Агапурин и Эбрантил

• нарушение периферического кровообращения на фоне атеросклеротических, диабетических и воспалительных процессов (в том числе при "перемежающейся" хромоте, обусловленной атеросклерозом, диабетической ангиопатией, облитерирующим эндартериитом);
• трофические нарушения тканей вследствие нарушения артериальной или венозной микроциркуляции (варикозные язвы, гангрена, отморожения);
• ангионейропатии (парестезии, акроцианоз, болезнь Рейно);
• острое и хроническое нарушение мозгового кровообращения ишемического генеза (в том числе при церебральном атеросклерозе);
• состояния после геморрагического или ишемического инсульта;
• нарушения кровообращения в сосудах глаза (острая и хроническая недостаточность кровообращения сетчатой и сосудистой оболочек глаза);
• нарушения функции среднего уха сосудистого генеза, сопровождающиеся тугоухостью.

• гипертонический криз;
• рефрактерная артериальная гипертензия;
• тяжелая степень артериальной гипертензии;
• управляемая артериальная гипотензия во время и/или после хирургической операции.

Препарат может вводиться в/в, в/а, в/м. При проведении инфузий больной должен находиться в положении лежа.

Внутривенно: 100 мг (1 амп.) в 250-500 мл 0.9% раствора натрия хлорида или в 5% растворе декстрозы (глюкозы) капельно в течение 1.5-3 ч. При хорошей переносимости дозу можно увеличить на 100 мг в сутки. Максимальная суточная доза - 300 мг.

Внутриартериально: вначале 100 мг препарата в 20-50 мл 0.9% раствора натрия хлорида, в последующие дни - по 200-300 мг в 30-50 мл растворителя. Вводят со скоростью 100 мг (5 мл 2% раствора препарата) в течение 10 мин. При выраженном атеросклерозе сосудов головного мозга нельзя вводить в сонную артерию.

Больным с хронической почечной недостаточностью (КК менее 10 мл/мин) вводят 50-70% от обычной дозы.

Внутримышечно: 1-2 раза/сут по 100 мг (1 амп.).

Эбрантил вводят в/в струйно или путем длительной инфузии (пациент должен находиться в положении лежа).

При гипертоническом кризе, тяжелой степени артериальной гипертензии, рефрактерной гипертензии препарат вводят в дозе 10-50 мг в/в медленно под контролем АД. Снижение АД ожидается в течение 5 мин после введения. В зависимости от терапевтического эффекта возможно повторное введение препарата Эбрантил .

В/в капельная или непрерывная инфузия проводится с помощью перфузионного насоса. Поддерживающая доза - в среднем 9 мг/ч, т.е. 250 мг препарата Эбрантил (10 амп. по 5 мл или 5 амп. по 10 мл) в 500 мл раствора для инфузий (1 мг = 44 капли = 2.2 мл). Максимальное допустимое соотношение - 4 мг препарата Эбрантил на 1 мл раствора для инфузий. Рекомендуемая максимальная начальная скорость - 2 мг/мин. Скорость капельного введения зависит от показателей АД пациента.

Раствор для капельной инфузий, предназначенный для поддержания АД, готовится следующим образом: 250 мг препарата (10 ампул по 5 мл или 5 ампул по 10 мл) добавляют к 500 мл раствора для инфузий, например, физиологического раствора, 5% или 10% раствора декстрозы (глюкозы).

Если для введения поддерживающей дозы используется перфузионный насос, то 100 мг препарата (4 ампулы по 5 мл или 2 ампулы по 10 мл) вводят в шприц перфузионного насоса и разводят до 50 мл физиологическим раствором, 5% или 10% раствором декстрозы (глюкозы).

Для управляемого (контролируемого) снижения АД при его повышении во время и/или после хирургической операции препарат Эбрантил вводят в/в в дозе 25 мг. Снижение АД ожидается в течение 2 мин после введения. Далее проводят стабилизацию АД с помощью инфузии (начальная доза до 6 мг в 1-2 мин, затем дозу уменьшают).

Если этого не происходит, т.е. АД не изменяется, то через 2 мин проводят повторную в/в инъекцию препарата Эбрантил в дозе 25 мг. Снижение АД ожидается в течение 2 мин после введения. Далее проводят стабилизацию АД с помощью инфузии (начальная доза до 6 мг в 1-2 мин, затем дозу уменьшают).

