Агапурин и Предуктал МВ

• нарушение периферического кровообращения на фоне атеросклеротических, диабетических и воспалительных процессов (в том числе при "перемежающейся" хромоте, обусловленной атеросклерозом, диабетической ангиопатией, облитерирующим эндартериитом);
• трофические нарушения тканей вследствие нарушения артериальной или венозной микроциркуляции (варикозные язвы, гангрена, отморожения);
• ангионейропатии (парестезии, акроцианоз, болезнь Рейно);
• острое и хроническое нарушение мозгового кровообращения ишемического генеза (в том числе при церебральном атеросклерозе);
• состояния после геморрагического или ишемического инсульта;
• нарушения кровообращения в сосудах глаза (острая и хроническая недостаточность кровообращения сетчатой и сосудистой оболочек глаза);
• нарушения функции среднего уха сосудистого генеза, сопровождающиеся тугоухостью.

• длительная терапия ИБС: профилактика приступов стабильной стенокардии в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии.

Препарат может вводиться в/в, в/а, в/м. При проведении инфузий больной должен находиться в положении лежа.

Внутривенно: 100 мг (1 амп.) в 250-500 мл 0.9% раствора натрия хлорида или в 5% растворе декстрозы (глюкозы) капельно в течение 1.5-3 ч. При хорошей переносимости дозу можно увеличить на 100 мг в сутки. Максимальная суточная доза - 300 мг.

Внутриартериально: вначале 100 мг препарата в 20-50 мл 0.9% раствора натрия хлорида, в последующие дни - по 200-300 мг в 30-50 мл растворителя. Вводят со скоростью 100 мг (5 мл 2% раствора препарата) в течение 10 мин. При выраженном атеросклерозе сосудов головного мозга нельзя вводить в сонную артерию.

Больным с хронической почечной недостаточностью (КК менее 10 мл/мин) вводят 50-70% от обычной дозы.

Внутримышечно: 1-2 раза/сут по 100 мг (1 амп.).

Предуктал МВ назначают по 1 таб. 2 раза/сут во время приема пищи утром и вечером. Максимальная суточная доза составляет 70 мг.

Продолжительность лечения определяется врачом.

Таблетки следует принимать внутрь целиком, не разжевывая и запивая водой.

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин) суточная доза составляет 35 мг (1 таб.). Таблетки следует принимать утром, во время завтрака.

У пациентов в возрасте старше 75 лет может наблюдаться повышенная экспозиция триметазидина из-за возрастного снижения функции почек. Подбирать дозу следует с осторожностью.

• выраженный коронарный или церебральный атеросклероз;
• острый инфаркт миокарда;
• выраженные нарушения ритма сердца;
• неконтролируемая артериальная гипотензия;
• порфирия;
• массивное кровотечение;
• кровоизлияние в сетчатку глаза;
• острый геморрагический инсульт;
• беременность, период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к пентоксифиллину и веществам из группы ксантиновых производных.

С осторожностью: больным с лабильным артериальным давлением, склонностью к артериальной гипотензии, хронической сердечной недостаточности, склонностью к геморрагиям, состоянии после недавно перенесенных оперативных вмешательств, печеночной и/или почечной недостаточности.

• выраженная почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• болезнь Паркинсона, симптомы паркинсонизма, тремор, синдром "беспокойных ног" и другие, связанные с ними двигательные нарушения;
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

Из-за отсутствия достаточного количества клинических данных не рекомендуется назначать препарат детям и подросткам в возрасте до 18 лет.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин) (клинические данные ограничены), пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин), пациентам в возрасте старше 75 лет.

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение; тревожность, нарушения сна, судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, аритмия, кардиалгии, редко - прогрессирование симптомов стенокардии, снижение АД.

Со стороны кожных покровов: гиперемия кожи лица, "приливы" крови к коже лица и верхней части грудной клетки, отеки, повышенная ломкость ногтей.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, чувство тяжести в желудке, снижение аппетита, атония кишечника, обострение холецистита, холестатический гепатит, кровотечения из слизистых оболочек желудка, кишечника.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения, скотома.

Со стороны системы гемостаза и органов кроветворения: тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения, гипофибриногенемия; кровотечения из сосудов кожи.

Аллергические реакции: редко - зуд, гиперемия кожи, крапивница, ангионевротический отек, анафилактический шок.

Со стороны лабораторных показателей: повышение активности печеночных трансаминаз: АЛТ, ACT, ЛДГ и ЩФ.

