, сахарный диабет, хроническую сердечную недостаточность, с активными и хроническими инфекциями в анамнезе) (см. раздел "Особые указания"). Лечение этанерцептом может повышать смертность пациентов с подтвержденным сепсисом.

При лечении этанерцептом отмечалось развитие оппортунистических инфекций, включая инвазивную грибковую, паразитарную (в т.ч. вызванную простейшими), вирусную (в т.ч. Herpes zoster), бактериальную (в т.ч. вызванную листериями и легионеллами), а также атипичную микобактериальную инфекцию. В объединенных данных клинических исследований общая частота оппортунистических инфекций у 15402 пациентов, получавших этанерцепт, составляла 0.09%. Частота явлений с поправкой на воздействие препарата составляла 0.06 явлений на 100 пациенто-лет. В период пострегистрационного применения препарата приблизительно половина всех клинических случаев оппортунистических инфекций во всем мире была обусловлена инвазивными грибковыми инфекциями. Чаще всего регистрировались инвазивные грибковые инфекции, вызванные грибками рода Candida, Pneumocystis, Aspergillus, и Histoplasma. Более половины летальных исходов пациентов с оппортунистическими инфекциями было обусловлено инвазивными грибковыми инфекциями. Большинство летальных исходов были зарегистрированы у пациентов с пневмонией, вызванной Pneumocystis, системными грибковыми инфекциями неустановленной этиологии и аспергиллезом (см. раздел "Особые указания").

Выработка аутоантител

У взрослых пациентов с целью обнаружения аутоантител проводился анализ образцов сыворотки крови, взятых в разные временные точки. Среди пациентов с ревматоидным артритом, у которых проводилось определение антинуклеарных антител (АНА), доля пациентов, у которых впервые был получен положительный результат теста на антинуклеарные антитела (≥1:40), была выше у пациентов, получавших этанерцепт (11%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (5%). Доля пациентов, у которых впервые отмечалась выработка антител к двуспиральной ДНК, также была выше при оценке с помощью радиоиммунологического анализа (15% пациентов, получавших этанерцепт, по сравнению с 4% пациентов, получавшими плацебо) и с помощью иммунофлуоресцентного анализа на клетках Crithidia luciliae (3% пациентов, получавших этанерцепт, по сравнению с отсутствием антител к двуспиральной ДНК у пациентов, получавших плацебо). Доля пациентов, получавших этанерцепт, у которых отмечалась выработка антикардиолипиновых антител, увеличивалась аналогичным образом по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Влияние длительного лечения этанерцептом на развитие аутоиммунных заболеваний неизвестно.

У пациентов, включая пациентов с положительным ревматоидным фактором, были зарегистрированы редкие случаи образования других аутоантител в сочетании с волчаночноподобным синдромом или сыпью, которые по данным клинического обследования и биопсии совместимы с подострой кожной формой красной волчанки или дискоидной формой красной волчанки.

Панцитопения и апластическая анемия

В период пострегистрационного наблюдения сообщалось о случаях развития панцитопении и апластической анемии, некоторые из которых имели летальный исход (см. раздел "Особые указания").

Интерстициальные заболевания легких

В контролируемых клинических исследованиях этанерцепта при его применении по всем показаниям частота (доля пациентов) нежелательных явлений в виде интерстициальных заболеваний легких у пациентов, получающих этанерцепт без сопутствующей терапии метотрексатом, составляла 0.06% (категория частоты "редко"). В контролируемых клинических исследованиях, в которых разрешалось сопутствующее применение этанерцепта и метотрексата, частота (доля пациентов) нежелательных явлений в виде интерстициальных заболеваний легких составляла 0.47% (категория частоты "нечасто"). В постмаркетинговых исследованиях сообщались случаи проявления интерстициальных заболеваний легких (включая пневмонит и фиброз легкого), некоторые из которых были со смертельным исходом.

Сопутствующая терапия анакинрой

В исследованиях, в которых взрослые пациенты получали сопутствующее лечение этанерцептом и анакинрой, наблюдалась более высокая частота возникновения серьезных инфекций по сравнению с применением этанерцепта в виде монотерапии, и у 2% пациентов (3/139) развивалась нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов <1000/мм³. Во время нейтропении у одного пациента развился панникулит, который разрешился после госпитализации (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие").

Повышение активности печеночных ферментов

В двойных слепых контролируемых клинических исследованиях этанерцепта при его применении по всем показаниям частота (доля пациентов) нежелательных явлений в виде повышения активности печеночных ферментов у пациентов, получавших этанерцепт без сопутствующей терапии метотрексатом, составляла 0.54% (категория частоты "нечасто"). В двойных слепых контролируемых клинических исследованиях, в которых разрешалось сопутствующее применение этанерцепта и метотрексата, частота (доля пациентов) нежелательных явлений в виде повышения активности печеночных ферментов составляла 4.18% (категория частоты "часто").

Аутоиммунный гепатит

В контролируемых клинических исследованиях этанерцепта при его применении по всем показаниям частота (доля пациентов) нежелательных явлений в виде аутоиммунного гепатита у пациентов, получающих этанерцепт без сопутствующей терапии метотрексатом, составляла 0.02% (категория частоты "редко"). В контролируемых клинических исследованиях, в которых разрешалось сопутствующее применение этанерцепта и метотрексата, частота (доля пациентов) нежелательных явлений в виде аутоиммунного гепатита составляла 0.24% (категория частоты "нечасто").

Побочные реакции у детей

Нежелательные явления у пациентов детского возраста с ювенильным идиопатическим артритом

В целом частота и виды побочных реакций у детей были похожи на те, которые наблюдались у взрослых пациентов. Отличия от взрослых и другие характерные особенности описаны ниже.

Инфекции, которые наблюдались в клинических исследованиях у детей с ювенильным идиопатическим полиартритом в возрасте от 2 до 18 лет, были легкой и умеренной степени выраженности, а их виды не противоречили тем, которые обычно встречаются среди амбулаторных пациентов. Сообщения о тяжелых нежелательных явлениях включали ветряную оспу с симптомами асептического менингита, которые разрешились без осложнений (см. раздел "Особые указания"), аппендицит, гастроэнтерит, депрессию/расстройства личности, язвы кожи, эзофагит/гастрит, септический шок, вызванный стрептококками группы А, сахарный диабет 1 типа и инфекции мягких тканей и послеоперационных ран.

В одном исследовании у детей в возрасте от 4 до 17 лет с ювенильным идиопатическим артритом у 43 из 69 (62%) детей была зарегистрирована инфекция во время лечения этанерцептом после 3 месяцев исследования (часть 1, открытое), при этом частота и степень тяжести инфекций была аналогичной у 58 пациентов, которые завершили 12-месячную фазу открытой дополнительной терапии. Типы и частота нежелательных реакций у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом были аналогичными таковым в исследованиях применения этанерцепта у взрослых пациентов с ревматоидным артритом, причем большинство были легкой степени тяжести. Несколько нежелательных явлений регистрировались чаще у 69 пациентов с ювенильным идиопатическим артритом, которые получали этанерцепт в течение 3 месяцев, в сравнении с 349 взрослыми пациентами с ревматоидным артритом. Эти явления включали головную боль (19% пациентов, 1.7 явления на пациенто-год), тошноту (9%, 1.0 явления на пациенто-год), боль в животе (19%, 0.74 явления на пациенто-год) и рвоту (13%, 0.74 явления на пациенто-год).

В клинических исследованиях ювенильного идиопатического артрита было зарегистрировано 4 случая синдрома активации макрофагов.

В пострегистрационный период были зарегистрированы случаи воспалительного заболевания кишечника и увеита у пациентов с ювенильным идиопатическим полиартритом, получавших лечение этанерцептом, включая очень незначительное количество случаев, свидетельствующих о возобновлении реакций при повторном назначении препарата (см. раздел "Особые указания").

