Норадреналин и Треосульфан

• быстрое восстановление артериального давления при остром его снижении.

Треосульфан медак применяется как в режиме монотерапии (при наличии противопоказаний к применению цисплатина), так и в комбинации с цисплатином или другими противоопухолевыми препаратами для паллиативного лечения эпителиальных опухолей яичников стадии II-IV.

Вводят только внутривенно.

Индивидуальная доза препарата Норадреналин устанавливается врачом в зависимости от клинического состояния пациента.

Препарат Норадреналин необходимо вводить посредством устройств центрального венозного доступа, с целью снизить риск экстравазации и последующего некроза тканей.

Разведение:

Для введения с помощью шприцевой инфузионной помпы - к 4 мл препарата Норадреналин 1 мг/мл добавляют 46 мл 5% раствора декстрозы. Не смешивать с другими препаратами.

Для введения с помощью капельницы - к 40 мл препарата Норадреналин 1 мг/мл добавить 460 мл раствора декстрозы 5%. Не смешивать с другими препаратами.

В обоих способах разведения конечная концентрация полученного раствора для внутривенного введения должна составлять 80 мг/л, что эквивалентно 40 мг/л норэпинефрина основания.

Рекомендуемая начальная доза Норадреналина и скорость ведения от 0.1 до 0.3 мкг/кг/мин. Скорость инфузии прогрессивно увеличивают титрованием пошагово, по 0.05 - 0.1 мкг/кг/мин, в соответствии с наблюдаемым прессорным эффектом до тех пор, пока не достигнут желаемой нормотонии. Существуют индивидуальные различия в дозе, необходимой для достижения и поддержания нормотонии. Цель - достижение нижней границы нормы систолического давления (100 - 120 мм рт.столба) или достижение достаточного уровня среднего значения (выше 65 - 80 мм рт. столба в зависимости от состояния пациента).

Перед началом или во время терапии необходима коррекция гиповолемии, гипоксии, ацидоза, гиперкапнии.

Норадреиалин следует применять одновременно с надлежащим восполнением объема циркулирующей крови.

Артериальное давление: длительность, скорость введения и дозирование раствора Норадреналина, определяются данными контроля сердечной деятельности и под обязательным врачебным контролем артериального давления (каждые 2 минуты до достижения нормотонии, после каждые 5 минут в течение всей инфузии), чтобы избежать возникновения гипертензии.

Прекращение терапии: терапию Норадреналином следует снижать поэтапно, так как резкая отмена может привести к острой гипотензии.

Курс лечения может длиться от нескольких часов до 6 дней.

Необходимо остерегаться введения раствора норадреналина под кожу и в мышцы из-за опасности развития некрозов (См. Раздел «Особые указания»).

Препарат вводится строго внутривенно в виде непродолжительной инфузии, в течение 15-30 мин.

Треосульфан в режиме монотерапии назначают в дозе 8 г/м² поверхности тела 1 раз в 3-4 недели.

Пациентам с факторами риска возникновения угнетения костного мозга (предшествующая терапия миелосупрессивными препаратами, лучевая терапия, снижение кроветворных резервов костного мозга, вызванного другими причинами, плохое общее состояние), треосульфан в виде монотерапии должен назначаться в начальной дозе, не превышающей 6 г/м² поверхности тела.

При комбинированном лечении совместно с цисплатином, треосульфан назначается в дозе 5 г/м² поверхности тела также 1 раз в 3-4 недели.

Рекомендации по коррекции дозы треосульфана.

При снижении в предыдущем курсе терапии треосульфаном количества лейкоцитов менее 1000/мкл и/или тромбоцитов менее 25000/мкл следующая доза треосульфана должна быть уменьшена на 1 г/м².

В случае, если через 3 недели после очередного введения треосульфана количество лейкоцитов в периферической крови составляет менее 3500/мкл или количество тромбоцитов - менее 100000/мкл, то начало следующего курса должно быть отсрочено на 1 неделю. Если по истечении этого срока показатели периферической крови не превысили указанных выше величин, то при монотерапии доза треосульфана должна быть уменьшена до 6 г/м² поверхности тела пациента, а при комбинации с цисплатином - до 3 г/м². В случае, если после очередного введения треосульфана не было отмечено снижения количества лейкоцитов в периферической крови менее 3500/мкл или количества тромбоцитов менее 100000/мкл, при следующем введении треосульфана его доза может быть увеличена на 1 г/м² поверхности тела пациента.

