Норадреналин и Цефуроксим

• быстрое восстановление артериального давления при остром его снижении.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами:

• инфекции дыхательных путей (в т.ч. бронхит, пневмония, абсцесс легких, эмпиема плевры);
• инфекции ЛОР-органов (в т.ч. синусит, тонзиллит, фарингит, отит);
• инфекции мочевыводящих путей (в т.ч. пиелонефрит, цистит, бессимптомная бактериурия, гонорея);
• инфекции кожи и мягких тканей (в т.ч. рожа, пиодермия, импетиго, фурункулез, флегмона, эризипелоид);
• раневая инфекция;
• инфекции костей и суставов (в т.ч. остеомиелит, септический артрит);
• инфекции органов малого таза (эндометрит, аднексит, цервицит);
• сепсис;
• менингит;
• болезнь Лайма (боррелиоз).

Профилактика инфекционных осложнений при операциях на органах грудной клетки, брюшной полости, таза, суставов (в т.ч. при операциях на легких, сердце, пищеводе, в сосудистой хирургии при высокой степени риска инфекционных осложнений, при ортопедических операциях).

Вводят только внутривенно.

Индивидуальная доза препарата Норадреналин устанавливается врачом в зависимости от клинического состояния пациента.

Препарат Норадреналин необходимо вводить посредством устройств центрального венозного доступа, с целью снизить риск экстравазации и последующего некроза тканей.

Разведение:

Для введения с помощью шприцевой инфузионной помпы - к 4 мл препарата Норадреналин 1 мг/мл добавляют 46 мл 5% раствора декстрозы. Не смешивать с другими препаратами.

Для введения с помощью капельницы - к 40 мл препарата Норадреналин 1 мг/мл добавить 460 мл раствора декстрозы 5%. Не смешивать с другими препаратами.

В обоих способах разведения конечная концентрация полученного раствора для внутривенного введения должна составлять 80 мг/л, что эквивалентно 40 мг/л норэпинефрина основания.

Рекомендуемая начальная доза Норадреналина и скорость ведения от 0.1 до 0.3 мкг/кг/мин. Скорость инфузии прогрессивно увеличивают титрованием пошагово, по 0.05 - 0.1 мкг/кг/мин, в соответствии с наблюдаемым прессорным эффектом до тех пор, пока не достигнут желаемой нормотонии. Существуют индивидуальные различия в дозе, необходимой для достижения и поддержания нормотонии. Цель - достижение нижней границы нормы систолического давления (100 - 120 мм рт.столба) или достижение достаточного уровня среднего значения (выше 65 - 80 мм рт. столба в зависимости от состояния пациента).

Перед началом или во время терапии необходима коррекция гиповолемии, гипоксии, ацидоза, гиперкапнии.

Норадреиалин следует применять одновременно с надлежащим восполнением объема циркулирующей крови.

Артериальное давление: длительность, скорость введения и дозирование раствора Норадреналина, определяются данными контроля сердечной деятельности и под обязательным врачебным контролем артериального давления (каждые 2 минуты до достижения нормотонии, после каждые 5 минут в течение всей инфузии), чтобы избежать возникновения гипертензии.

Прекращение терапии: терапию Норадреналином следует снижать поэтапно, так как резкая отмена может привести к острой гипотензии.

Курс лечения может длиться от нескольких часов до 6 дней.

Необходимо остерегаться введения раствора норадреналина под кожу и в мышцы из-за опасности развития некрозов (См. Раздел «Особые указания»).

Препарат вводят в/в и в/м.

Взрослым назначают по 750 мг 3 раза/сут; при инфекциях тяжелого течения - дозу увеличивают до 1.5 г 3-4 раза/сут (при необходимости интервал между введениями может быть сокращен до 6 ч). Средняя суточная доза - 3-6 г.

Детям назначают по 30-100 мг/кг/сут в 3-4 приема. При большинстве инфекций оптимальная доза составляет 60 мг/кг/сут. Новорожденным и детям до 3 месяцев назначают 30 мг/кг/сут в 2 - 3 приема.

При гонорее – в/м в дозе 1.5 мг однократно (или в виде 2 инъекций по 750 мг с введением в разные области, например, в обе ягодичные мышцы).

При бактериальном менингите – в/в по 3 г каждые 8 ч; детям младшего и старшего возраста - 150-250 мг/кг/сут в 3-4 приема, новорожденным - 100 мг/кг/сут.