Нежелательные явления у пациентов детского возраста с бляшечным псориазом

В 48-недельном исследовании у 211 детей возрасте от 4 до 17 лет с детским бляшечным псориазом зарегистрированные нежелательные явления были аналогичными таковым в предыдущих исследованиях у взрослых с бляшечным псориазом.

Нолипрел - комбинированный препарат, содержащий периндоприл (ингибитор АПФ) и индапамид (диуретик из группы производных сульфонамидов). Фармакологические свойства препарата Нолипрел сочетают в себе отдельные свойства каждого из компонентов.

Комбинация периндоприла и индапамида усиливает действие каждого из них.

Механизм действия

Периндоприл - ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II (ингибитор АПФ). Ангиотензин-превращающий фермент, или киназа, является экзопептидазой, которая осуществляет как превращение ангиотензина I в сосудосуживающее вещество ангиотензин II, так и разрушение брадикинина, обладающего сосудорасширяющим действием, до неактивного гептапептида. В результате периндоприл снижает секрецию альдостерона; по принципу отрицательной обратной связи увеличивает активность ренина в плазме крови; при длительном применении уменьшает ОПСС, что обусловлено, в основном, действием на сосуды в мышцах и почках. Эти эффекты не сопровождаются задержкой солей и жидкости или развитием рефлекторной тахикардии.

Периндоприл нормализует работу миокарда, снижая преднагрузку и постнагрузку. При изучении показателей гемодинамики у больных с хронической сердечной недостаточностью было выявлено: снижение давления наполнения в левом и правом желудочках сердца; снижение ОПСС; повышение сердечного выброса и увеличение сердечного индекса; повышение мышечного периферического кровотока.

Индапамид относится к группе сульфонамидов, по фармакологическим свойствам близок к тиазидным диуретикам. Индапамид ингибирует реабсорбцию ионов натрия в кортикальном сегменте петли Генле, что приводит к увеличению выделения почками ионов натрия, хлора и в меньшей степени ионов калия и магния, усиливая тем самым диурез, и снижает АД.

Гипотензивное действие

Нолипрел оказывает дозозависимое гипотензивное действие, как на диастолическое, так и на систолическое АД в положении стоя и лежа. Антигипертензивное дейстие препарата сохраняется в течение 24 ч. Терапевтический эффект наступает менее чем через 1 месяц от начала терапии и не сопровождается тахикардией. Прекращение лечения не вызывает синдрома отмены. Отмечено синергическое гипотензивное действие периндоприла и индапамида по сравнению с монотерапией этими препаратами.

Нолипрел уменьшает степень гипертрофии левого желудочка, улучшает эластичность артерий, снижает ОПСС, не влияет на метаболизм липидов (общий холестерин, холестерин липопротеинов высокой (ЛПВП) и липопротеинов низкой (ЛПНП) плотности, триглицериды).

Влияние препарата Нолипрел на показатели сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности не изучалось.

В исследовании PICXEL изучалось влияние комбинации периндоприла и индапамида на гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ) по сравнению с эналаприлом. Выраженность ГЛЖ оценивалась при помощи эхокардиографии.

После рандомизации пациенты с артериальной гипертензией и ГЛЖ (значение ИМЛЖ - индекса массы левого желудочка - более 120 г/м² у мужчин и более 100 г/м² у женщин) получали терапию периндоприлом 2 мг + индапамидом 0.625 мг или эналаприлом 10 мг 1 раз/сут в течение года. Для достижения контроля АД дозы препаратов увеличивали: периндоприла - максимально до 8 мг и индапамида - до 2.5 мг, а эналаприла - до 40 мг 1 раз/сут. Только 34% пациентов продолжали получать периндоприл 2 мг + индапамид 0.625 мг (в группе эналаприла 20% пациентов продолжали принимать препарат в дозе 10 мг).

По окончании терапии было отмечено более значимое снижение ИМЛЖ в группе периндоприл/индапамид (-10.1 г/м²) по сравнению с группой индапамида (-1.1 г/м²). Разница в степени снижения этого показателя между группами составила -8.3 г/м² (95 % ДИ (-11.5, -5.0), p< 0.0001).

В группе пациентов, получавших комбинированную терапию периндоприлом и индапамидом, по сравнению с группой эналаприла было отмечено более выраженное гипотензивное действие. Разница в степени снижения АД между группами в общей популяции пациентов составила -5.8 мм рт. ст. (95% ДИ (-7.9, -3.7), p< 0.0001) для систолического АД, и -2.3 мм рт. ст. (95% ДИ (-3.6, -0.9), p= 0.0004) для диастолического АД.

Периндоприл эффективен в терапии артериальной гипертензии любой степени тяжести. Антигипертензивное действие препарата достигает максимума через 4- 6 ч после однократного приема и продолжается 24 ч. Через 24 ч после приема препарата наблюдается выраженное (порядка 80%) остаточное ингибирование АПФ. Периндоприл оказывает антигипертензивное действие у больных как с низкой, так и с нормальной активностью ренина в плазме крови.

Периндоприл оказывает сосудорасширяющее действие, способствует восстановлению эластичности крупных артерий и структуры сосудистой стенки мелких артерий, а также уменьшает гипертрофию левого желудочка.

Сопутствующее назначение тиазидных диуретиков усиливает выраженность антигипертензивного действия. Кроме этого, комбинирование ингибитора АПФ и тиазидного диуретика также приводит к снижению риска гипокалиемии на фоне приема диуретиков.

Индапамид в виде монотерапии оказывает антигипертензивное действие, которое продолжается 24 ч. Антигипертензивное действие проявляется при применении препарата в дозах, оказывающих минимальное диуретическое действие. Антигипертензивное действие индапамида связано с улучшением эластических свойств крупных артерий, уменьшением общего периферического сосудистого сопротивления. Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики при определенной дозе достигают плато терапевтического эффекта, в то время как частота побочных эффектов продолжает увеличиваться при дальнейшем повышении дозы препарата. В связи с чем не следует увеличивать дозу препарата, если при приеме рекомендованной дозы не достигнут терапевтический эффект.

Индапамид не влияет на содержание липидов в плазме крови: триглицеридов, холестерина, ЛПНВ, ЛПВП; на углеводный обмен (в т.ч. у больных с сопутствующим сахарным диабетом).

Фактор некроза опухоли (TNF, ФНО) является основным цитокином, поддерживающим воспалительный процесс при ревматоидном артрите. Повышение концентрации ФНО также обнаружено в синовиальных оболочках и псориатических бляшках у пациентов с псориатическим артритом, а также в плазме крови и синовиальных тканях пациентов с анкилозирующим спондилитом. Этанерцепт является конкурентным ингибитором связывания ФНО с его рецепторами на поверхности клетки, и, таким образом, ингибирует биологическую активность ФНО. ФНО и лимфотоксин относятся к провоспалительным цитокинам, которые связываются с двумя четко различимыми рецепторами ФНО на поверхности клетки: 55-килодальтон (р55) и 75-килодальтон (р75). Оба рецептора ФНО присутствуют в организме в мембраносвязанной и свободной формах. Свободные (растворимые) рецепторы ФНО регулируют биологическую активность ФНО.

ФНО и лимфотоксин существуют преимущественно как гомотримеры, их биологическая активность зависит от перекрестной сшивки рецепторов ФНО, находящихся на поверхности клетки. Димерные растворимые рецепторы, такие как этанерцепт, имеют значительно более сильное сродство к ФНО, чем мономерные рецепторы, и являются более сильными конкурентными ингибиторами связывания ФНО с его клеточными рецепторами. Кроме того, использование Fc-фрагмента иммуноглобулина как элемента связывания в структуре димерного рецептора удлиняет Т_1/2 из сыворотки крови.

