Нооцил и Софбувир

• острый период ишемического инсульта (инфаркта мозга) (в составе комплексной терапии);
• восстановительный период ишемического и геморрагического инсульта;
• черепно-мозговая травма (ЧМТ): острый (в составе комплексной терапии) и восстановительный период;
• когнитивные и поведенческие нарушения при дегенеративных и сосудистых заболеваниях головного мозга.

Лечение хронического гепатита С у взрослых пациентов (в комбинации с другими лекарственными препаратами).

Препарат принимают внутрь, во время еды или между приемами пищи. Перед применением раствор можно развести в небольшом количестве воды (120 мл или 1/2 стакана).

Острый период ишемического инсульта и черепно-мозговой травмы (ЧМТ): 1000 мг (10 мл) каждые 12 ч. Длительность лечения не менее 6 недель.

Восстановительный период ишемического и геморрагического инсультов, восстановительный период ЧМТ, когнитивные и поведенческие нарушения при дегенеративных и сосудистых заболеваниях головного мозга: 500-2000 мг/сут (5-10 мл 1-2 раза/сут). Дозу и длительность лечения устанавливают в зависимости от тяжести симптомов заболевания.

При назначении препарата пожилым пациентам коррекция дозы не требуется.

Внутрь. Рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз/сут.

Софосбувир применяют в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С. Монотерапия софосбувиром не рекомендуется.

• гиперчувствительность к любому из компонентов препарата;
• пациенты с выраженной ваготонией (преобладание тонуса парасимпатической части вегетативной нервной системы);
• возраст до 18 лет (в связи с отсутствием достаточных клинических данных).

Повышенная чувствительность к софосбувиру; сочетанное инфицирование вирусами гепатита С и В (отсутствуют данные о применении софосбувира у данной популяции пациентов); почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК<30 мл/мин) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа; декомпенсированный цирроз печени; одновременное применение мощных индукторов Р-гликопротеина (например, рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин); беременность; возраст до 18 лет.

Нежелательные явления сгруппированы по системам и органам в соответствии со словарем MedDRA и классификацией частоты развития нежелательных явлений ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частота не может быть определена на основе имеющихся данных).

Со стороны нервной системы: очень редко - головная боль, головокружение, реакции со стороны парасимпатической системы, тремор, онемение в парализованных конечностях.

Со стороны психики: очень редко - галлюцинации, бессонница, возбуждение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - артериальная гипотензия, артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - изменение активности печеночных ферментов.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - гиперемия, пурпура, анафилактический шок, крапивница, сыпь, кожный зуд.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень редко - озноб, чувство жара, отек.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, пациенту следует сообщить об этом врачу.

Нежелательные реакции, идентифицированные при применении софосбувира в комбинации с рибавирином

Со стороны системы кроветворения: очень часто - снижение концентрации гемоглобина; часто - анемия.

Нарушения психики: очень часто - бессонница; часто - депрессия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - нарушение внимания.

Со стороны дыхательной системы: часто - назоварингит, одышка, одышка при физической нагрузке, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, повышение концентрации билирубина в крови; часто - дискомфорт в животе, запор, диспепсия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - алопеция, сухость кожи, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия.

Прочие: очень часто - раздражительность, утомляемость; часто - лихорадка, астения.

Нежелательные реакции, идентифицированные при применении софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа/рибавирином

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия, нейтропения, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов.

Нарушения психики: очень часто - бессонница; часто - депрессия, тревожность, возбуждение.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль; часто - мигрень, ухудшение памяти, нарушение внимания.

Со стороны органа зрения: часто - неясное зрение.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка, кашель; часто - одышка при физической нагрузке.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - снижение аппетита, диарея, тошнота, рвота, повышение концентрации билирубина в крови; часто - запор, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - сыпь, зуд; часто - алопеция, сухость кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, миалгия; часто - мышечные спазмы.

Прочие: очень часто - озноб, утомляемость, гриппоподобное состояние, раздражительность, боль, лихорадка; часто - снижение массы тела, боль в спине, боль в груди, астения.

Цитиколин, являясь предшественником ключевых ультраструктурных компонентов клеточной мембраны (преимущественно фосфолипидов), обладает широким спектром действия - способствует восстановлению поврежденных мембран клеток, ингибирует действие фосфолипаз, препятствует избыточному образованию свободных радикалов, а также предотвращает гибель клеток, воздействуя на механизмы апоптоза. В остром периоде инсульта цитиколин уменьшает объем поражения вещества головного мозга, улучшает холинергическую передачу. При черепно-мозговой травме уменьшает длительность посттравматической комы и выраженность неврологических симптомов, кроме того, способствует сокращению продолжительности восстановительного периода.