При операциях на брюшной полости, органах таза и при ортопедических операциях – в/в в дозе 1.5 г при индукции анестезии, затем дополнительно – в/м по 750 мг через 8 и 16 ч после операции.

При операциях на сердце, легких, пищеводе и сосудах – в/в в дозе 1.5 г при индукции анестезии, затем – в/м по 750 мг 3 раза/сут в течение последующих 24-48 ч.

При пневмонии – в/м или в/в по 1.5 г 2-3 раза/ сут в течение 48-72 ч, затем переходят на прием внутрь, по 500 мг 2 раза в сутки в течение 7-10 дней.

При обострении хронического бронхита назначают в/м или в/в по 750 мг 2-3 раза/сут в течение 48-72 ч, затем переходят на прием внутрь по 500 мг 2 раза/сут в течение 5-10 дней.

При полной замене сустава - 1.5 г порошка смешивают в сухом виде с каждым пакетом полимера метил-метакрилатного цемента перед добавлением жидкого мономера.

При хронической почечной недостаточности необходима коррекция режима дозирования: при КК от 10 до 20 мл/мин назначают в/в или в/м по 750 мг 2 раза/сут, при КК<10 мл/мин - по 750 мг 1 раз/сут.

Пациентам, находящимся на непрерывном гемодиализе с использованием артерио-венозного шунта или на гемофильтрации высокой скорости в ОИТ, назначают 750 мг 2 раза/сут; для пациентов, находящихся на гемофильтрации низкой скорости, назначают дозы, рекомендуемые при нарушении функции почек.

Приготовление раствора для инъекций

Раствор для в/м инъекций: добавить 3 мл воды для инъекций к 750 мг препарата. Осторожно встряхивать до образования суспензии. Цефуроксим совместим с водными растворами, содержащими до 1% лидокаина гидрохлорида.

Раствор для в/в инъекций: растворить 750 мг препарата в 6 или более мл воды для инъекций, а 1.5 г - в 15 или более мл воды для инъекций.

Для кратковременных в/в инфузий (до 30 мин): 1.5 г препарата растворяют в 50 мл воды для инъекций. Эти растворы можно вводить непосредственно в вену или в трубку инфузионной системы.

• выраженная гиперчувствительность к компонентам препарата;
• артериальная гипотензия, вызванная гиповолемией (за исключением случаев, когда норэпинефрин применяется для поддержания мозгового и коронарного кровотока до окончания терапии, направленной на восполнение объема циркулирующей крови);
• проведение галотановой и циклопропановой общей анестезии (в связи с риском развития аритмий сердца);
• выраженная гипоксия и гиперкапния.

С осторожностью: выраженная левожелудочковая недостаточность, острая сердечная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, стенокардия Принцметала; тромбоз коронарных, брыжеечных или периферических сосудов (риск усугубления ишемии и увеличения зоны инфаркта), недостаточное кровообращение.

• повышенная чувствительность к препарату и другим цефалоспоринам, пенициллинам и карбапенемам.

С осторожностью следует применять препарат у новорожденных и недоношенных детей, при хронической почечной недостаточности, кровотечениях и заболеваниях ЖКТ (в т.ч. НЯК в анамнезе), при беременности и в период лактации, у ослабленных и истощенных пациентов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия и гипоксия тканей; ишемические нарушения (вызванные мощной вазоконстрикцией, которая может привести к бледности и похолоданию конечностей и лица); тахикардии, брадикардия (вероятно, рефлекторно в результате повышения артериального давления), аритмии, ощущение сердцебиения, повышение сократительной способности сердечной мышцы в результате бета-адренергического эффекта на сердце (инотропного и хронотропного), острая сердечная недостаточность.

При быстром введении наблюдается: головная боль, озноб, охлаждение конечностей, тахикардия.

Со стороны центральной нервной системы: тревога, бессонница, головная боль, психотические состояния, цефалгия, слабость, тремор, спутанность сознания, снижение внимания, тошнота, рвота, анорексия.

Со стороны дыхательной системы: одышка, боли в области грудины и средостения, затруднение дыхания, дыхательная недостаточность.

Со стороны мочевыделителъной системы: задержка мочеиспускания.

Со стороны органов зрения: острая глаукома (у пациентов с анатомической предрасположенностью - с закрытием угла передней камеры глазного яблока).