Нежелательные реакции, определенные как нежелательные явления, по крайней мере, имеющие возможное отношение к лечению триметазидином, приведены в следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); неуточненной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

Со стороны пищеварительной системы: часто - боли в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; неуточненной частоты - запор.

Со стороны ЦНС: часто - головокружение, головная боль; неуточненной частоты - симптомы паркинсонизма (тремор, акинезия, повышение тонуса), неустойчивость в позе Ромберга и "шаткость" походки, синдром "беспокойных ног", другие связанные с ними двигательные нарушения, обычно обратимые после отмены препарата, нарушения сна (бессонница, сонливость).

Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки: часто - кожная сыпь, зуд, крапивница; неуточненной частоты - острый генерализованный экзантематозный пустулез, отек Квинке.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - ощущение сердцебиения, экстрасистолия, тахикардия, выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия, которая может сопровождаться общей слабостью, головокружением или потерей равновесия, особенно при одновременном приеме гипотензивных препаратов, "приливы" крови к коже лица.

Со стороны кроветворной системы: неуточненной частоты - агранулоцитоз, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: неуточненной частоты - гепатит.

Общие нарушения: часто - астения.

Спазмолитическое средство из группы пуринов. Улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови. Механизм действия связан с угнетением фосфодиэстеразы и повышением содержания цАМФ в тромбоцитах и АТФ в эритроцитах с одновременным насыщением энергетического потенциала, что в свою очередь приводит к вазодилатации, снижению общего периферического сосудистого сопротивления, возрастанию ударного и минутного объема крови без значительного изменения ЧСС.

Расширяя коронарные артерии, увеличивает доставку кислорода к миокарду (антиангинальный эффект), сосуды легких - улучшает оксигенацию крови. Повышает тонус дыхательной мускулатуры (межреберных мышц и диафрагмы). При внутривенном введении приводит к усилению коллатерального кровообращения, увеличению объема протекающей крови через единицу сечения. Приводит к возрастанию содержания АТФ в головном мозге, благоприятно влияет на биоэлектрическую деятельность ЦНС. Снижает вязкость крови, повышает эластичность мембраны эритроцитов (за счет воздействия на патологически измененную деформируемость эритроцитов). Улучшает микроциркуляцию в зонах нарушенного кровообращения.

При окклюзионном поражении периферических артерий ("перемежающейся" хромоте), приводит к удлинению дистанции ходьбы, устранению ночных судорог икроножных мышц и болей в покое.

Триметазидин предотвращает снижение внутриклеточного содержания АТФ путем сохранения энергетического метаболизма клеток в состоянии гипоксии. Таким образом, препарат обеспечивает нормальное функционирование мембранных ионных каналов, трансмембранный перенос ионов калия и натрия и сохранение клеточного гомеостаза.

Триметазидин замедляет окисление жирных кислот за счет селективного ингибирования длинноцепочечной 3-кетоацетил-КоА-тиолазы, что приводит к повышению окисления глюкозы и ускорению гликолиза с окислением глюкозы и обусловливает защиту миокарда от ишемии. Переключение энергетического метаболизма окисления жирных кислот на окисление глюкозы лежит в основе антиангинального действия триметазидина.

Экспериментально подтверждено, что триметазидин обладает следующими свойствами:

• поддерживает энергетический метаболизм сердца и нейросенсорных органов во время ишемии;
• уменьшает выраженность внутриклеточного ацидоза и изменений в трансмембранном ионном потоке, возникающих при ишемии;
• понижает уровень миграции и инфильтрации полинуклеарных нейтрофилов в ишемических и реперфузионных тканях сердца;
• уменьшает размер повреждения миокарда;
• не оказывает прямого воздействия на показатели гемодинамики.

У пациентов, страдающих стенокардией, триметазидин:

• увеличивает коронарный резерв, тем самым замедляя развитие ишемии, вызванной физической нагрузкой, начиная с 15-го дня терапии;
• ограничивает резкие колебания АД, вызванные физической нагрузкой, без каких-либо значительных изменений ЧСС;
• значительно снижает частоту приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина короткого действия;
• улучшает сократительную функцию левого желудочка у пациентов с ишемической дисфункцией.