При хронической гипоксии головного мозга цитиколин эффективен при лечении когнитивных расстройств, таких как ухудшение памяти, безынициативность, затруднения, возникающие при выполнении повседневных действий и самообслуживании. Повышает уровень внимания и сознания, а также уменьшает проявление амнезии.

Цитиколин применяется в терапии чувствительных и двигательных неврологических нарушений дегенеративной и сосудистой этиологии.

Противовирусное средство, пан-генотипический ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С. Софосбувир - нуклеотидное пролекарство, подвергается внутриклеточному метаболизму, в процессе которого формируется фармакологически активный аналог уридинтрифосфата (GS-461203). С помощью NS5B полимеразы GS-461203 может встраиваться в строящуюся цепочку РНК вируса гепатита С и действовать как обрыватель цепи. Этот активный метаболит софосбувира (GS-461203) подавляет активность полимеразы генотипов 1b, 2а, 3а и 4а вируса гепатита С в концентрациях, вызывающих 50% ингибицию (IC₅₀), в диапазоне от 0.7 до 2.6 мкмоль.

Всасывание

Цитиколин хорошо абсорбируется при приеме внутрь. Абсорбция после перорального применения практически полная, а биодоступность приблизительно такая же, как и после в/в введения.

Распределение

Цитиколин в значительной степени распределяется в структурах головного мозга, с быстрым внедрением фракции холина в структурные фосфолипиды и фракции цитидина - в цитидиновые нуклеотиды и нуклеиновые кислоты. Цитиколин проникает в головной мозг и активно встраивается в клеточные, цитоплазматические и митохондриальные мембраны, принимая участие в построении фракции фосфолипидов.

Метаболизм

Препарат метаболизируется в кишечнике и в печени с образованием холина и цитидина. После приема концентрация холина в плазме крови существенно повышается.

Выведение

Только 15% введенной дозы цитиколина выводится из организма человека: менее 3% - почками и через кишечник и около 12% - с выдыхаемым СО₂.

В экскреции цитиколина с мочой можно выделить 2 фазы: первая фаза, длящаяся около 36 ч, в ходе которой скорость выведения быстро снижается, и вторая фаза, в ходе которой скорость экскреции снижается намного медленнее. То же самое наблюдается в выдыхаемом СО₂ - скорость выведения быстро снижается приблизительно через 15 ч, а затем снижается намного медленнее.

После приема внутрь софосбувир быстро всасывается, C_max в плазме крови достигается через 0.5-2 ч вне зависимости от величины принятой дозы. С_max неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови достигалась через 2-4 ч после приема препарата. По результатам популяционного анализа фармакокинетических данных у пациентов с генотипами 1-6 вируса гепатита С, значения AUC_0-24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) в равновесном состоянии равны 1010 нг×ч/мл и 7200 нг×ч/мл соответственно. По сравнению со здоровыми добровольцами, AUC_0-24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с хроническим гепатитом С на 57% выше и на 39% ниже соответственно.

Прием софосбувира в однократной дозе с пищей с высоким содержанием жиров замедляет скорость всасывания софосбувира. Полнота всасывания софосбувира увеличивается примерно в 1.8 раз, при этом наблюдается незначительное влияние на C_max. Прием пищи с высоким содержанием жиров не влияет на экспозицию неактивного метаболита (GS-331007). Установлено, что при приеме натощак софосбувира в дозах от 200 мг до 400 мг AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) практически пропорциональна дозе.

Софосбувир примерно на 85% связывается с белками плазмы крови человека (данные ex vivo), степень связывания не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1-20 мкг/мл. Неактивный метаболит (GS-331007) в минимальной степени связывается с белками плазмы крови. После однократного приема [¹⁴С]-софосбувира в дозе 400 мг здоровыми добровольцами соотношение радиоактивности ¹⁴С в крови/плазме составляло приблизительно 0.7.

Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с формированием фармакологически активного нуклеозидного (уридинового) аналога трифосфата (GS-461203). Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз молекулы карбоксилэстеразы катепсином A (CatA) или карбоксилэстеразой 1 (CES1) и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1) с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного (>90%) метаболита, который не может быть полностью рефосфорилирован, и не обладает активностью против HCV in vitro.

После однократного приема внутрь [¹⁴С]-софосбувира в дозе 400 мг системная экспозиция софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляла примерно 4 и >90% соответственно от системной экспозиции материала, связанного с препаратом (сумма AUC софосбувира и его метаболитов с коррекцией на молекулярную массу).