Если этого не происходит, т.е. АД не изменяется, то через 2 мин осуществляют медленное в/в введение препарата Эбрантил в дозе 50 мг. АД уменьшается через 2 мин. Далее проводят стабилизацию АД с помощью инфузии (начальная доза до 6 мг в 1-2 мин, затем дозу уменьшают).

Непрерывная инфузия с помощью перфузионного насоса или капельная инфузия используется для поддержания АД на достигнутом с помощью в/в введения уровне.

Если ранее использовались другие гипотензивные средства, то Эбрантил можно вводить только через промежуток времени, достаточный, чтобы подействовал(и) ранее введенный(е) препарат(ы). Дозу препарата Эбрантил следует соответственно скорректировать.

При использовании гипотензивных средств у пожилых пациентов необходимо соблюдать осторожность. Начальная доза должна быть снижена по сравнению с рекомендуемой, поскольку чувствительность у пожилых пациентов к препаратам такого ряда часто изменена (V_d снижен, а T_1/2 увеличен).

Введение препарата может быть однократным или многократным. Инъекционное введение препарата можно сочетать с последующей капельной инфузией. Парентеральную терапию можно повторить при новом повышении АД.

• выраженный коронарный или церебральный атеросклероз;
• острый инфаркт миокарда;
• выраженные нарушения ритма сердца;
• неконтролируемая артериальная гипотензия;
• порфирия;
• массивное кровотечение;
• кровоизлияние в сетчатку глаза;
• острый геморрагический инсульт;
• беременность, период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к пентоксифиллину и веществам из группы ксантиновых производных.

С осторожностью: больным с лабильным артериальным давлением, склонностью к артериальной гипотензии, хронической сердечной недостаточности, склонностью к геморрагиям, состоянии после недавно перенесенных оперативных вмешательств, печеночной и/или почечной недостаточности.

• аортальный стеноз;
• открытый боталлов проток;
• артериовенозная фистула (за исключением гемодинамически неактивного диализного шунта);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• период лактации (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к препарату.

С осторожностью:

• пожилой возраст;
• нарушение функции печени и/или почек;
• гиповолемия;
• у пациентов с сердечной недостаточностью, причиной которой является нарушение механической функции (например, стеноз аортального или митрального клапана), при эмболии легочной артерии или нарушениях сердечной деятельности в результате заболеваний перикарда;
• одновременное применение с циметидином;
• одновременное применение с ингибиторами АПФ (клинические данные одновременного применения с урапидилом ограничены).

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение; тревожность, нарушения сна, судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, аритмия, кардиалгии, редко - прогрессирование симптомов стенокардии, снижение АД.

Со стороны кожных покровов: гиперемия кожи лица, "приливы" крови к коже лица и верхней части грудной клетки, отеки, повышенная ломкость ногтей.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, чувство тяжести в желудке, снижение аппетита, атония кишечника, обострение холецистита, холестатический гепатит, кровотечения из слизистых оболочек желудка, кишечника.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения, скотома.

Со стороны системы гемостаза и органов кроветворения: тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения, гипофибриногенемия; кровотечения из сосудов кожи.

Аллергические реакции: редко - зуд, гиперемия кожи, крапивница, ангионевротический отек, анафилактический шок.

Со стороны лабораторных показателей: повышение активности печеночных трансаминаз: АЛТ, ACT, ЛДГ и ЩФ.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (частоту невозможно определить на основании имеющихся данных).

* В очень редких случаях наблюдалось тромбоцитопения в период применения препарата Эбрантил , хотя причинная связь с проводимым лечением препаратом путем проведения, например, иммунологических проб, не установлена.

Пациент должен сообщить врачу об усилении любых из указанных выше побочных эффектов или появлении любых других побочных эффектов.

Спазмолитическое средство из группы пуринов. Улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови. Механизм действия связан с угнетением фосфодиэстеразы и повышением содержания цАМФ в тромбоцитах и АТФ в эритроцитах с одновременным насыщением энергетического потенциала, что в свою очередь приводит к вазодилатации, снижению общего периферического сосудистого сопротивления, возрастанию ударного и минутного объема крови без значительного изменения ЧСС.