Со стороны иммунной системы: при гиперчувствительности к одному из ингредиентов препарата возможны аллергические реакции и затруднение дыхания.

Местные реакции: раздражение в месте введения или развитие некроза (См. Раздел «Особые указания»).

Продолжительное введение вазопрессора для поддержания артериального давления при отсутствии восстановления объема циркулирующей крови может вызвать следующие побочные эффекты: тяжелый периферический и висцеральный ангиоспазм; снижение почечного кровотока; гипоксия тканей; увеличение уровня лактата в сыворотке крови; снижение выработки мочи.

В случае гиперчувствительности: при применении высоких доз или обычных наблюдается выраженное повышение АД (сопровождающееся головной болью, светобоязнью, колющей загрудинной болью, бледностью кожных покровов, повышением потоотделения и рвотой); диспепсические явления.

Аллергические реакции: озноб, сыпь, зуд, крапивница, редко - мультиформная экссудативная эритема, бронхоспазм, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), анафилактический шок.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота или запор, метеоризм, спазмы и боль в животе, изъязвления слизистой оболочки полости рта, кандидоз полости рта, глоссит, псевдомембранозный энтероколит, нарушение функции печени (повышение активности АСТ, АЛТ, ЩФ, ЛДГ, билирубина), холестаз.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, дизурия.

Со стороны половой системы: зуд в промежности, вагинит.

Со стороны ЦНС: судороги.

Со стороны органов чувств: снижение слуха.

Со стороны системы кроветворения: снижение концентрации гемоглобина и гематокрита, анемия (апластическая или гемолитическая), эозинофилия, нейтропения, лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, гипопротромбинемия, удлинение протромбинового времени.

Местные реакции: раздражение, инфильтрат и боль в месте введения, флебит.

Адреномиметик. Оказывает выраженное прямое действие на α-адренорецепторы, а также слабое действие β₁-адренорецепторы и незначительно влияет на β₂-адренорецепторы. Преобладание α-адреномиметического действия приводит к сужению сосудов, повышению ОПСС и системного АД, повышается также центральное венозное давление. Поскольку стимулирующее действие на сердце (на β₁-адренорецепторы миокарда) выражено очень слабо, то превалируют компенсаторные механизмы, связанные с возбуждением вагуса в ответ на повышение АД, что, в конечном счете, приводит к снижению ЧСС и развитию брадикардии. Однако, несмотря на снижение ЧСС, положительное инотропное действие на сердце сохраняется, поэтому МОК снижается незначительно.

Под влиянием норэпинефрина также уменьшается кровоток в почечных и мезентериальных сосудах.

Незначительно влияет на потребление миокардом кислорода, в связи с этим обладает менее выраженным, чем эпинефрин, аритмогенным действием.

В отличие от эпинефрина оказывает более сильное (в 1.5 раза) сосудосуживающее и прессорное действие, менее выраженное стимулирующее влияние на сокращения сердца, слабый бронхолитический эффект и очень слабое (более чем в 20 раз) гипергликемическое действие.

Цефалоспориновый антибиотик II поколения. Действует бактерицидно (нарушает синтез клеточной стенки бактерий). Обладает широким спектром противомикробного действия.

Высокоактивен в отношении грамположительных микроорганизмов, включая штаммы, устойчивые к пенициллинам (за исключением штаммов, резистентных к метициллину), Staphylococcus aureus, бета-гемолитических стрептококков (в т.ч. Streptococcus pyogenes), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus группы В (Streptococcus agalactiae), Streptococcus mitis (группы viridans), Bordetella pertussis, большинства Clostridium spp.; грамотрицательных микроорганизмов: Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Providencia spp., Proteus rettgeri, Haemophilius influenzae (включая штаммы, резистентные к ампициллину); Haemophilus parainfluenzae, включая штаммы, резистентные к ампициллину; Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие и не продуцирующие пенициллиназу), Neisseria meningitidis, Salmonella spp., Borrelia burgdorferi; грамположительных и грамотрицательных анаэробов: Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp., Propionibacterium spp.

К цефуроксиму нечувствительны: Clostridium difficile, Pseudomonas spp., Campylobacter spp., Acinetobacter calcoaceticus, Listeria monocytogenes, устойчивые к метициллину штаммы Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Legionella spp., Streptococcus (Enterococcus) faecalis, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Bacteroides fragilis.

