Ноотропил и Симпадекс

Взрослые

• симптоматическое лечение психоорганического синдрома, в частности, у пожилых пациентов, сопровождающегося снижением памяти, головокружением, пониженной концентрацией внимания и снижением активности, изменением настроения, расстройством поведения, нарушением походки (эти симптомы могут быть ранними признаками возрастных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и сенильная деменция альцгеймеровского типа);
• лечение головокружения и связанного с ним нарушения равновесия, за исключением вазомоторного и психогенного головокружения;
• лечение кортикальной миоклонии (в качестве монотерапии или в составе комплексной терапии);
• профилактика серповидно-клеточного вазоокклюзивного криза.

Дети

• лечение дислексии (в составе комплексной терапии);
• профилактика серповидно-клеточного вазоокклюзивного криза.

Препарат вводят в/в и в/м.

Парентеральное введение пирацетама назначается при невозможности применения пероральных форм препарата (бессознательном состоянии, затруднении глотания). Предпочтительным является в/в введение.

В/в инфузия препарата в суточной дозе выполняется через катетер с постоянной скоростью на протяжении 24 ч (например, в начальной стадии лечения тяжелой миоклонии). Предварительно препарат разводят в одном из совместимых инфузионных растворов: декстрозы 5%, 10% или 20%; фруктозы 5%, 10%, 20%; натрия хлорида 0.9%; декстрана 40 10% (в растворе натрия хлорида 0.9%); растворе Рингера; растворе маннитола 20%. Общий объем раствора, предназначенный для введения, определяется с учетом клинических показаний и состояния пациента.

Болюсное в/в введение (например, неотложное лечение криза при серповидно-клеточной анемии) выполняется в течение не менее 2 мин, суточная доза при этом распределяется на несколько введений (2-4) с равномерными интервалами так, чтобы доза на одно введение не превышала 3 г.

В/м препарат вводят, если введение через вену затруднено. Объем раствора для в/м введения не должен превышать 5 мл. Кратность введения препарата аналогична таковой при его в/в или пероральном применении.

При появлении возможности переходят на пероральный прием препарата (в соответствии с инструкциями по медицинскому применению соответствующих форм препарата).

Продолжительность лечения определяется врачом индивидуально в зависимости от заболевания и с учетом динамики симптомов.

Симптоматическое лечение хронического психоорганического синдрома: 2.4-4.8 г/сут.

Лечение головокружения и связанного с ним нарушения равновесия: 2.4-4.8 г/сут.

Кортикальная миоклония: лечение начинают с дозы 7.2 г/сут, каждые 3-4 дня дозу увеличивают на 4.8 г/сут до достижения максимальной дозы 24 г/сут. Лечение продолжают на протяжении всего периода заболевания. Каждые 6 мес следует предпринимать попытки уменьшения дозы или отмены препарата, постепенно сокращая дозу на 1.2 г/сут каждые 2 дня.

Серповидно-клеточная анемия: в период криза - в/в в дозе 300 мг/кг в 4 разделенных равных дозах.

Для пациентов с нарушением функции почек дозу следует корректировать в зависимости от величины КК.

КК можно рассчитать, исходя из концентрации сывороточного креатинина, по следующей формуле.

Для мужчин КК (мл/мин) = [140 - возраст (годы)] х масса тела (кг)/72 × сывороточный креатинин (мг/дл);

КК для женщин можно рассчитать, умножив полученное значение на коэффициент 0.85.

Пациентам с почечной недостаточностью требуется коррекция дозы препарата в соответствии со следующей схемой.

У пациентов пожилого возраста дозу корректируют при наличии почечной недостаточности; при длительной терапии необходим контроль функционального состояния почек.

Пациентам с нарушениями функции печени коррекции дозы не требуется.

Пациентам с нарушениями функций и почек и печени препарат назначают так же, как и пациентам только с нарушением функции почек.

Только для госпитального применения у взрослых.