Результаты проведенных клинических исследований подтвердили эффективность и безопасность применения триметазидина у пациентов со стабильной стенокардией, как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии при недостаточной эффективности лечения другими антиангинальными препаратами.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 426 пациентов со стабильной стенокардией (TRIMPOL-II), добавление триметазидина (60 мг/сут) к терапии метопрололом 100 мг/сут (50 мг 2 раза/сут) в течение 12 недель статистически достоверно улучшило результаты нагрузочных тестов и клинические симптомы по сравнению с плацебо: общая длительность нагрузочных тестов составила +20.1 с, р=0.023, общее время выполнения нагрузки +0.54 METs, р=0.001, время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм +33.4 с, р=0.003, время до развития приступа стенокардии +33.9 с, р<0.001, количество приступов стенокардии в неделю -0.73, р=0.014 и потребление нитратов короткого действия в неделю -0.63, р=0.032, без гемодинамических изменений.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 223 пациентов со стабильной стенокардией (Sellier) добавление триметазидина в дозе 35 мг 2 раза/сут к терапии атенололом в дозе 50 мг 1 раз/сут в течение 8 недель приводило к увеличению времени до развития ишемической депрессии сегмента ST на 1 мм (+34.4 с, р=0.03) при проведении нагрузочных тестов в подгруппе пациентов (n=173), по сравнению с плацебо, через 12 ч после приема препарата. Эта разница была также показана и для времени развития приступов стенокардии (р=0.049). Не выявлено достоверных различий между группами для других вторичных конечных точек (общая длительность нагрузочных тестов, общее время нагрузки и клинические конечные точки).

В трехмесячном рандомизированном двойном слепом исследовании с участием 1962 пациентов со стабильной стенокардией (Vasco) триметазидин в двух дозировках (70 мг/сут и 140 мг/сут) в сравнении с плацебо был добавлен к терапии атенололом (50 мг/сут). В общей популяции, включая пациентов, как без симптомов, так и с симптомами стенокардии, триметазидин не продемонстрировал преимуществ по эргометрическим (общая длительность нагрузочных тестов, время до наступления ишемической депрессии сегмента ST на 1 мм и время до развития приступа стенокардии) и клиническим конечным точкам. Однако в ретроспективном анализе в подгруппе пациентов с симптомами стенокардии (n=1574) триметазидин (140 мг) значительно улучшил общее время нагрузочного теста (+23.8 с по сравнению с +13.1 с для плацебо; р=0.001) и время до развития приступа стенокардии (+46.3 с по сравнению с +32.5 с для плацебо; р=0.005).

Препарат быстро метаболизируется в печени. В процессе метаболизма образуются несколько активных метаболитов, основными из которых являются метаболит 1 и метаболит 5. Их концентрации в плазме крови в 5 и 8 раз (соответственно) выше концентрации исходного вещества.

Выводится в виде метаболитов (94%) и через кишечник (4%), за первые 4 часа выводится до 90% дозы. В неизмененном виде выводится 2% препарата. Пентоксифиллин и его метаболиты не связываются с белками плазмы крови.

При тяжелом нарушении функции почек выведение метаболитов замедлено. При нарушении функции печени отмечается удлинение периода полувыведения и повышение биодоступности.

Всасывание

После приема внутрь триметазидин быстро абсорбируется. С_max достигается через 5 ч. Более 24 ч концентрация в плазме остается на уровне, превышающем 75% концентрации, определяемой через 11 ч. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата.

Распределение

С_ss достигается через 60 ч. V_d составляет 4.8 л/кг, что свидетельствует о хорошем распределении триметазидина в тканях.

Связывание с белками плазмы низкое, около 16% (in vitro).

Выведение

Триметазидин выводится из организма в основном почками в неизмененном виде. T_1/2 у молодых здоровых добровольцев - около 7 ч, у пациентов старше 65 лет - около 12 ч.

Почечный клиренс триметазидина прямо коррелирует с КК, печеночный клиренс снижается с возрастом.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов в возрасте старше 75 лет может наблюдаться повышенная экспозиция триметазидина из-за возрастного снижения функции почек. Было проведено специальное исследование в популяции пациентов в возрасте старше 75 лет при приеме таблеток триметазидина по 35 мг 2 раза/сут. Анализ, проведенный кинетическим популяционным методом, показал в среднем двукратное повышение экспозиции в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин) по сравнению с пациентами с КК >60 мл/мин. Никаких особенностей касательно безопасности применения препарата у пациентов в возрасте старше 75 лет в сравнении с общей популяцией обнаружено не было.

Экспозиция триметазидина в среднем была увеличена в 2.4 раза у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин) и, в среднем, в 4 раза - у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин) по сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией почек. Никаких особенностей касательно безопасности применения препарата у этой популяции пациентов в сравнении с общей популяцией обнаружено не было.

Фармакокинетика триметазидина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучалась.