После однократного приема внутрь [¹⁴С]-софосбувира в дозе 400 мг среднее общее выведение радиоактивной дозы составляло более 92%, при этом приблизительно 80%, 14% и 2.5% выводилось почками, кишечником и легкими соответственно. Большая часть дозы софосбувира, выводимая почками, представляла неактивный метаболит (GS-331007) (78%), тогда как 3.5% выводилось в виде софосбувира. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007) с преимущественной активной секрецией. Средний Т_1/2 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляет 0.4 ч и 27 ч соответственно.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (КК >80 мл/мин), не инфицированными вирусом гепатита С, при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени тяжести, AUC_0-inf софосбувира была выше соответственно на 61%, 107% и 171%, a AUC_0-inf неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 55%, 88% и 451% соответственно. У пациентов с хронической почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC_0-inf софосбувира была на 28% выше, если софосбувир принимали за 1 ч до сеанса гемодиализа, и на 60% выше, если софосбувир принимали через 1 ч после сеанса гемодиализа. Основной неактивный метаболит (GS-331007) может быть эффективно удален с помощью гемодиализа (клиренс составляет около 53%). После 4-часового сеанса гемодиализа выводится примерно 18% от принятой дозы препарата.

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени AUC_0-24 софосбувира была на 126% и 143% выше у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, AUC_0-24 неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 18% и 9% соответственно.

Достаточные данные по применению цитиколина у беременных женщин отсутствуют. Хотя в исследованиях на животных отрицательного влияния не выявлено, в период беременности лекарственный препарат назначают только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

При назначении препарата в период лактации женщинам следует прекратить грудное вскармливание, поскольку данные о выделении цитиколина с женским молоком отсутствуют, риск для ребенка не может быть полностью исключен.

Противопоказано применение софосбувира во время беременности.

Не следует применять софосбувир в период грудного вскармливания.

В случаях, когда софосбувир применяют в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа/рибавирином, женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям при применении рибавирина.

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

На холоде может образоваться незначительное количество кристаллов вследствие временной частичной кристаллизации консерванта. При дальнейшем хранении в рекомендуемых условиях кристаллы растворяются в течение нескольких месяцев. Наличие кристаллов не влияет на качество препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстроты психомоторных реакций (управление автомобилем и другими транспортными средствами, работа с движущимися механизмами, работа диспетчера и оператора и т.п.).

Т.к. софосбувир назначают в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С, при прекращении приема других лекарственных препаратов софосбувир также отменяют.

С осторожностью следует назначать софосбувир пациентам с генотипом 1, 4, 5 и 6 вирусного гепатита С, ранее получавших противовирусную терапию, особенно в случаях, когда имеет место один и более факторов, исторически связанных с низкой частотой ответов на лечение интерфероном (распространенный фиброз/цирроз печени, исходно высокая концентрация вируса, негроидная раса, наличие не-СС аллели генотипа IL28B); пациентам, одновременно принимающим другие противовирусные препараты для лечения гепатита С (например, телапревир или боцепревир).

Сообщалось о случаях развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении комбинации софосбувира и даклатасвира в сочетании с амиодароном и/или другими лекарственными препаратами, замедляющими ЧСС. Побочные реакции, возникающие на фоне применения такой сочетанной терапии, потенциально угрожают жизни, поэтому применение амиодарона вместе с комбинацией софосбувира и даклатасвира допустимо лишь при непереносимости или наличии противопоказаний к альтернативной антиаритмической терапии. В тех случаях, когда сопутствующее применение амиодарона необходимо, рекомендуется пристальное наблюдение за пациентами в начале лечения комбинацией софосбувира и даклатасвира.

Софосбувир следует применять совместно с другими противовирусными препаратами прямого действия только в том случае, когда польза от такой комбинации превышает риск согласно имеющимся данным.

При применении софосбувира в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином у пациентов с КК <50 мл/мин следует смотреть инструкцию по медицинскому применению препарата рибавирин.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Софосбувир оказывает умеренное влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами. Пациентов необходимо проинформировать о том, что во время применения софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином возможно нарушение внимания, развитие утомляемости, головокружения и снижение четкости зрения. В случае появления указанных симптомов пациентам следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, таких как управление транспортными средствами и использование механизмов.

Цитиколин усиливает эффекты леводопы.

Не следует применять одновременно с лекарственными средствами, содержащими меклофеноксат.

С учетом низкой токсичности препарата случаи передозировки не описаны.

При случайной передозировке - лечение симптоматическое.