Вводят в/в в виде инфузии.

Пациентов, которым уже проведена интубация и которые находятся в состоянии седации, можно переводить на дексмедетомидин с начальной скоростью в/в инфузии 0.7 мкг/кг/ч, эту дозу можно постепенно корригировать в пределах 0.2-1.4 мкг/кг/ч для достижения желаемого уровня седации. Для ослабленных пациентов может быть целесообразным применение минимальной начальной скорости инфузии.

Обычно ударная доза насыщения не требуется. Пациентам, которым необходимо более быстрое начало седации, можно сначала проводить инфузию в нагрузочной дозе 0.5-1 мкг/кг массы тела в течение 20 мин, т.е. скорость начальной инфузии составляет 1.5–3 мкг/кг/ч в течение 20 мин.

Скорость начальной инфузии после инфузии в нагрузочной дозе составляет 0.4 мкг/кг/ч. В дальнейшем дозу можно корригировать.

Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы обычно не требуется.

С осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени. Следует рассмотреть целесообразность применения низкой поддерживающей дозы.

Длительность курса применения зависит от необходимости пребывания пациента в состоянии седации. Нет опыта применения дексмедетомидина более 14 дней.

• психомоторное возбуждение на момент назначения препарата;
• хорея Гентингтона;
• острое нарушение мозгового кровообращения (геморрагический инсульт);
• конечная стадия хронической почечной недостаточности (при КК < 20 мл/мин);
• детский возраст до 1 года (для раствора для приема внутрь);
• детский возраст до 3 лет (для таблеток);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к производным пирролидона.

С осторожностью следует применять препарат при нарушении гемостаза, обширных хирургических вмешательствах, тяжелом кровотечении, при хронической почечной недостаточности (КК 20-80 мл/мин).

Со стороны нервной системы: двигательная расторможенность (1.72%), раздражительность (1.13%), сонливость (0.96%), депрессия (0.83%), астения (0.23%); в единичных случаях - головокружение, головные боли, атаксия, нарушение равновесия, обострение течения эпилепсии, бессонница, замешательство, возбуждение, тревога, галлюцинации, повышение сексуальности. В постмаркетинговой практике наблюдались следующие побочные эффекты, частота которых не установлена (из-за недостаточности данных): головная боль, бессонница, возбуждение, нарушение равновесия, атаксия, обострение течения эпилепсии, тревога, галлюцинации, спутанность сознания.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боли в животе (в т.ч. гастралгия).

Со стороны обмена веществ: увеличение массы тела (1.29%).

Со стороны органа слуха и равновесия: вертиго.

Со стороны кожных покровов: дерматит, зуд, крапивница.

Аллергические реакции: ангионевротический отек, гиперчувствительность, анафилактические реакции.

Прочие: в редких случаях - боли в месте введения, тромбофлебит, гипертермия, артериальная гипотензия (при в/в введении).

В большинстве случаев удается добиться регресса подобных симптомов, снизив дозу препарата.

Со стороны обмена веществ: часто - гипергликемия, гипогликемия; нечасто - метаболический ацидоз, гипоальбуминемия.

Со стороны психики: часто - ажитация; нечасто - галлюцинации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - брадикардия, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия; часто - ишемия или инфаркт миокарда, тахикардия; нечасто - AV-блокада I степени, уменьшение минутного объема сердца.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, сухость во рту; нечасто - вздутие живота.

Общие реакции: часто - синдром отмены, гипертермия; нечасто - жажда.

Ноотропный препарат, циклическое производное гамма-аминобутировой кислоты (GABA).

Имеющиеся данные свидетельствуют, что основной механизм действия пирацетама не является клеточноспецифичным или органоспецифичным.

Пирацетам связывается с полярными головками фосфолипидов и образует мобильные комплексы пирацетам-фосфолипид. В результате восстанавливается двухслойная структура клеточной мембраны и ее стабильность, что в свою очередь, приводит к восстановлению трехмерной структуры мембранных и трансмембранных белков и восстановлению их функции.