Расширяя коронарные артерии, увеличивает доставку кислорода к миокарду (антиангинальный эффект), сосуды легких - улучшает оксигенацию крови. Повышает тонус дыхательной мускулатуры (межреберных мышц и диафрагмы). При внутривенном введении приводит к усилению коллатерального кровообращения, увеличению объема протекающей крови через единицу сечения. Приводит к возрастанию содержания АТФ в головном мозге, благоприятно влияет на биоэлектрическую деятельность ЦНС. Снижает вязкость крови, повышает эластичность мембраны эритроцитов (за счет воздействия на патологически измененную деформируемость эритроцитов). Улучшает микроциркуляцию в зонах нарушенного кровообращения.

При окклюзионном поражении периферических артерий ("перемежающейся" хромоте), приводит к удлинению дистанции ходьбы, устранению ночных судорог икроножных мышц и болей в покое.

Альфа₁-адреноблокатор. Эбрантил относится к препаратам, блокирующим постсинаптические α₁-адренорецепторы, благодаря чему снижается периферическое сопротивление. Кроме того, Эбрантил регулирует центральный механизм поддержания сосудистого тонуса и обладает слабым бета-адреноблокирующим действием. ЧСС, сердечный выброс при его введении не меняются. Низкий сердечный выброс может повышаться за счет снижения сосудистого сопротивления. Ортостатических явлений, как правило, Эбрантил не вызывает. Эбрантил блокирует вазоконстрикцию, вызываемую α₂-адренорецепторами, и не вызывает рефлекторной тахикардии, обусловленной вазодилатацией.

Эбрантил сбалансировано снижает систолическое и диастолическое АД, уменьшая периферическое сопротивление и не вызывает рефлекторной тахикардии.

Урапидил снижает пред- и постнагрузку на сердце, повышает эффективность сердечного сокращения, тем самым, при отсутствии аритмии, препарат увеличивает сниженный минутный объем сердца.

Механизм действия

Эбрантил имеет центральный и периферический механизмы действия. Преимущественно блокирует периферические постсинаптические α₁-адренорецепторы, таким образом, препарат блокирует сосудосуживающее действие катехоламинов. В ЦНС урапидил влияет на активность сосудодвигательного центра, что проявляется в предотвращении рефлекторного увеличения (или снижения) тонуса симпатической нервной системы.

Урапидил не влияет на показатели углеводного обмена, обмен мочевой кислоты и не вызывает задержки жидкости в организме.

Препарат быстро метаболизируется в печени. В процессе метаболизма образуются несколько активных метаболитов, основными из которых являются метаболит 1 и метаболит 5. Их концентрации в плазме крови в 5 и 8 раз (соответственно) выше концентрации исходного вещества.

Выводится в виде метаболитов (94%) и через кишечник (4%), за первые 4 часа выводится до 90% дозы. В неизмененном виде выводится 2% препарата. Пентоксифиллин и его метаболиты не связываются с белками плазмы крови.

При тяжелом нарушении функции почек выведение метаболитов замедлено. При нарушении функции печени отмечается удлинение периода полувыведения и повышение биодоступности.

Распределение

После в/в введения 25 мг урапидила наблюдается двухфазное снижение концентрации препарата: сначала - быстрое снижение (α-фаза), а затем - медленное (β-фаза).

Период распределения препарата составляет около 35 мин. V_d - 0.8 л/кг (0.6-1.2 л/кг).

Связывание с белками плазмы крови - 80%. Относительно низкая степень связывания с белками плазмы крови объясняет то, что неизвестно возможное взаимодействие урапидила с лекарственными средствами, сильно связывающимися с белками плазмы крови.

Урапидил проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры.

Метаболизм

Большая часть урапидила метаболизируется в печени. Основной метаболит - гидроксилированное производное в 4-м положении бензольного кольца, которое практически не обладает антигипертензивной активностью.

O-деметилированный метаболит образуется в очень малых количествах и практически так же активен, как урапидил.

Выведение

50-70% урапидила и его метаболитов (15% в виде активного препарата) выводится почками, остальное выводится через кишечник в виде метаболитов (в основном в виде неактивного n-гидроксилированного урапидила).

T_1/2 после в/в болюсного введения составляет 2.7 ч (1.8-3.9 ч).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пожилых пациентов, а также у пациентов с тяжелой печеночной и/или почечной недостаточностью V_d и клиренс урапидила снижены, а T_1/2 увеличен.

Эбрантил раствор для в/в введения, не рекомендуется применять при беременности в связи с тем, что урапидил проникает через плацентарный барьер, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Клинические данные по его применению в I и II триместрах беременности отсутствуют, данные о применении препарата в III триместре ограничены. Проведенные исследования на животных не выявили признаков поражения плода.