В большинстве случаев при условии ответа опухоли на терапию треосульфаном лечение состоит из 6 последовательных введений с 3-4 недельными интервалами. При отсутствии ответа на терапию, появлении признаков прогрессирования опухолевого процесса или развитии осложнений, не позволяющих использовать Треосульфан медак, введение препарата должно быть прекращено.

Треосульфан выводится почками. Следует проводить тщательный контроль показателей крови у пожилых пациентов и, в случае необходимости, корригировать дозу.

Инструкции по приготовлению раствора препарата

Содержимое одного флакона (1 г треосульфана) растворяется в 20 мл воды для инъекций. При приготовлении раствора Треосульфана медак для предотвращения проблем, касающихся растворения препарата, необходимо следовать приводимым ниже инструкциям:

1. Воду для инъекций нагревают до 25-30 °С (не выше!) на водяной бане.
2. Осторожно встряхивая флакон, добиваются отделения порошка от внутренних стенок флакона, после чего во флакон с препаратом добавляют 20 мл предварительно подогретой воды для инъекций. Тщательно и осторожно встряхивая флакон, порошок доводят до полного растворения.

При следовании этой инструкции вся процедура восстановления раствора не должна превышать 2 мин.

Полученный раствор треосульфана должен быть использован непосредственно после приготовления.

• выраженная гиперчувствительность к компонентам препарата;
• артериальная гипотензия, вызванная гиповолемией (за исключением случаев, когда норэпинефрин применяется для поддержания мозгового и коронарного кровотока до окончания терапии, направленной на восполнение объема циркулирующей крови);
• проведение галотановой и циклопропановой общей анестезии (в связи с риском развития аритмий сердца);
• выраженная гипоксия и гиперкапния.

С осторожностью: выраженная левожелудочковая недостаточность, острая сердечная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, стенокардия Принцметала; тромбоз коронарных, брыжеечных или периферических сосудов (риск усугубления ишемии и увеличения зоны инфаркта), недостаточное кровообращение.

• повышенная чувствительность к треосульфану;
• выраженное и продолжительное угнетение кроветворения;
• беременность и период кормления грудью.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия и гипоксия тканей; ишемические нарушения (вызванные мощной вазоконстрикцией, которая может привести к бледности и похолоданию конечностей и лица); тахикардии, брадикардия (вероятно, рефлекторно в результате повышения артериального давления), аритмии, ощущение сердцебиения, повышение сократительной способности сердечной мышцы в результате бета-адренергического эффекта на сердце (инотропного и хронотропного), острая сердечная недостаточность.

При быстром введении наблюдается: головная боль, озноб, охлаждение конечностей, тахикардия.

Со стороны центральной нервной системы: тревога, бессонница, головная боль, психотические состояния, цефалгия, слабость, тремор, спутанность сознания, снижение внимания, тошнота, рвота, анорексия.

Со стороны дыхательной системы: одышка, боли в области грудины и средостения, затруднение дыхания, дыхательная недостаточность.

Со стороны мочевыделителъной системы: задержка мочеиспускания.

Со стороны органов зрения: острая глаукома (у пациентов с анатомической предрасположенностью - с закрытием угла передней камеры глазного яблока).

Со стороны иммунной системы: при гиперчувствительности к одному из ингредиентов препарата возможны аллергические реакции и затруднение дыхания.

Местные реакции: раздражение в месте введения или развитие некроза (См. Раздел «Особые указания»).

Продолжительное введение вазопрессора для поддержания артериального давления при отсутствии восстановления объема циркулирующей крови может вызвать следующие побочные эффекты: тяжелый периферический и висцеральный ангиоспазм; снижение почечного кровотока; гипоксия тканей; увеличение уровня лактата в сыворотке крови; снижение выработки мочи.

В случае гиперчувствительности: при применении высоких доз или обычных наблюдается выраженное повышение АД (сопровождающееся головной болью, светобоязнью, колющей загрудинной болью, бледностью кожных покровов, повышением потоотделения и рвотой); диспепсические явления.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Миелосупрессия является ограничивающим дозу побочным эффектом. Обычно угнетение функции костного мозга обратимо. Восстановление показателей количества лейкоцитов и тромбоцитов происходит, как правило, через 28 дней после очередного введения треосульфана. Миелосупрессия носит кумулятивный характер.