Значительная часть патологических изменений в суставах при ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилите, а также изменения кожи в виде псориатических бляшек возникают за счет воздействия провоспалительных молекул, вовлеченных в систему, контролируемую ФНО. Механизм действия этанерцепта, по-видимому, заключается в конкурентном ингибировании связывания ФНО с его рецепторами на поверхности клетки. Таким образом, этанерцепт предупреждает клеточный ответ, опосредованный ФНО, способствуя биологической инактивации ФНО. Этанерцепт также может модулировать (стимулировать или контролировать) биологический ответ, контролируемый другими молекулами, передающими сигнал по нисходящей (например, цитокины, молекулы адгезии или протеиназы).

У пациентов с активным псориатическим артритом этанерцепт ингибирует прогрессирование структурных повреждений, улучшает физическую активность и снижает вероятность развития поражения периферических суставов.

После прекращения терапии этанерцептом в течение месяца возможно обострение заболевания. Эффективность повторного назначения препарата в течение 24 месяцев после прекращения терапии сравнима с таковой у пациентов, не прерывавших лечение.

Комбинированное применение периндоприла и индапамида не изменяет их фармакокинетических характеристик по сравнению с раздельным приемом этих препаратов.

Периндоприл

При приеме внутрь периндоприл быстро всасывается. C_max в плазме крови достигается через 1 ч после приема внутрь. Т_1/2 препарата из плазмы крови составляет 1 ч. Периндоприл не обладает фармакологической активностью. Приблизительно 27% от общего количества принятого внутрь периндоприла попадает в кровоток в виде активного метаболита периндоприлата. Помимо периндоприлата образуются еще 5 метаболитов, не обладающих фармакологической активностью. C_max периндоприлата в плазме крови достигается через 3-4 ч после приема внутрь. Прием пищи замедляет превращение периндоприла в периндоприлат, таким образом, влияя на биодоступность. Поэтому препарат следует принимать один раз в сутки, утром, перед приемом пищи.

Существует линейная зависимость концентрации периндоприла в плазме крови от его дозы. V_d свободного периндоприлата составляет приблизительно 0.2 л/кг. Связь периндоприлата с белками плазмы крови, главным образом с АПФ, зависит от концентрации периндоприла и составляет около 20%.

Периндоприлат выводится из организма почками. Эффективный T_1/2 свободной фракции составляет около 17 ч, поэтому равновесное состояние достигается в течение 4 суток.

Выведение периндоприлата замедлено в пожилом возрасте, а также у больных с сердечной и почечной недостаточностью.

Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

Фармакокинетика периндоприла изменена у больных с циррозом печени: его печеночный клиренс уменьшается в 2 раза. Тем не менее, количество образующегося периндоприлата не уменьшается, что не требует коррекции дозы.

Индапамид

Индапамид быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. C_maxпрепарата в плазме крови наблюдается через 1 ч после приема внутрь.

Связь с белками плазмы крови - 79%. T_1/2 составляет 14-24 ч (в среднем, 18 ч). Повторный прием препарата не приводит к его кумуляции в организме. Выводится в основном почками (70% от введенной дозы) и через кишечник (22%) в форме неактивных метаболитов.

Фармакокинетика препарата не изменяется у больных с почечной недостаточностью.

Фармакокинетические характеристики этанерцепта у пациентов с ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилитом и псориазом сходны.

Всасывание

Этанерцепт медленно абсорбируется из места п/к инъекции, достигая C_max приблизительно через 48 ч после введения однократной дозы препарата. Абсолютная биодоступность составляет 76%. При введении препарата дважды в неделю достигаются в 2 раза более высокие C_ss, чем после введения однократной дозы. После однократного п/к введения 25 мг этанерцепта средняя C_max в плазме крови составляет 1.65±0.66 мкг/мл, AUC – 235±96.6 мкг×ч/мл. Видимого насыщения клиренса в границах дозы не наблюдалось.

Введенная однократно доза этанерцепта 50 мг биоэквивалентна дозе, полученной путем двух инъекций по 25 мг препарата, сделанных практически одновременно.

Распределение

Зависимость концентрации этанерцепта от времени описывается биэкспоненциальной кривой. Среднее значение V_d составляет 7.6 л, в то время как V_d при равновесном состоянии составляет 10.4 л.

Выведение

Этанерцепт медленно выводится из организма. Т_1/2 составляет около 70 ч. У пациентов с ревматоидным артритом клиренс составляет приблизительно 0.066 л/ч, что несколько ниже значения 0.11 л/ч у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты

Клиренс и кажущийся V_d этанерцепта в группе пациентов от 65 до 87 лет сходны с таковыми у пациентов моложе 65 лет.

Дети

Ювенильный идиопатический артрит. Профиль концентраций в сыворотке крови аналогичен таковому у взрослых пациентов с ревматоидным артритом. Моделирование позволяет предположить, что у детей старшего возраста (10-17 лет) и взрослых пациентов концентрация этанерцепта в сыворотке крови примерно одинакова, а у детей младшего возраста он будет существенно ниже.

Псориаз. C_ss этанерцепта в сыворотке крови детей в возрасте от 4 до 17 лет с псориазом и детей с ювенильным идиопатическим артритом, которые получали этанерцепт, соответственно, в дозе 0.8 мг/кг 1 раз в неделю (максимальная доза 50 мг в неделю) и 0.4 мг/кг 2 раза в неделю (максимальная доза 50 мг в неделю) на протяжении 48 и 12 недель были сходными (1.6-2.1 мкг/мл). Значение этого показателя совпадало с таковым у взрослых пациентов с псориазом, которым этанерцепт вводился в дозе 25 мг 2 раза в неделю.

Нарушения функции почек и печени

Несмотря на то, что у пациентов и здоровых добровольцев после введения меченого этанерцепта радиоактивная метка элиминируется через почки, у пациентов с острой почечной или печеночной недостаточностью не наблюдалось увеличения концентрации этанерцепта в плазме крови.

Пол

Явных различий в фармакокинетике этанерцепта у мужчин и женщин нет.

Нолипрел противопоказан при беременности. Препарат не следует применять в I триместре беременности. При планировании беременности или при ее возникновении на фоне приема препарата следует немедленно прекратить прием и назначить другую гипотензивную терапию. Соответствующих контролируемых исследований ингибиторов АПФ у беременных не проводилось. Имеющиеся ограниченные данные о воздействии препарата в первом триместре беременности свидетельствуют, что препарат не приводил к порокам развития, связанным с фетотоксичностью.

Известно, что длительное воздействие ингибиторов АПФ на плод во II и III триместрах беременности может приводить к нарушению его развития (снижению функции почек, олигогидрамниону, замедлению оссификации костей черепа) и развитию осложнений у новорожденного (таких как, почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Длительное применение тиазидных диуретиков в III триместре беременности может вызывать гиповолемию у матери и снижение маточно-плацентарного кровотока, что приводит к фетоплацентарной ишемии и задержке развития плода. В редких случаях на фоне приема диуретиков незадолго до родов у новорожденных развивается гипогликемия и тромбоцитопения.

Если пациентка получала Нолипрел во время II или III триместра беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование плода для оценки состояния костей черепа и функции почек.

Нолипрел противопоказан в период грудного вскармливания. Неизвестно, проникает ли периндоприл в грудное молоко.

Индапамид проникает в грудное молоко. Прием тиазидных диуретикам вызывает уменьшение количества грудного молока или подавление лактации. У ребенка при этом может развиться повышенная чувствительность к производным сульфонамидов, гипокалиемия и "ядерная" желтуха.

Поскольку применение периндоприла и индапамида в период лактации может вызвать тяжелые осложнения у грудного ребенка, необходимо оценить значимость терапии для матери и принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении приема этих препаратов.