На нейрональном уровне пирацетам облегчает различные типы синаптической передачи, оказывая преимущественное воздействие на плотность и активность постсинаптических рецепторов (данные получены в исследованиях на животных).

Пирацетам улучшает такие функции как обучение, память, внимание и сознание, не оказывая седативного или психостимулирующего воздействия.

Гемореологические эффекты пирацетама связаны с его влиянием на эритроциты, тромбоциты и стенку сосудов.

У пациентов с серповидно-клеточной анемией пирацетам увеличивает способность эритроцитов к деформации, снижает вязкость крови и предотвращает формирование "монетных столбиков". Кроме того, он снижает агрегацию тромбоцитов, не оказывая существенного влияния на их количество.

В исследованиях на животных показано, что пирацетам предотвращает спазм сосудов и противодействует различным вазоспастическим веществам.

В исследованиях у здоровых добровольцев пирацетам снижал адгезию эритроцитов к эндотелию сосудов и стимулировал выработку простациклинов здоровым эндотелием.

Седативное средство, высокоселективный агонист α₂-адренорецепторов с широким спектром фармакологических свойств. Обладает сильным симпатолитическим эффектом благодаря снижению высвобождения норэпинефрина из окончаний симпатических нервов. Седативный эффект обусловлен сниженным возбуждением голубого пятна, основного норадренергического ядра, которое находится в стволе мозга. Воздействуя на этот участок, дексмедетомидин оказывает седативный эффект (подобный природному сну без быстрого движения глаз), при этом одновременно позволяет пациенту находиться в пробужденном и активном состоянии.

Дексмедетомидин оказывает анестезирующее и умеренное обезболивающее действие; обезболивающее действие было продемонстрировано у пациентов с хронической болью в нижней части спины.

Влияние на сердечно-сосудистую систему зависит от дозы; при более низких скоростях инфузии доминирует центральное действие, которое приводит к снижению ЧСС и АД. При более высоких дозах преобладают периферические сосудосуживающие эффекты, что приводит к повышению системного сосудистого сопротивления и АД, в то время как брадикардия становится более выраженной.

Дексмедетомидин практически не оказывает угнетающего действия на дыхательную систему.

Всасывание

После приема препарата внутрь пирацетам быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. После однократного приема препарата в дозе 3.2 г C_max составляет 84 мкг/мл, после многократного приема в дозе 3.2 мг 3 раза/сут -115 мкг/мл и достигается через 1 ч в плазме крови и через 5 ч в спинномозговой жидкости. Прием пищи снижает C_max на 17% и увеличивает Т_max до 1.5 ч. У женщин при приеме пирацетама в дозе 2.4 г C_max и AUC на 30% больше, чем у мужчин.

Распределение и метаболизм

Не связывается с белками плазмы крови.

V_d пирацетама составляет около 0.6 л/кг.

При исследовании на животных обнаружено, что пирацетам избирательно накапливается в тканях коры головного мозга, преимущественно в лобных, теменных и затылочных долях, в мозжечке и базальных ганглиях.

Не метаболизируется в организме.

Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.

Выведение

T_1/2 из плазмы крови составляет 4-5 ч, из спинномозговой жидкости - 8.5 ч. T_1/2 не зависит от пути введения.

80-100% пирацетама выводится почками в неизмененном виде путем почечной фильтрации. Общий клиренс пирацетама у здоровых добровольцев составляет 80-90 мл/мин.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

T_1/2 удлиняется при почечной недостаточности; при терминальной стадии хронической почечной недостаточности - до 59 ч.

Фармакокинетика пирацетама не изменяется у пациентов с печеночной недостаточностью.

Проникает через фильтрующие мембраны аппаратов для гемодиализа.

Фармакокинетику дексмедетомидина оценивали после быстрого в/в применения у здоровых добровольцев и длительной в/в инфузии пациентам в ОИТ.