Со стороны кожных покровов и кожных придатков: алопеция, пигментация кожи (пятна бронзового цвета), крапивница, эритема, склеродермит, псориатические бляшки.

Со стороны органов дыхания: в редких случаях развиваются аллергический альвеолит, пневмония и легочный фиброз.

Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота.

Местные реакции: при экстравазации - боль, воспаление окружающей подкожной клетчатки.

Прочие: в редких случаях отмечены гриппоподобный синдром, парестезии, геморрагический цистит, снижение функции коры надпочечников (болезнь Аддисона) и гипогликемия. Описан один случай развития кардиомиопатии.

Адреномиметик. Оказывает выраженное прямое действие на α-адренорецепторы, а также слабое действие β₁-адренорецепторы и незначительно влияет на β₂-адренорецепторы. Преобладание α-адреномиметического действия приводит к сужению сосудов, повышению ОПСС и системного АД, повышается также центральное венозное давление. Поскольку стимулирующее действие на сердце (на β₁-адренорецепторы миокарда) выражено очень слабо, то превалируют компенсаторные механизмы, связанные с возбуждением вагуса в ответ на повышение АД, что, в конечном счете, приводит к снижению ЧСС и развитию брадикардии. Однако, несмотря на снижение ЧСС, положительное инотропное действие на сердце сохраняется, поэтому МОК снижается незначительно.

Под влиянием норэпинефрина также уменьшается кровоток в почечных и мезентериальных сосудах.

Незначительно влияет на потребление миокардом кислорода, в связи с этим обладает менее выраженным, чем эпинефрин, аритмогенным действием.

В отличие от эпинефрина оказывает более сильное (в 1.5 раза) сосудосуживающее и прессорное действие, менее выраженное стимулирующее влияние на сокращения сердца, слабый бронхолитический эффект и очень слабое (более чем в 20 раз) гипергликемическое действие.

Треосульфан является предшественником бифункционального алкилирующего цитотоксического агента диэпоксибутана. При физиологических условиях (рН=7.4; t=37°С) фармакологически неактивный треосульфан с периодом полураспада 2.2 ч превращается (неферментативным путем) в 2 активных метаболита - моно- и диэпоксибутан, которые обладают способностью алкилировать нуклеофильные центры ДНК. Активные метаболиты треосульфана специфически оказывают угнетающее действие на гемопоэтические стволовые клетки, Т и В лимфоциты, а также оказывают цитотоксическое действие на ряд солидных и гемопоэтических опухолей.

Связывание с белками плазмы составляет 50%.

Интенсивно метаболизируется в адренергических нейронах и в печени при участии МАО путем окислительного дезаминирования. Является метаболическим субстратом для КОМТ, метилирующей циклическую часть молекулы в орто-положении. Неактивные метаболиты частично образуют парные соединения в глюкуроновой или серной кислотой и в таком виде выводятся почками.

После введения норэпинефрина в моче обнаруживаются следующие наиболее важные соединения: норадреналин-4 - 24%, норметанефрин (о-метил-норадреналин) - 21-25%, о-метил-гликол-дериват - 20-23%, ванилилминдальная кислота - 32-35%. В норме с мочой выделяется 5 мг/сут ванилилминдальной кислоты (при более высоких показателях следует исключить наличие феохромоцитомы).

Норэпинефрин не проникает через ГЭБ, проникает через плацентарный барьер.

После внутривенного введения для треосульфана характерно быстрое распределение с последующей элиминацией в соответствии с кинетикой 1 порядка, Т_1/2 составляет около 88 мин. Приблизительно 22% введенной дозы выделяется в неизмененном виде с мочой в течение 24 ч, около 90% от этого количества — в течение первых 6 ч после введения.

Противопоказан при беременности и в период кормления грудью.

Пациентам детородного возраста во время лечения и три месяца после окончания терапии треосульфаном, следует использовать надежные методы контрацепции.

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов - необходим тщательный контроль АД у этой категории пациентов.

Перед началом или во время терапии необходима коррекция гиповолемии, гипоксии, ацидоза, гиперкапнии.

Норэпинефрин следует применять одновременно с надлежащим восполнением ОЦК.

Во время проведения инфузии норэпинефрина следует часто каждые 2 мин проверять АД и скорость введения до достижения желаемого АД, и затем каждые 5 мин в течение всего времени инфузии. Пациент не должен оставаться без присмотра во время применения норэпинефрина. Головная боль может быть симптомом артериальной гипертензии вследствие передозировки норэпинефрина.