Беременность

Влияние этанерцепта на исходы беременности было изучено в двух наблюдательных когортных исследованиях. В ходе наблюдательного исследования, посвященного сравнению исходов беременности у женщин, принимавших этанерцепт в I триместре, было зарегистрировано повышение частоты возникновения значительных врожденных пороков развития, чем в группе пациентов, не получавших этанерцепт или иные антагонисты ФНО. Типы значительных врожденных пороков соответствовали выявленным в общей популяции; каких-либо особых вариантов таких осложнений выявлено не было. Изменения частоты спонтанных абортов, мертворождений или незначительных врожденных пороков развития отмечено не было. В другом наблюдательном международном реестровом исследовании, в котором сравнивали риск возникновения нежелательных исходов беременности у женщин, получавших этанерцепт в течение первых 90 дней беременности, и у женщин, получавших терапию небиологическими препаратами, не было обнаружено повышения риска возникновения значительных врожденных пороков развития. Данное исследование также не выявило повышения риска возникновения незначительных врожденных пороков развития, преждевременных родов, рождения мертвого плода или инфекций в течение первого года жизни для младенцев, рожденных женщинами, получавшими этанерцепт во время беременности. Применять препарат Эрелзи во время беременности возможно только при очевидной необходимости.

Этанерцепт проникает через плацентарный барьер и обнаруживается в сыворотке крови младенцев, матери которых получали терапию этанерцептом во время беременности. Клиническое значение этого явления неизвестно, однако у таких младенцев может увеличиваться риск инфекции. Не рекомендуется введение живых вакцин младенцам в течение 16 недель после получения матерью последней дозы этанерцепта.

Женщинам, способным к деторождению, следует рекомендовать использовать соответствующий способ контрацепции во избежание наступления беременности в течение терапии препаратом Эрелзи и в течение 3 недель после ее прекращения.

Грудное вскармливание

Этанерцепт проникает в грудное молоко после п/к введения. Поскольку иммуноглобулины, как и многие другие лекарственные препараты, могут проникать в грудное молоко, следует либо прекратить грудное вскармливание, либо прекратить прием препарата Эрелзи во время грудного вскармливания, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для матери.

Репродуктивная функция

Доклинические данные по перинатальной и постнатальной токсичности этанерцепта и о влиянии этанерцепта на фертильность и общую репродуктивную способность отсутствуют.

У детей в возрасте младше 12 лет и с массой тела менее 62.5 кг применение препарата противопоказано.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется корректировать дозу или способ применения.

Применение препарата Нолипрел не сопровождается существенным снижением частоты побочных эффектов, за исключением гипокалиемии, по сравнению с периндоприлом и индапамидом в наименьших, разрешенных для применения, дозах. В начале терапии двумя гипотензивными препаратами, которые пациент не получал ранее, нельзя исключить повышенного риска идиосинкразии. Тщательное наблюдение за пациентом позволяет свести этот риск к минимуму.

Одновременное применение комбинации периндоприла и индапамида с препаратами лития не рекомендуется.

Нарушение функции почек

Терапия противопоказана пациентам с выраженной почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин). У некоторых пациентов с АГ без предшествующего очевидного нарушения функции почек на фоне терапии могут появиться лабораторные признаки функциональной почечной недостаточности. В этом случае лечение следует прекратить. В дальнейшем можно возобновить комбинированную терапию, используя низкие дозы препаратов, либо использовать препараты в режиме монотерапии. Таким пациентам необходим регулярный контроль уровня калия и креатинина в сыворотке - через 2 недели после начала терапии и в дальнейшем каждые 2 месяца. Почечная недостаточность чаще возникает у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или исходным нарушением функции почек, в том числе, при стенозе одной или двух почечных артерий.

Как правило, прием периндоприла и индапамида не рекомендован пациентам с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом единственной функционирующей почки.

Артериальная гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса

Гипонатриемия связана с риском внезапного развития артериальной гипотензии (особенно у пациентов со стенозом одной или двух почечных артерий). Поэтому при динамическом наблюдении за пациентами следует обращать внимание на возможные симптомы обезвоживания и снижения уровня электролитов в плазме крови, например, после диареи или рвоты. Таким пациентам необходим регулярный контроль уровня электролитов плазмы крови.

При выраженной артериальной гипотензии может потребоваться в/в введение 0.9% раствора натрия хлорида.

Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для продолжения терапии. После восстановления объема циркулирующей крови и АД можно возобновить терапию, используя низкие дозы препаратов, либо использовать препараты в режиме монотерапии.

Уровень калия

Комбинированное применение периндоприла и индапамида не предотвращает развитие гипокалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью. Как и в случае комбинированного применения гипотензивных препаратов и диуретика необходим регулярный контроль уровня калия в плазме крови.

Вспомогательные вещества

Следует учитывать, что в состав вспомогательных веществ препарата входит лактозы моногидрат. Не следует назначать Нолипрел пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью и глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Периндоприл

Нейтропения/агранулоцитоз

Риск развития нейтропении на фоне приема ингибиторов АПФ носит дозозависимый характер и зависит от принимаемого лекарственного средства и наличия сопутствующих заболеваний. Нейтропения редко возникает у больных без сопутствующих заболеваний, однако риск увеличивается у больных с нарушением функции почек, особенного на фоне системных заболеваний соединительной ткани (в том числе, системная красная волчанка, склеродермия).

После отмены ингибиторов АПФ признаки нейтропении проходят самостоятельно. С особой осторожностью следует применять периндоприл у пациентов с диффузными заболеваниями соединительной ткани, на фоне приема иммуносупрессивных препаратов, аллопуринола или прокаинамида и при одновременном воздействии этих факторов, особенно у пациентов с исходным нарушением функции почек. У некоторых пациентов возникали тяжелые инфекционные поражения, в ряде случаев, устойчивые к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении периндоприла таким пациентам рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Пациенты должны сообщать врачу о любых признаках инфекционных заболеваний (например, ангина, лихорадка).

Повышенная чувствительность/ангионевротический отек (отек Квинке)

При приеме ингибиторов АПФ (в т.ч. периндоприла), в редких случаях может наблюдаться развитие ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани. При появлении симптомов прием периндоприла должен быть немедленно прекращен, а больной должен наблюдаться до тех пор, пока признаки отека не исчезнут полностью. Если отек затрагивает только лицо и губы, то его проявления обычно проходят самостоятельно, хотя для лечения его симптомов могут применяться антигистаминные препараты.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовой щели или гортани может привести к обструкции дыхательных путей. При появлении таких симптомов следует немедленно ввести подкожно эпинефрин (адреналин) в разведении 1:1000 (0.3 или 0.5 мл) и/или обеспечить проходимость дыхательных путей.

У больных, в анамнезе которых отмечался отек Квинке, не связанный с приемом ингибиторов АПФ, может быть повышен риск его развития при приеме препаратов этой группы.

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивается ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечается боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне С-1 эстеразы. Диагноз устанавливается с помощью компьютерной томографии брюшной области, ультразвукового исследования или в момент хирургического вмешательства. Симптомы исчезают после прекращения приема ингибиторов АПФ. У пациентов с болью в области живота, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциального диагноза необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.

Анафилактоидные реакции при проведении десенсибилизации

Имеются отдельные сообщения о развитии длительных, угрожающих жизни анафилактоидных реакций у больных, получающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии ядом перепончатокрылых насекомых (пчелы, осы). Ингибиторы АПФ необходимо применять с осторожностью у склонных к аллергическим реакциям больных, проходящих процедуры десенсибилизации. Следует избегать назначения ингибитора АПФ пациентам, получающим иммунотерапию ядом перепончатокрылых насекомых. Тем не менее, анафилактоидной реакции можно избежать путем временной отмены ингибитора АПФ не менее, чем за 24 часа до начала процедуры.

Анафилактоидные реакции при проведении афереза ЛПНП

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) с использованием сульфата декстрана могут развиваться угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для предотвращения анафилактоидной реакции следует временно прекращать терапию ингибитором АПФ перед каждой процедурой афереза.

Гемодиализ

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении гемодиализа с использованием высокопроточных мембран (например, AN69) были отмечены анафилактоидные реакции. Поэтому желательно использовать мембрану другого типа или применять гипотензивный препарат другой фармакотерапевтической группы.