В настоящее время неизвестно, выделяется ли урапидил с грудным молоком, поэтому во время лечения урапидилом грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Лечение следует проводить под контролем АД. У больных с хронической сердечной недостаточностью следует достичь компенсации кровообращения.

У больных сахарным диабетом, принимающих гипогликемические средства, применение больших доз может вызвать выраженную гипогликемию (требуется коррекция дозы).

При применении одновременно с антикоагулянтами необходимо тщательно следить за показателями свертывающей системы крови.

У пациентов, перенесших недавно оперативное вмешательство, необходим систематический контроль концентрации гемоглобина и гематокрита.

Вводимая доза должна быть уменьшена у больных с низким и нестабильным АД.

У пожилых людей может потребоваться уменьшение дозы (снижение скорости выведения).

Курение может снижать терапевтическую эффективность препарата.

Совместимость раствора пентоксифиллина с другим инфузионным раствором следует проверять в каждом конкретном случае.

Возможно одновременное применение с другими применяемыми внутрь гипотензивными средствами.

Если ранее назначались гипотензивные препараты, то препарат Эбрантил , раствор для в/в введения, не следует применять до тех пор, пока не прошло достаточно времени для развития эффекта от приема предыдущего (-их) лекарственного (-ых) препарата (-ов). Доза препарата Эбрантил должна быть соответствующим образом снижена.

Чрезмерно быстрое падение АД может вызвать брадикардию или остановку сердца.

У пациентов пожилого возраста препарат следует применять с осторожностью и первоначально вводить в небольших дозах, т.к. чувствительность у этой категории пациентов выше или изменена к таким препаратам.

Пациентам, находящимся на диете с ограничением натрия, необходимо принимать во внимание, что препарат Эбрантил , раствор для в/в введения, содержит натрий в количестве, не превышающем 1 ммоль (23 мг) в 5 мл препарата, и 2 ммоль (46 мг) в 10 мл препарата.

Возможны случаи развития длительной эрекции и приапизма на фоне терапии альфа₁-адреноблокаторами. В случае сохранения эрекции в течение более 4 ч следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Если терапия приапизма не была проведена незамедлительно, это может привести к повреждению тканей полового члена и необратимой утрате потенции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат может влиять на способность управления автотранспортом или работу с различными механизмами. Это особенно актуально в начале лечения, при повышении дозы препарата или замене препарата, а также употреблении алкоголя в период лечения.

Пентоксифиллин может усиливать действие лекарственных средств, влияющих на свертывающую систему крови (непрямые и прямые антикоагулянты, тромболитики), анитибиотиков (в т.ч. цефалоспоринов: цефамандола, цефоперазона, цефотетана), вальпроевой кислоты.

Увеличивает эффективность гипотензивных средств, инсулина и пероральных гипогликемических средств.

Циметидин повышает концентрацию пентоксифиллина в плазме крови (риск возникновения побочных эффектов).

Совместное применение с другими ксантинами может приводить к чрезмерному нервному возбуждению.

Антигипертензивное действие урапидила может усиливаться при совместном приеме с альфа-адреноблокаторами, вазодилататорами или другими гипотензивными средствами, а также при состояниях, связанных со снижением объема жидкости в организме (диарее, рвоте) и при приеме этанола (алкоголя).

При одновременном приеме циметидина C_max урапидила в плазме крови может увеличиваться на 15%.

Не рекомендовано применение с ингибиторами АПФ, поскольку данных о такой комбинации пока недостаточно.

Симптомы: слабость, головокружение, выраженное снижение АД, обморочное состояние, тахикардия, сонливость, потеря сознания, тонико-клонические судороги, повышенная нервная возбудимость, гипертермия, арефлексия, признаки желудочно-кишечного кровотечения (рвота "кофейной гущей").

Лечение: симптоматическое, направленное на поддержание функции дыхания и АД.

Симптомы: головокружение, ортостатический коллапс, утомляемость, заторможенность.

Лечение: при резком уменьшении АД необходимо поднять пациенту ноги и начать инфузионную терапию для увеличения ОЦК. При неэффективности этих мер можно начать инфузию вазоконстрикторов, под контролем АД. В очень редких случаях необходимо в/в введение катехоламинов (0.5-1.0 мг эпинефрина (адреналина), разведенного в 10 мл физиологического раствора).