Фармакокинетика дексмедетомидина описывается 2-компартментной моделью.

У здоровых добровольцев в фазе быстрого распределения периодом полураспределения составлял около 6 мин. Терминальный T_1/2 составляет около 2.1±0.43 ч, V_ss - около 91±25.5 л.

Плазменный клиренс - около 39(±9.9) л/ч. Средняя масса тела, по которой оценивались показатели V_ss и плазменный клиренс, составляла 69 кг. У пациентов ОИТ после инфузии дексмедетомилина >24 ч фармакокинетика в плазме имела такой же характер. Фармакокинетические параметры: T_1/2 - около 1.5 ч, V_ss - около 93 л и плазменный клиренс - около 43 л/ч. Фармакокинетика дексмедетомидина является линейной в пределах доз 0.2-1.4 мкг/кг/ч. Дексмедетомидин не кумулирует во время терапии длительностью до 14 дней.

Связывание дексмедетомидина в пределах концентрации 0.85–85 нг/мл с белками плазмы крови составляет 94%. Дексмедетомидин связывается с человеческим сывороточным альбумином и α₁-кислым гликопротеином, причем сывороточный альбумин является основным белком связывания дексмедетомидина в плазме крови

Метаболизируется в печени. Первичные метаболиты образуются путем 3 типов начальных метаболических реакций: прямая N-глюкуронизация, прямое N-метилирование и окисление, которые происходят при участии изоферментов цитохрома P450. Метаболитами дексмедетомидина, циркулирующими в наибольшем количестве, являются два изомерных N-глюкуронида, один из которых образуется путем окисления имидазольного кольца, а другой является продуктом последовательных реакций N-метилирования, гидроксилирования метиловой группы и O-глюкуронизации. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что образование окисленных метаболитов является CYP-опосредованными (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 и CYP2C19). Эти метаболиты проявляют незначительную фармакологическую активность.

После в/в введения радиомаркированного дексмедетомидина через 9 дней в среднем 95% радиомаркированного вещества определялось в моче и 4% - в кале. Основными метаболитами в моче являются два изомерных N-глюкуронида, которые вместе составляют около 34% дозы, и N-метилированный O-глюкуронид, который составляет 14.51% дозы. Второстепенные метаболиты карбоновой кислоты, 3-гидрокси- и O-глюкуронидные метаболиты, отдельно составляют 1.11-7.66% дозы. Менее 1% неизмененного вещества определяется в моче. Около 28% метаболитов, выявленных в моче, являются неидентифицированными полярными метаболитами.

Связывание дексмедетомидина с белками плазмы крови снижено у лиц с нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Несвязанный дексмедетомидин в плазме крови составлял в среднем от 8.5% у здоровых добровольцев до 17.9% у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. Пациенты с разной степенью нарушения функции печени (класс A, B или C по шкале Чайлд-Пью) имели сниженный печеночный клиренс дексмедетомидина и удлиненный T_1/2 из плазмы крови. Средние величины клиренса для лиц с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени составляли 74%, 64% и 53% от таковых у здоровых добровольцев соответственно. Средний T_1/2 для пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени увеличивался до 3.9, 5.4 и 7.4 ч соответственно.

Фармакокинетика дексмедетомидина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) не меняется, по сравнению со здоровыми добровольцами.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения Ноотропила при беременности не проводилось. Контролируемых исследований применения препарата во время беременности не проводилось.

Пирацетам проникает через плацентарный барьер. Концентрация препарата у новорожденных достигает 70-90% от концентрации его в крови у матери. Ноотропил не следует назначать при беременности.

Пирацетам выделяется с грудным молоком. При назначении препарата в период лактации следует воздержаться от грудного вскармливания.

Дексмедетомидин не следует применять при беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает риск для плода. Потенциальный риск для человека неизвестен.

На период применения грудное вскармливание следует прекратить.