Калийсберегающие диуретики и препараты калия

Как правило, совместное применение периндоприла и калийсберегающих диуретиков, а также препаратов калия и калийсодержащих заменителей пищевой соли не рекомендуется.

Кашель

На фоне терапии ингибитором АПФ может возникать сухой кашель. Кашель длительно сохраняется на фоне приема препаратов этой группы и исчезает после их отмены. При появлении у пациента сухого кашля следует помнить о возможной связи этого симптома с приемом ингибитора АПФ. Если лечащий врач считает, что терапия ингибитором АПФ необходима пациенту, прием препарата может быть продолжен.

Использование в педиатрии

Нолипрел не следует назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности применения периндоприла в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии у больных данной возрастной группы.

Риск артериальной гипотензии и/или почечной недостаточности (у пациентов с сердечной недостаточностью, нарушением водно-электролитного баланса и т.д.)

При некоторых патологических состояниях может отмечаться значительная активация системы «ренин-ангиотензин-альдостерон», особенно при выраженной гиповолемии и снижении уровня электролитов плазмы крови (на фоне бессолевой диеты или длительного приема диуретиков), у пациентов с исходно низким АД, стенозом одной или двух почечных артерий, хронической сердечной недостаточностью или циррозом печени с наличием отеков и асцита.

Применение ингибитора АПФ вызывает блокаду этой системы и поэтому может сопровождаться резким снижением АД и/или повышением уровня креатинина в плазме крови, свидетельствующим о развитии функциональной почечной недостаточности. Эти явления чаще наблюдаются при приеме первой дозы препарата или в течение первых двух недель терапии. Иногда эти состояния развиваются остро и в другие сроки терапии. В таких случаях при возобновлении терапии рекомендуется использовать препарат в более низкой дозе и затем постепенно увеличивать дозу.

Пациенты пожилого возраста

Перед началом приема препарата необходимо оценить функциональную активность почек и концентрацию калия в плазме крови. В начале терапии дозу препарата подбирают, учитывая степень снижения АД, особенно в случае обезвоживания и потери электролитов. Подобные меры позволяют избежать резкого снижения АД.

Атеросклероз

Риск артериальной гипотензии существует у всех больных, однако особую осторожность следует соблюдать, применяя препарат у пациентов с ишемической болезнью сердца и недостаточностью мозгового кровообращения. У таких пациентов лечение следует начинать с низких доз.

Больные с реноваскулярной гипертензией

Методом лечения реноваскулярной гипертензии является реваскуляризация. Тем не менее, использование ингибиторов АПФ оказывает благоприятное действие у пациентов, как ожидающих оперативного вмешательства, так и в том случае, когда такую операцию провести невозможно.

Лечение препаратом Нолипрел пациентов с диагностированным или предполагаемым стенозом почечной артерии следует начинать с низкой дозы препарата в условиях стационара, контролируя функцию почек и концентрацию калия в плазме крови. У некоторых больных может развиться функциональная почечная недостаточность, которая исчезает при отмене препарата.

Другие группы риска

У лиц с хронической сердечной недостаточностью (IV стадии) и больных инсулинзависимым сахарным диабетом (опасность спонтанного увеличения концентрации калия) лечение должно начинаться с низкой дозы препарата (половина таблетки) и под постоянным врачебным контролем.

Больные артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца не должны прекращать прием бета-адреноблокаторов: ингибиторы АПФ должны использоваться вместе с бета-адреноблокаторами.

Пациенты с сахарным диабетом

При назначении препарата пациентам с сахарным диабетом, получающим гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, в течение первого месяца терапии необходимо тщательно контролировать уровень глюкозы в крови.

Этнические различия

Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, очевидно, оказывает менее выраженное гипотензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это различие обусловлено тем, что у больных артериальной гипертензией негроидной расы чаще отмечается низкая активность ренина.

Хирургическое вмешательство/Общая анестезия

Применение ингибиторов АПФ у больных, подвергающихся хирургическому вмешательству с применением общей анестезии, может привести к выраженному снижению АД, особенно при использовании средств для общей анестезии, оказывающих гипотензивное действие.

Рекомендуется прекратить прием ингибиторов АПФ длительного действия (в т.ч. периндоприла) за 12 ч до хирургической операции.

Аортальный стеноз / Митральный стеноз/ Гипертрофическая кардиомиопатия

Ингибиторы АПФ должны с осторожностью назначаться больным с обструкцией выходного тракта левого желудочка.

Печеночная недостаточность

В редких случаях на фоне приема ингибиторов АПФ возникает холестатическая желтуха. При прогрессировании этого синдрома развивается фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При появлении желтухи или значительного повышения активности "печеночных" ферментов на фоне приема ингибиторов АПФ следует прекратить прием препарата и обратиться к врачу.

Анемия

Анемия может развиваться у больных после трансплантации почки или у лиц, находящихся на гемодиализе. При этом снижение концентрации гемоглобина тем больше, чем выше был его первоначальный показатель. Этот эффект, по-видимому, не является дозозависимым, но может быть связан с механизмом действия ингибиторов АПФ.

Гиперкалиемия

Гиперкалиемия может развиваться во время лечения ингибиторами АПФ, в том числе и периндоприлом. Факторами риска гиперкалиемии являются почечная недостаточность, снижение функции почек, пожилой возраст, сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, острая декомпенсация сердечной недостаточности, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), а также препаратов калия или калийсодержащих заменителей пищевой соли, а также применение других препаратов, способствующих повышению уровня калия в плазме крови (например, гепарин). Применение препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих заменителей пищевой соли может привести к значительному повышению уровня калия в крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Гиперкалиемия может привести к серьезным, иногда фатальным нарушениям сердечного ритма. Если необходим комбинированный прием указанных выше препаратов, лечение должно проводиться с осторожностью, на фоне регулярного контроля содержания калия в сыворотке крови.

Индапамид

При назначении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков больным с нарушениями функции печени возможно развитие печеночной энцефалопатии. В этом случае прием диуретиков следует немедленно прекратить.

Фоточувствительность

На фоне приема тиазидных и тиазидоподобных диуретиков сообщалось о случаях развития реакций фоточувствительности. В случае развития реакций фоточувствительности на фоне приема препарата следует прекратить лечение. В случае необходимости продолжения терапии диуретиками рекомендуется защищать кожные покровы от воздействия солнечных лучей или искусственных УФ-лучей.

Содержание ионов натрия в плазме крови

До начала лечения необходимо определить содержание ионов натрия в плазме крови. На фоне приема препарата следует регулярно контролировать этот показатель. Все диуретические препараты способны вызвать гипонатриемию, которая иногда приводит к серьезным осложнениям. Гипонатриемия на начальном этапе может не сопровождаться клиническими симптомами, поэтому необходим регулярный лабораторный контроль. Более частый контроль содержания ионов натрия показан больным с циррозом печени и лицам пожилого возраста.

Содержание ионов калия в плазме крови

Терапия тиазидными и тиазидоподобными диуретиками связана с риском развития гипокалиемии. Необходимо избегать гипокалиемии (менее 3.4 ммоль/л) у следующих категорий пациентов из группы высокого риска: пациентов пожилого возраста, истощенных пациентов или получающих сочетанную медикаментозную терапию, пациентов с циррозом печени, периферическими отеками или асцитом, ишемической болезнью сердца, сердечной недостаточностью. Гипокалиемия у этих больных усиливает токсическое действие сердечных гликозидов и повышает риск развития аритмий.

К группе повышенного риска также относятся пациенты с увеличенным интервалом QT, при этом не имеет значения, вызвано это увеличение врожденными причинами или действием лекарственных препаратов.

Гипокалиемия, как и брадикардия, способствует развитию тяжелых нарушений сердечного ритма, (особенно аритмии типа "пируэт"), которая может быть фатальной. Во всех описанных выше случаях необходим более регулярный контроль содержания ионов калия в плазме крови. Первое измерение концентрации ионов калия необходимо провести в течение первой недели от начала терапии.