Длительное введение любого мощного вазопрессора (включая норэпинефрин) может привести к уменьшению объема плазмы крови, его необходимо непрерывно корректировать соответствующим введением жидкости и электролитов. Если объем плазмы не скорректирован, то после прекращения инфузия норэпинефрина может вновь развиться артериальная гипотензия, или поддержание АД может быть сопряжено с риском выраженной периферической и висцеральной вазоконстрикции с уменьшением кровотока и тканевой перфузии (например, снижением почечной перфузии) с последующими тканевой гипоксией, лактатацидозом и возможным ишемическим повреждением тканей.

Пожилые пациенты могут быть особенно чувствительны к воздействию норэпинефрина. При возникновении нарушений сердечного ритма во время инфузии следует сократить дозу.

Терапию норэпинефрином следует снижать поэтапно, т.к. резкая отмена может привести к острой артериальной гипотензии.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам запрещается управление любыми транспортными средствами и занятия другими видами деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Лечение Треосульфаном медак следует осуществлять под контролем врача, имеющего опыт применения цитотоксических препаратов.

Терапия треосульфаном должна проводиться под тщательным контролем показателей периферической крови (не реже 1 раза в неделю). Учитывая кумулятивный характер миелосупрессии, контроль показателей крови начиная с третьего курса терапии должен производиться с более короткими интервалами. Это особенно важно при комбинации треосульфана с другими видами миелосупрессивной терапии, такими, как например, лучевая терапия.

В связи с возможным развитием геморрагического цистита, пациентам в течение 24 часов после инфузии треосульфана рекомендуется обильный прием жидкости. При появлении первых признаков экстравазации (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию треосульфана следует немедленно прекратить; оставшаяся часть препарата должна быть введена в другую вену.

При длительной терапии оральными формами треосульфана у 1,4% пациентов отмечено развитие острого нелимфобластного лейкоза.

Пациентам детородного возраста во время лечения и три месяца после окончания терапии треосульфаном, следует использовать надежные методы контрацепции.

При использовании треосульфана должны соблюдаться все обычные инструкции, принятые для применения цитотоксических препаратов. При попадании треосульфана на кожу или слизистые оболочки, их следует немедленно и тщательно промыть водой.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные действия препарата, такие как тошнота и рвота, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении с ингибиторами МАО возможно небольшое усиление прессорных эффектов норэпинефрина.

Альфа-адреноблокаторы (доксазозин, лабеталол, феноксибензамин, празозин, теразозин, теразозин) и другие лекарственные средства, обладающие альфа-адреноблокирующей активностью (галоперидол, локсапин, фенотиазины, тиоксантены) уменьшают сосудосуживающий эффект норэпинефрина.

При одновременном применении средств для ингаляционной общей анестезии (хлороформ, энфлуран, галотан, циклопропан, изофлуран и метоксифлуран) возрастает риск развития желудочковых аритмий. Галотан и циклопропан увеличивают автономную возбудимость сердца и, таким образом, могут повышать чувствительность миокарда к воздействию вводимых в/в симпатомиметиков, таких как эпинефрин или норэпинефрин.

При применении норэпинефрина одновременно с сердечными гликозидами, хинидином, трициклическими антидепрессантами возрастает риск развития аритмий.

При одновременном применении с гипотензивными препаратами и диуретиками возможно уменьшение эффективности норэпинефрина.

При одновременном применении с адреноблокаторами происходит взаимное ослабление действия.

При одновременном применении с кокаином, доксапрамом происходит взаимное усиление гипертензивного действия.

При одновременном применении ингибиторов МАО (линезолид, фуразолидон, прокарбазин, селегилин) возможно удлинение и усиление прессорного эффекта.

При одновременном применении нитратов возможно ослабление антиангинального действия.

При одновременном применении алкалоидов спорыньи или окситоцина могут усиливаться вазопрессорный и сосудосуживающий эффекты.

При одновременном применении гормонов щитовидной железы возрастает риск возникновения коронарной недостаточности на фоне стенокардии.

Симптомы при случайной передозировке - угнетение костно-мозгового кроветворения, тошнота, рвота и гастрит. Длительное применение или высокие дозы могут вызывать необратимое угнетение функции костного мозга. В случае передозировки препарат должен быть немедленно отменен.

Лечение симптоматическое. Антидот к треосульфану не известен.