Возможно применение у детей соответствующих возрастных категорий строго по показаниям, в рекомендуемых дозах, схемах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов пирацетама по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм пирацетама.

Вследствие антиагрегантного эффекта пирацетама его следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелыми геморрагическими нарушениями, риском кровотечений (например, при язве желудка), нарушениями гемостаза, у пациентов с хирургическими вмешательствами, включая стоматологические вмешательства, у пациентов, принимающих антикоагулянты и антиагреганты, в т.ч. низкие дозы ацетилсалициловой кислоты.

Поскольку пирацетам выводится почками, следует соблюдать осторожность при его назначении пациентам с почечной недостаточностью.

При длительном лечении пожилых пациентов необходим регулярный контроль показателей КК, может потребоваться коррекция дозы.

Пирацетам проникает через фильтрующие мембраны аппаратов для гемодиализа.

При лечении кортикальной миоклонии следует избегать резкого прерывания лечения, поскольку это может вызвать возобновление приступов.

В случае появления нарушений сна рекомендуется отменить вечерний прием пирацетама, присоединив эту дозу к дневному приему.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения пирацетама пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Дексмедетомидин предназначен только для применения в ОИТ.

Во время инфузии следует постоянно контролировать функции сердечно-сосудистой системы.

У пациентов, которым не проведена интубация, следует контролировать дыхательную функцию.

С осторожностью применять в комбинации с другими лекарственными средствами, оказывающими седативное действие или влияющими на сердечно-сосудистую систему, из-за риска развития аддитивных эффектов.

Учитывая фармакодинамические эффекты, дексмедетомидин следует с осторожностью применять у пациентов с тяжелой брадикардией, прогрессирующей блокадой сердца (AV-блокада II-III степени, за исключением случаев, когда используется водитель ритма), артериальной гипотензией или у пациентов с тяжелой дисфункцией желудочков. Дексмедетомидин снижает активность симпатической нервной системы, поэтому у пациентов с гиповолемией, хронической артериальной гипертензией и у пациентов пожилого возраста можно ожидать развитие более выраженной артериальной гипотензии/брадикардии.

Пациенты с хорошей физической подготовкой и низкой ЧСС в состоянии покоя могут быть особенно чувствительны к брадикардическим эффектам агонистов α₂-адренорецепторов; имеются сообщения о временной остановке активности синусового узла.

Артериальная гипотензия и брадикардия обычно не требуют лечения, но если это необходимо, артериальную гипотензию следует лечить с помощью сосудосуживающих средств и/или введения жидкости, а брадикардию — антихолинергическими средствами.

С осторожностью применять у пациентов с ИБС, т.к. имеется риск значительной артериальной гипо- или гипертензии, поскольку существует теоретическая возможность уменьшения коронарного кровотока из-за сужения периферических сосудов, опосредованного стимуляцией α₂-адренорецепторов. При появлении на ЭКГ признаков ишемии миокарда следует рассмотреть целесообразность снижения дозы или отмены препарата.

У пациентов с нарушением активности вегетативной нервной системы (например, из-за поражения спинного мозга) возможны более выраженные гемодинамические изменения после начала применения дексмедетомидина, поэтому следует с осторожностью применять дексмедетомидин у таких пациентов.

Временная артериальная гипертензия наблюдалась преимущественно во время введения нагрузочной дозы, что ассоциировалось с периферическим сосудосуживающим эффектом дексмедетомидина. Лечение артериальной гипертензии обычно не требовалось, но рекомендуется снижение нагрузочной дозы или скорости инфузии.

По сравнению с пропофолом и мидазоламом, пациенты, у который седативный эффект развился вследствие применения дексмедетомидина, обычно легче пробуждаются, лучше взаимодействуют с врачом и способны к лучшей коммуникации, оставаясь в целом в состоянии покоя и расслабленности. Однако спектр клинического действия означает, что дексмедетомидин нельзя применять в качестве самостоятельного средства при необходимости достижения глубокого седативного эффекта или полной обездвиженности пациента. При необходимости расслабления мышц (в т.ч. при проведении эндотрахеальной интубации) следует дополнительно применять альтернативное седативное средство в терапевтических дозах, чтобы во время процедуры пациент не пришел в сознание.