При выявлении гипокалиемии должно быть назначено соответствующее лечение.

Содержание ионов кальция в плазме крови

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики уменьшают выведение ионов кальция почками, приводя к незначительному и временному повышению концентрации кальция в плазме крови. Выраженная гиперкальциемия может быть следствием ранее не диагностированного гиперпаратиреоза. Перед исследованием функции паращитовидной железы следует отменить прием диуретических препаратов.

Содержание глюкозы в плазме крови

Необходимо контролировать уровень глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом, особенно при наличии гипокалиемии.

Мочевая кислота

У больных с повышенным уровнем мочевой кислоты в плазме крови на фоне терапии может увеличиваться частота возникновения приступов подагры.

Диуретические средства и функция почек

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики эффективны в полной мере только у пациентов с нормальной или незначительно нарушенной функцией почек (содержание креатинина в плазме крови у взрослых лиц ниже 25 мг/л или 220 мкмоль/л). У пациентов пожилого возраста клиренс креатинина рассчитывают с учетом возраста, массы тела и пола.

В начале лечения диуретиками у больных из-за гиповолемии и гипонатриемии может наблюдаться временное снижение скорости клубочковой фильтрации и увеличение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови. Эта транзиторная функциональная почечная недостаточность не опасна для пациентов с неизмененной функцией почек, однако у пациентов с почечной недостаточностью ее выраженность может усилиться.

Спортсмены

Индапамид может дать положительную реакцию при проведении допинг-контроля.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Действие веществ, входящих в состав препарата Нолипрел , не приводит к нарушению психомоторных реакций. Однако у некоторых пациентов в ответ на снижение АД могут развиваться различные индивидуальные реакции, особенно в начале терапии или при добавлении к проводимой терапии других гипотензивных средств. В этом случае способность управлять автомобилем или другими механизмами может быть снижена.

После прекращения лечения препаратом Эрелзи симптомы заболевания могут рецидивировать.

Инфекции

Пациенты должны обследоваться на наличие инфекций до начала применения препарата Эрелзи , в ходе лечения и после окончания курса терапии, принимая во внимание среднюю продолжительность Т_1/2 этанерцепта, равную примерно 70 ч (7-300 ч).

При применении препарата Эрелзи сообщалось о сепсисе, туберкулезе, паразитарных инфекциях (включая вызванные простейшими организмами) и тяжелых инфекциях, в т.ч. оппортунистических, включая инвазивные грибковые инфекции, листериоз и легионеллез (некоторые с летальным исходом), вирусные инфекции (включая вызванные Herpes zoster). Наиболее часто регистрируемые инвазивные грибковые инфекции были вызваны Candida, Pneumocystis, Aspergillus и Histoplasma.

Неправильная диагностика перечисленных инфекций, особенно грибковых и других оппортунистических инфекций, приводила к запоздалому назначению необходимого лечения и, в некоторых случаях, летальному исходу. Во многих случаях пациенты получали терапию другими лекарственными средствами, в т.ч. иммунодепрессантами. При обследовании пациентов нужно принимать во внимание возможность развития у них оппортунистических инфекций, например, эндемичных микозов. Пациенты, у которых новые инфекции развиваются на фоне лечения препаратом Эрелзи , должны находиться под тщательным наблюдением. Лечение препаратом Эрелзи следует прервать, если у пациента развивается тяжелая инфекция. Следует с осторожностью назначать препарат Эрелзи пациентам с частыми или хроническими инфекциями в анамнезе или имеющим сопутствующие заболевания, которые могут способствовать развитию инфекций (например, тяжелый или плохо контролируемый сахарный диабет). Безопасность и эффективность препарата Эрелзи у пациентов с хроническими инфекциями не оценивалась. Следует соблюдать осторожность при применении этанерцепта у пожилых пациентов и обращать особое внимание на развитие инфекций.

Туберкулез

На фоне терапии этанерцептом сообщалось о случаях активного туберкулеза, включая милиарный туберкулез и туберкулез внелегочной локализации. Среди пациентов с ревматоидным артритом, по всей видимости, отмечается более высокая частота развития туберкулезной инфекции. Развитие туберкулеза может быть связано с реактивацией латентной инфекции, а также с развитием новой инфекции. До начала терапии все пациенты должны быть обследованы на наличие активного или латентного туберкулеза. Обследование должно включать детальное изучение анамнеза относительно заболевания туберкулезом или наличия контактов с туберкулезными пациентами и данных о предшествующей или текущей иммуносупрессивной терапии. У всех пациентов должны быть выполнены необходимые скрининговые исследования, соответствующие локальным требованиям, обязательно включающие туберкулиновый кожный тест и рентгенографию легких. Следует учитывать возможность ложноотрицательного туберкулинового теста, особенно у пациентов в тяжелом состоянии или у пациентов с нарушенным иммунитетом. Также необходимо учитывать возможность развития туберкулеза у пациентов, у которых до начала терапии препаратом Эрелзи не было обнаружено признаков туберкулезной инфекции. Лечащий врач должен контролировать состояние пациента на предмет появления признаков туберкулеза, в т.ч. у пациентов с изначально отрицательными результатами тестов на наличие туберкулезной инфекции.

Не следует применять препарат Эрелзи при наличии у пациента активного туберкулеза. В случае наличия неактивного туберкулеза перед началом терапии препаратом Эрелзи необходимо назначение стандартной противотуберкулезной терапии в соответствии с локальными рекомендациями. В этом случае должно быть тщательно проанализировано соотношение пользы и риска лечения препаратом Эрелзи .

Все пациенты должны быть проинформированы о необходимости обращения к врачу при появлении на фоне лечения препаратом Эрелзи или после него жалоб или симптомов, характерных для туберкулеза (например, упорного кашля, потери массы тела, субфебрилитета).

Активация вируса гепатита В

Сообщалось о случаях активации вируса гепатита В у носителей (в т.ч. у пациентов с положительным результатом на анти-HBc и отрицательным HBsAg), которые получали ингибиторы ФНОα, включая этанерцепт. Большая часть этих случаев имела место у пациентов, одновременно получающих другие лекарственные средства, подавляющие иммунную систему, которые также могут способствовать реактивации вируса гепатита В. Перед применением препарата Эрелзи у пациентов, входящих в группу высокого риска заболевания гепатитом В, необходимо провести соответствующий диагностический поиск. Несмотря на то, что связь с применением этанерцепта не доказана, следует соблюдать особую осторожность при применении препарата Эрелзи у пациентов-носителей вируса гепатита В. Необходимо проводить контроль состояния пациентов на предмет признаков гепатита В в период применения этанерцепта и в течение нескольких недель после окончания лечения. При появлении симптомов этого заболевания, следует обсудить возможность проведения специфической терапии.

Обострение гепатита С

Зарегистрированы случаи обострения гепатита С у пациентов, получавших терапию этанерцептом, однако причинно-следственная связь с применением препарата не доказана. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при применении препарата Эрелзи у пациентов с гепатитом С в анамнезе.

Аллергические реакции

Аллергические реакции часто сопутствуют применению этанерцепта. При любых тяжелых аллергических или анафилактических реакциях следует немедленно прекратить лечение препаратом Эрелзи и начать соответствующее лечение.

Иммуносупрессия

При терапии ингибиторами ФНОα, в т.ч. препаратом Эрелзи , существует возможность угнетения защитных механизмов организма человека против инфекций и злокачественных новообразований, поскольку ФНО участвует в процессах воспаления и модулирует клеточный иммунный ответ. Однако у взрослых пациентов с ревматоидным артритом на фоне лечения этанерцептом не было выявлено случаев угнетения реакций отсроченной гиперчувствительности, падения концентрации иммуноглобулина или изменения численности популяции клеток-эффекторов.