Связывание с белками плазмы составляет 50%.

Интенсивно метаболизируется в адренергических нейронах и в печени при участии МАО путем окислительного дезаминирования. Является метаболическим субстратом для КОМТ, метилирующей циклическую часть молекулы в орто-положении. Неактивные метаболиты частично образуют парные соединения в глюкуроновой или серной кислотой и в таком виде выводятся почками.

После введения норэпинефрина в моче обнаруживаются следующие наиболее важные соединения: норадреналин-4 - 24%, норметанефрин (о-метил-норадреналин) - 21-25%, о-метил-гликол-дериват - 20-23%, ванилилминдальная кислота - 32-35%. В норме с мочой выделяется 5 мг/сут ванилилминдальной кислоты (при более высоких показателях следует исключить наличие феохромоцитомы).

Норэпинефрин не проникает через ГЭБ, проникает через плацентарный барьер.

Всасывание

После в/м введения в дозе 750 мг C_max в плазме достигается через 15-60 мин и составляет 27 мкг/мл. При в/в введении в дозах 0.75 и 1.5 г C_max через 15 мин составляет 50 и 100 мкг/мл соответственно. Терапевтическая концентрация сохраняется в течение 5.3 и 8 ч соответственно.

Распределение и метаболизм

Связывание с белками плазмы крови составляет 33-50%.

Терапевтические концентрации регистрируются в плевральной жидкости, желчи, мокроте, миокарде, коже и мягких тканях. Концентрации цефуроксима, превышающие минимальную подавляющую концентрацию для большинства распространенных микроорганизмов, могут быть достигнуты в костной ткани, синовиальной жидкости и внутриглазной жидкости. При менингите проникает через ГЭБ. Проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Не метаболизируется в печени.

Выведение

T_1/2 при в/в и в/м введении препарата - 1.3-1.5 ч, у новорожденных детей - 2-2.5 ч.

Выводится почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции 85 -90% в неизмененном виде в течение 8 ч (большая часть препарата выводится в течение первых 6 ч, создавая при этом высокие концентрации в моче); через 24 ч выводится полностью (50%-путем канальцевой секреции, 50% - путем клубочковой фильтрации).

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности цефуроксима при беременности не проводилось.

Применение цефуроксима при беременности и в период лактации возможно в случаях, когда предполагаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Цефуроксим выделяется с грудным молоком.

В экспериментальных исследованиях на животных не обнаружено тератогенных и эмбриотоксических эффектов цефуроксима.

Применение возможно согласно режиму дозирования.

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов - необходим тщательный контроль АД у этой категории пациентов.

Перед началом или во время терапии необходима коррекция гиповолемии, гипоксии, ацидоза, гиперкапнии.

Норэпинефрин следует применять одновременно с надлежащим восполнением ОЦК.

Во время проведения инфузии норэпинефрина следует часто каждые 2 мин проверять АД и скорость введения до достижения желаемого АД, и затем каждые 5 мин в течение всего времени инфузии. Пациент не должен оставаться без присмотра во время применения норэпинефрина. Головная боль может быть симптомом артериальной гипертензии вследствие передозировки норэпинефрина.

Длительное введение любого мощного вазопрессора (включая норэпинефрин) может привести к уменьшению объема плазмы крови, его необходимо непрерывно корректировать соответствующим введением жидкости и электролитов. Если объем плазмы не скорректирован, то после прекращения инфузия норэпинефрина может вновь развиться артериальная гипотензия, или поддержание АД может быть сопряжено с риском выраженной периферической и висцеральной вазоконстрикции с уменьшением кровотока и тканевой перфузии (например, снижением почечной перфузии) с последующими тканевой гипоксией, лактатацидозом и возможным ишемическим повреждением тканей.

Пожилые пациенты могут быть особенно чувствительны к воздействию норэпинефрина. При возникновении нарушений сердечного ритма во время инфузии следует сократить дозу.

Терапию норэпинефрином следует снижать поэтапно, т.к. резкая отмена может привести к острой артериальной гипотензии.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам запрещается управление любыми транспортными средствами и занятия другими видами деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Пациенты, имевшие в анамнезе аллергические реакции на пенициллины, могут иметь гиперчувствительность к цефалоспориновым антибиотикам.