Введение болюсных доз дексмедетомидина для резкого повышения интенсивности седативного эффекта не оценивалось, поэтому такое применение не рекомендуется. В случае недостаточного седативного эффекта, особенно в течение первых часов после перехода на дексмедетомидин, можно применять болюсные дозы альтернативного седативного средства.

Дексмедетомидин, вероятно, не угнетает судорожную активность, и поэтому не применяется в качестве единственного средства лечения эпилептического статуса. Опыт применения дексмедетомидина при тяжелых неврологических нарушениях, таких как травма головы, является ограниченным, поэтому в таких случаях его следует применять с осторожностью, особенно если необходима глубокая седация.

Как и другие седативные средства, дексмедетомидин способен уменьшать мозговое кровообращение.

Нельзя исключить развитие реакций отмены при внезапном прекращении применения дексмедетомидина.

Не рекомендуется применять дексмедетомидин у пациентов, чувствительных к злокачественной гипертермии. В случае длительной необъяснимой лихорадки применение дексмедетомидина следует прекратить.

Нет опыта применения дексмедетомидина более 14 дней.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения у детей не установлены.

Возможность изменения фармакокинетики пирацетама под воздействием других лекарственных препаратов низкая, т.к. 90% препарата выводится в неизмененном виде с мочой.

При одновременном применении с гормонами щитовидной железы отмечены сообщения о спутанности сознания, раздражительности и нарушении сна.

Согласно опубликованному исследованию пациентов с рецидивирующим венозным тромбозом пирацетам в дозе 9.6 г/сут повышает эффективность непрямых антикоагулянтов (отмечалось более выраженное снижение агрегации тромбоцитов, концентрации фибриногена, факторов Виллебранда, вязкости крови и плазмы по сравнению с применением только непрямых антикоагулянтов).

Пирацетам не угнетает изоферменты цитохрома Р450. Метаболическое взаимодействие с другими препаратами маловероятно.

Прием пирацетама в дозе 20 г/сут в течение 4 недель не изменял C_max в сыворотке и AUC противоэпилептических препаратов (карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, вальпроата).

Совместный прием с алкоголем не влиял на концентрацию пирацетама в сыворотке; концентрация этанола в сыворотке крови не изменялась при приеме 1.6 г пирацетама.

При одновременном применении дексмедетомидина с анестетиками, седативными средствами, снотворными препаратами и опиоидами может привести к потенцированию их эффектов.

Специальные исследования подтвердили потенцирование эффектов при одновременном применении с севофлураном, изофлураном, пропофолом, альфентанилом и мидазоламом.

Фармакокинетического взаимодействия между дексмедетомидином и изофлураном, пропофолом, альфентанилом и мидазоламом не выявлено. Однако из-за возможного фармакодинамического взаимодействия при применении таких средств в комбинации с дексмедетомидином может потребоваться снижение дозы дексмедетомидина или сопутствующего анестетика, седативного средства, снотворного препарата или опиоидного анальгетика.

Следует учитывать возможность усиления артериальной гипотензии и брадикардии у пациентов, получающих другие лекарственные средства, которые вызывают такие эффекты.

Симптомы: при приеме препарата в форме раствора для приема внутрь в суточной дозе 75 г отмечены диспептические явления, такие как диарея с кровью и боли в животе. По-видимому, это было связано с употреблением большой суммарной дозы сорбитола, входящего в состав лекарственной формы раствор для приема внутрь.

Лечение: сразу после значительной передозировки при приеме внутрь можно промыть желудок или вызвать искусственную рвоту. Показано проведение симптоматической терапии, которое может включать гемодиализ. Специфического антидота нет. Эффективность гемодиализа составляет 50-60%.