У детей с ювенильным идиопатическим артритом в редких случаях развивалась ветряная оспа и симптомы асептического менингита, которые разрешались без осложнений. Пациентам, бывшим в контакте с больными ветряной оспой, следует временно прекратить лечение препаратом Эрелзи и назначить профилактическое лечение иммуноглобулином против вируса Varicella zoster.

Эффективность и безопасность лечения препаратом Эрелзи пациентов с иммуносупрессией не изучались.

Злокачественные и лимфопролиферативные заболевания

В постмаркетинговом периоде (см. раздел "Побочное действие") были получены отчеты о различных злокачественных новообразованиях (включая карциному молочной железы и легкого, а также лимфому).

В ряде контролируемых клинических исследований лимфома чаще диагностировалась у пациентов, принимающих ингибиторы ФНОα, чем у пациентов, которые их не получали. С другой стороны, эти случаи были редкими, а период наблюдения за пациентами из группы плацебо был короче, чем за пациентами, получающими лечение ингибиторами ФНОα. Имеются сообщения о развитии лейкоза на фоне терапии ингибиторами ФНОα. Существует высокий риск возникновения лимфомы и лейкоза у пациентов с ревматоидным артритом, являющимся длительным заболеванием, характеризующимся активным воспалением, что само по себе осложняет оценку риска. Последующий анализ клинических исследований этанерцепта у пациентов с ревматоидным артритом не подтвердил и не исключил повышения риска развития онкологических заболеваний на фоне применения этанерцепта. В соответствии с современными данными нельзя исключить возможный риск развития лимфомы, лейкоза или других злокачественных новообразований у пациентов, получающих ингибиторы ФНОα.

Есть сообщения о развитии злокачественных новообразований (в половине случаев лимфом Ходжкина и неходжкинских лимфом), часть которых имели летальный исход, у детей и подростков, получавших лечение ингибиторами ФНОα, в т.ч. этанерцептом. Большинство пациентов получали сопутствующую терапию иммунодепрессантами. В других случаях имели место другие злокачественные новообразования, включая редкие варианты, связанные с иммуносупрессией. При применении препарата необходимо учитывать риск развития злокачественных новообразований.

Рак кожи

Меланома и рак кожи, не относящийся к меланоме (РКНМ), были зарегистрированы у пациентов, получавших лечение ингибиторами ФНОα, включая этанерцепт. Чаще всего РКНМ диагностируют у пациентов с псориазом. Были получены сообщения о развитии карциномы Меркеля. Для всех пациентов, входящих в группу риска, рекомендуются периодическое обследование кожных покровов.

Выработка аутоиммунных антител

Лечение препаратом Эрелзи может сопровождаться образованием аутоиммунных антител (см. раздел "Побочное действие"). Эти антитела не относятся к нейтрализующим и обычно быстро исчезают. Не отмечено корреляции между образованием антител и клинической эффективностью препарата, а также частотой развития побочных реакций.

Единичные случаи формирования аутоантител в сочетании с волчаночноподобным синдромом или сыпью, сходной с подострой формой красной волчанки или дискоидной формой красной волчанки (данные клинического обследования и биопсии) отмечались у пациентов, включая пациентов с ревматоидным артритом с положительным ревматоидным фактором.

Гематологические реакции

Сообщалось о редких случаях развития панцитопении и очень редких случаях апластической анемии, в т.ч. с летальным исходом, у пациентов, получавших этанерцепт. Следует проявить осторожность при применении препарата Эрелзи у пациентов с указанием на заболевания крови в анамнезе. Все пациенты, их родственники/сиделки должны быть осведомлены о том, что если у пациента во время лечения препаратом Эрелзи развиваются признаки и симптомы, характерные для инфекции или гематологических нарушений (например, продолжительная лихорадка, ангина, синяки, кровотечение, бледность), им следует немедленно обратиться за медицинской помощью. У таких пациентов рекомендуется срочно провести обследование, включая полный анализ крови. При подтверждении диагноза гематологического заболевания, лечение препаратом Эрелзи следует прекратить.

Поражение ЦНС

Имеются редкие сообщения о развитии демиелинизирующих заболеваний ЦНС у пациентов, получавших терапию этанерцептом. Очень редко сообщалось о развитии периферических демиелинизирующих полиневропатий (включая синдром Гийена-Барре). Исследований применения препарата Эрелзи у пациентов с рассеянным склерозом не проводилось, однако исследования других ингибиторов ФНО при этом заболевании показали возможность его обострения. Перед началом терапии препаратом Эрелзи рекомендуется тщательно оценить соотношение польза-риск, неврологический статус у пациентов с демиелинизирующими заболеваниями, в т.ч. недавно возникшими, а также у пациентов, имеющих повышенный риск развития демиелинизирующего заболевания.

ХСН

Следует соблюдать осторожность в отношении назначения препарата Эрелзи пациентам с ХСН. Сообщалось о редких (<0.1%) случаях развития ХСН, в т.ч. у пациентов без подтвержденного имеющегося заболевания сердечно-сосудистой системы. Некоторые из пациентов были моложе 50 лет. Данные ряда исследований позволяют предположить возможность ухудшения течения ХСН у пациентов, получающих этанерцепт.

Комбинированная терапия

Комбинация этанерцепта и метотрексата не дала неожиданных результатов при исследовании безопасности. Долгосрочное изучение продолжается. Данные по безопасности препарата Эрелзи , который назначали в комбинации с метотрексатом, были схожи с таковыми при применении препарата Эрелзи и метотрексата по отдельности.

Долгосрочная безопасность применения препарата Эрелзи в комбинации с другими базисными противовоспалительными препаратами не исследовалась.

Изучение применения препарата Эрелзи в комбинации с другой системной терапией или фототерапией псориаза не проводилось.

Гранулематоз Вегенера

Частота развития различного типа злокачественных опухолей внекожной локализации была значительно выше у пациентов с гранулематозом Вегенера, получавших этанерцепт, чем в контрольной группе. Поэтому препарат Эрелзи не рекомендуется для лечения пациентов с гранулематозом Вегенера.

Алкогольный гепатит

Применение этанерцепта для лечения алкогольного гепатита не рекомендуется.

Сахарный диабет

Сообщалось о случаях гипогликемии на фоне терапии этанерцептом у пациентов, принимающих гипогликемические препараты, что требовало коррекции их дозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Изучение влияния на способность управлять автомобилем и пользоваться сложной техникой при применении препарата Эрелзи не проводилось. В связи с этим управлять автомобилем или пользоваться сложной техникой следует с осторожностью.

Периндоприл, индапамид

Нежелательное сочетание лекарственных средств

Препараты лития: при одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ может возникать обратимое повышение концентрации лития в плазме крови и связанные с этим токсические эффекты. Дополнительное назначение тиазидных диуретиков может способствовать дальнейшему повышению концентрации лития и увеличивать риск проявлений токсичности. Одновременное применение комбинации периндоприла и индапамида с препаратами лития не рекомендуется. В случае проведения такой терапии необходим регулярный контроль содержания лития в плазме крови.

Сочетание средств, требующее особого внимания

Баклофен: возможно усиление гипотензивного действия. Следует контролировать АД и функцию почек, при необходимости, требуется коррекция дозы гипотензивных препаратов.

НПВП (включая высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (более 3 г/сут): назначение НПВП может привести к снижению диуретического, натрийуретического и гипотензивного эффектов. При значительной потере жидкости, а также у пожилых пациентов, может развиться острая почечная недостаточность (вследствие снижения скорости клубочковой фильтрации). Больным необходимо компенсировать потерю жидкости и в начале лечения тщательно контролировать функцию почек.

Сочетание средств, требующее внимания

Трициклические антидепрессанты, антипсихотические средства (нейролептики): препараты этих классов усиливают антигипертензивный эффект и увеличивают риск ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

ГКС, тетракозактид: снижение гипотензивного действия (задержка жидкости и ионов натрия в результате действия ГКС).

Другие гипотензивные средства: возможно усиление гипотензивного эффекта.