В процессе лечения необходим контроль функции почек, особенно у больных, получающих препарат в высоких дозах.

Лечение продолжают в течение 48-72 ч после исчезновения симптомов; в случае инфекций, вызванных Streptococcus pyogenes, курс лечения - не менее 7-10 дней.

Во время лечения возможна ложноположительная прямая реакция Кумбса и ложноположительная реакция мочи на глюкозу.

Готовый к употреблению раствор можно хранить при комнатной температуре в течение 7 ч, в холодильнике - в течение 48 ч. Допускается применение пожелтевшего за время хранения раствора.

У пациентов, получающих цефуроксим, при определении концентрации глюкозы в крови рекомендуют использовать тесты с глюкозооксидазой или гексокиназой.

При переходе от парентерального введения к приему внутрь следует учитывать тяжесть инфекции, чувствительность микроорганизмов и общее состояние пациента. Если через 72 ч после приема цефуроксима внутрь не отмечается улучшения, необходимо продолжить парентеральное введение.

При одновременном применении с ингибиторами МАО возможно небольшое усиление прессорных эффектов норэпинефрина.

Альфа-адреноблокаторы (доксазозин, лабеталол, феноксибензамин, празозин, теразозин, теразозин) и другие лекарственные средства, обладающие альфа-адреноблокирующей активностью (галоперидол, локсапин, фенотиазины, тиоксантены) уменьшают сосудосуживающий эффект норэпинефрина.

При одновременном применении средств для ингаляционной общей анестезии (хлороформ, энфлуран, галотан, циклопропан, изофлуран и метоксифлуран) возрастает риск развития желудочковых аритмий. Галотан и циклопропан увеличивают автономную возбудимость сердца и, таким образом, могут повышать чувствительность миокарда к воздействию вводимых в/в симпатомиметиков, таких как эпинефрин или норэпинефрин.

При применении норэпинефрина одновременно с сердечными гликозидами, хинидином, трициклическими антидепрессантами возрастает риск развития аритмий.

При одновременном применении с гипотензивными препаратами и диуретиками возможно уменьшение эффективности норэпинефрина.

При одновременном применении с адреноблокаторами происходит взаимное ослабление действия.

При одновременном применении с кокаином, доксапрамом происходит взаимное усиление гипертензивного действия.

При одновременном применении ингибиторов МАО (линезолид, фуразолидон, прокарбазин, селегилин) возможно удлинение и усиление прессорного эффекта.

При одновременном применении нитратов возможно ослабление антиангинального действия.

При одновременном применении алкалоидов спорыньи или окситоцина могут усиливаться вазопрессорный и сосудосуживающий эффекты.

При одновременном применении гормонов щитовидной железы возрастает риск возникновения коронарной недостаточности на фоне стенокардии.

Одновременное пероральное назначение "петлевых" диуретиков замедляет канальцевую секрецию, снижает почечный клиренс, повышает концентрацию в плазме и увеличивает Т_1/2 цефуроксима.

При одновременном применении с аминогликозидами и диуретиками повышается риск возникновения нефротоксических эффектов.

Фармацевтическое взаимодействие

Фармацевтически совместим с аминогликозидами, раствором натрия бикарбоната 2.74%, а также с метронидазолом, азлоциллином, ксилитом, водными растворами, содержащими до 1% лидокаина гидрохлорида, 0.9% раствором натрия хлорида, 5% раствором декстрозы, 0.18% раствором натрия хлорида и 4% раствором декстрозы, 5% раствором декстрозы и 0.9% раствором натрия хлорида, 5% раствором декстрозы и 0.45% раствором натрия хлорида, 5% раствором декстрозы и 0.225% раствором натрия хлорида, 10% раствором декстрозы; 10% инвертированным сахаром в воде для инъекций, раствором Рингера, раствором натрия лактата, раствором Хартмана, 0.9% раствором натрия хлорида, 5% раствором декстрозы и гидрокортизоном, гепарином (10 ЕД/мл и 50 ЕД/мл) в 0.9% растворе натрия хлорида, калия хлоридом (10 мэкв./л и 40 мэкв./л) в 0.9% растворе натрия хлорида.

Симптомы: возбуждение ЦНС, судороги.

Лечение: назначение противоэпилептических лекарственных средств, контроль и поддержание жизненно важных функций организма, гемодиализ и перитонеальный диализ.