Данные о применении препарата Предуктал MB у беременных отсутствуют.

Исследования на животных не выявили наличие прямой или непрямой репродуктивной токсичности.

Исследования репродуктивной токсичности не показали влияния триметазидина на репродуктивную функцию у крыс обоего пола.

В качестве меры предосторожности, не рекомендуется применять препарат Предуктал MB при беременности.

Данные о выделении триметазидина или его метаболитов с грудным молоком отсутствуют. Риск для новорожденного/ребенка не может быть исключен. Не следует применять препарат Предуктал MB во время грудного вскармливания.

Из-за отсутствия достаточного количества клинических данных не рекомендуется назначать препарат детям и подросткам в возрасте до 18 лет.

Следует с осторожностью назначать Предуктал MB пожилым пациентам старше 75 лет, у которых возможно повышение его экспозиции.

Лечение следует проводить под контролем АД. У больных с хронической сердечной недостаточностью следует достичь компенсации кровообращения.

У больных сахарным диабетом, принимающих гипогликемические средства, применение больших доз может вызвать выраженную гипогликемию (требуется коррекция дозы).

При применении одновременно с антикоагулянтами необходимо тщательно следить за показателями свертывающей системы крови.

У пациентов, перенесших недавно оперативное вмешательство, необходим систематический контроль концентрации гемоглобина и гематокрита.

Вводимая доза должна быть уменьшена у больных с низким и нестабильным АД.

У пожилых людей может потребоваться уменьшение дозы (снижение скорости выведения).

Курение может снижать терапевтическую эффективность препарата.

Совместимость раствора пентоксифиллина с другим инфузионным раствором следует проверять в каждом конкретном случае.

Предуктал МВ не предназначен для купирования приступов стенокардии и не показан для начального курса терапии нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда на догоспитальном этапе или в первые дни госпитализации.

В случае развития приступа стенокардии следует пересмотреть и адаптировать лечение (лекарственную терапию или проведение процедуры реваскуляризации).

Предуктал MB может вызывать или ухудшать симптомы паркинсонизма (тремор, акинезию, повышение тонуса), поэтому следует проводить регулярное наблюдение пациентов, особенно пожилого возраста. В сомнительных случаях пациенты должны быть направлены к неврологу для соответствующего обследования.

При появлении двигательных нарушений, таких как симптомы паркинсонизма, синдром "беспокойных ног", тремор, неустойчивость в позе Ромберга и "шаткость" походки, Предуктал MB следует окончательно отменить.

Такие случаи редки и симптомы обычно проходят после прекращения терапии: у большинства пациентов - в течение 4 мес после отмены препарата. Если симптомы паркинсонизма сохраняются более 4 мес после отмены препарата, следует проконсультироваться у невролога.

Могут отмечаться случаи падения, связанные с неустойчивостью в позе Ромберга и "шаткостью" походки или выраженным снижением АД, особенно, у пациентов, принимающих гипотензивные препараты.

Следует с осторожностью назначать Предуктал MB пациентам, у которых возможно повышение его экспозиции:

• при почечной недостаточности средней и тяжелой степени;
• у пациентов пожилого возраста старше 75 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В ходе клинических исследований не было выявлено влияния препарата Предуктал MB на показатели гемодинамики, однако в период пострегистрационного применения наблюдались случаи головокружения и сонливости, что может повлиять на способность к управлению автотранспортом и выполнение работ, требующих повышенной скорости физической и психической реакций.

Пентоксифиллин может усиливать действие лекарственных средств, влияющих на свертывающую систему крови (непрямые и прямые антикоагулянты, тромболитики), анитибиотиков (в т.ч. цефалоспоринов: цефамандола, цефоперазона, цефотетана), вальпроевой кислоты.

Увеличивает эффективность гипотензивных средств, инсулина и пероральных гипогликемических средств.

Циметидин повышает концентрацию пентоксифиллина в плазме крови (риск возникновения побочных эффектов).

Совместное применение с другими ксантинами может приводить к чрезмерному нервному возбуждению.

Симптомы: слабость, головокружение, выраженное снижение АД, обморочное состояние, тахикардия, сонливость, потеря сознания, тонико-клонические судороги, повышенная нервная возбудимость, гипертермия, арефлексия, признаки желудочно-кишечного кровотечения (рвота "кофейной гущей").

Лечение: симптоматическое, направленное на поддержание функции дыхания и АД.

Имеется ограниченная информация о передозировке триметазидина.

В случае передозировки проводят симптоматическую терапию.