Периндоприл

Нежелательное сочетание лекарственных средств

Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен как в качестве монотерапии, так и в сочетании) и препараты калия: ингибиторы АПФ уменьшают потерю калия почками, вызванную диуретиком. Калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен, амилорид), препараты калия и калийсодержащие заменители пищевой соли могут приводить к существенному повышению концентрации калия в сыворотке крови вплоть до летального исхода. Если необходимо совместное применение ингибитора АПФ и указанных выше препаратов (в случае подтвержденной гипокалиемии), следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль концентрации калия в плазме крови и параметров ЭКГ.

Сочетание средств, требующее особого внимания

Гипогликемические средства (инсулин, производные сульфонилмочевины): указанные ниже эффекты были описаны для каптоприла и эналаприла. Ингибиторы АПФ могут усиливать гипогликемический эффект инсулина и производных сульфонилмочевины у пациентов с сахарным диабетом. Развитие гипогликемии наблюдается очень редко (за счет увеличения толерантности к глюкозе и снижения потребности в инсулине).

Сочетание средств, требующее внимания

Аллопуринол, цитостатические и иммуносупрессивные средства, кортикостероды (при системном применении) и прокаинамид: одновременное применение с ингибиторами АПФ может сопровождаться повышенным риском лейкопении.

Средства для общей анестезии: совместное применение ингибиторов АПФ и средств для общей анестезии может приводить к усилению гипотензивного эффекта.

Диуретики (тиазидные и петлевые): применение диуретиков в высоких дозах может приводить к гиповолемии, а добавление к терапии периндоприла - к гипотензии.

Препараты золота: при назначении ингибиторов АПФ (в т.ч. периндоприла) пациентам, получающим инъекционные препараты золота (ауротиомалат натрия), были отмечены нитратоподобные реакции (гиперемия лица, тошнота, рвота, гипотензия).

Индапамид

Сочетание средств, требующее особого внимания

Лекарственные средства, способные вызвать аритмию типа "пируэт": из-за риска развития гипокалиемии следует соблюдать осторожность при совместном применении индапамида с препаратами, способными вызвать аритмию типа "пируэт", например, антиаритмическими препаратами (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, амиодарон, дофетилид, ибутилид, бретилиум, соталол); некоторыми нейролептиками (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифторперазин); бензамидами (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд); бутирофенонами (дроперидол, галоперидол); другими нейролептиками (пимозид); другими препаратами, такими как бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин в/в, галофантрин, мизоластин, моксифлоксацин, пентамидин, спарфлоксацин, винкамин в/в, метадон, астемизол, терфенадин. Следует избегать развития гипокалиемии и, при необходимости, проводить ее коррекцию; контролировать интервал QT.

Лекарственные средства, способные вызывать гипокалиемию: амфотерицин В (в/в), глюко- и минералокортикостероиды (при системном назначении), тетракозактид, слабительные средства, стимулирующие моторику кишечника: увеличение риска развития гипокалиемии (аддитивный эффект). Необходим контроль уровня калия в плазме крови, при необходимости - его коррекция. Особое внимание следует уделять больным, одновременно получающим сердечные гликозиды. Следует использовать слабительные средства, не стимулирующие моторику кишечника.

Сердечные гликозиды: гипокалиемия усиливает токсическое действие сердечных гликозидов. При одновременном применении индапамида и сердечных гликозидов следует контролировать уровень калия в плазме крови и показатели ЭКГ и, при необходимости, корректировать терапию.

Сочетание средств, требующее внимания

Метформин: функциональная почечная недостаточность, которая может возникать на фоне приема диуретиков, особенно "петлевых", при одновременном назначении метформина повышает риск развития молочнокислого ацидоза. Не следует использовать метформин, если уровень креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодсодержащие контрастные вещества: обезвоживание организма на фоне приема диуретических препаратов увеличивает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при использовании высоких доз йодсодержащих контрастных веществ. Перед применением йодсодержащих контрастных веществ больным необходимо компенсировать потерю жидкости.

Соли кальция: при одновременном назначении возможно развитие гиперкальциемии вследствие снижения экскреции ионов кальция почками.

Циклоспорин: возможно повышение уровня креатинина в плазме крови без изменения концентрации циркулирующего циклоспорина, даже при нормальном содержании жидкости и ионов натрия.

Анакинра

На фоне комбинированной терапии этанерцептом и анакинрой наблюдалось значительное повышение частоты развития серьезных инфекций и нейтропении по сравнению с пациентами, которым вводили только этанерцепт или только анакинру. Совместное применение этанерцепта и анакинры не показало клинического преимущества, поэтому не рекомендуется.

Абатацепт

Одновременное применение абатацепта и этанерцепта сопровождалось повышением частоты серьезных нежелательных явлений. Данная комбинация лекарственных препаратов не продемонстрировала клинических преимуществ, поэтому не рекомендуется.

Сульфасалазин

У пациентов, которым на фоне лечения сульфасалазином вводили этанерцепт, описано значительное снижение числа лейкоцитов по сравнению с теми пациентами, которые принимали только этанерцепт или только сульфасалазин. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении этанерцепта и сульфасалазина.

Отсутствие взаимодействия

Не наблюдалось нежелательного взаимодействия при одновременном применении этанерцепта с глюкокортикоидами, салицилатами (за исключением сульфасалазина), НПВП, анальгетиками или метотрексатом.

Метотрексат

Метотрексат не оказывает влияния на фармакокинетику этанерцепта. Влияние этанерцепта на фармакокинетику метотрексата у человека не изучалось.

Дигоксин

Не обнаружено клинически значимого влияния на фармакокинетику этанерцепта.

Варфарин

Не обнаружено клинически значимого влияния на фармакокинетику этанерцепта.

Вакцинация

Живые вакцины не следует вводить на фоне лечения этанерцептом. Нет данных о вторичной передаче инфекции через живую вакцину пациентам, получающим этанерцепт.

Рекомендуется, чтобы до начала лечения этанерцептом дети и подростки по возможности получили все необходимые прививки в соответствии с действующим национальным календарем прививок.

У большинства пациентов с псориатическим артритом, получающих этанерцепт, наблюдалось повышение В-клеточного иммунного ответа на пневмококковую полисахаридную вакцину, но титры в целом были несколько ниже, двукратное увеличение титров наблюдалось у меньшего числа пациентов по сравнению с пациентами, не получающими этанерцепт.

Симптомы: наиболее вероятно - выраженное снижение АД, иногда в сочетании с тошнотой, рвотой, судорогами, головокружением, сонливостью, спутанностью сознания и олигурией, которая может перейти в анурию (в результате гиповолемии). Также могут возникать электролитные нарушения (гипонатриемия, гипокалиемия).

Лечение: меры неотложной помощи сводятся к выведению препарата из организма (промыванию желудка и/или назначению активированного угля) с последующим восстановлением водно-электролитного баланса. При значительном снижении АД следует перевести больного в положение лежа на спине с приподнятыми ногами, при необходимости проводить коррекцию гиповолемии (например, в/в инфузия 0.9% раствора натрия хлорида). Периндоприлат, активный метаболит периндоприла, может быть удален из организма с помощью диализа.

При передозировке препаратом Эрелзи пациенту следует немедленно сообщить об этом врачу или фармацевту.

Необходимо сохранить картонную упаковку препарата Эрелзи , даже если она пустая, в соответствии с указаниями лечащего врача.

Максимальная доза препарата Эрелзи не установлена. В рамках клинического исследования здоровым добровольцам вводилась доза 60 мг/м² однократно, что не привело к развитию лимитирующей дозу токсичности. При лечении пациентов с ревматоидным артритом не было зарегистрировано случаев превышения предельной токсичной дозы. Наивысшая доза, введенная в/в, составила 32 мг/м² с последующим п/к введением 16 мг/м² 2 раза в неделю. Специфический антидот для препарата Эрелзи неизвестен.