Норваск и Эзомепразол

• артериальная гипертензия у взрослых (как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими антигипертензивными средствами);
• артериальная гипертензия у детей в возрасте 6-17 лет;
• стабильная стенокардия и вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия) (как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими антиангинальными средствами).

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: эрозивный рефлюкс-эзофагит (лечение), профилактика рецидивов у пациентов с излеченным эзофагитом, симптоматическое лечение ГЭРБ.

В составе комбинированной терапии: эрадикация Helicobacter pylori, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, ассоциированная с Helicobacter pylori, профилактика рецидива пептических язв у пациентов с язвенной болезнью, ассоциированной с Helicobacter pylori.

Длительная кислотоподавляющая терапия у пациентов, перенесших кровотечение из пептической язвы (после в/в применения препаратов, понижающих секрецию желез желудка, для профилактики рецидива).

Для заживления язвы желудка, связанной с приемом НПВС.

Профилактика язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, связанной с приемом НПВС у пациентов, относящихся к группе риска.

Синдром Золлингера-Эллисона или другие состояния, характеризующиеся патологической гиперсекрецией желез желудка, в т.ч. идиопатическая гиперсекреция.

Для профилактики рецидива кровотечения из пептической язвы после эндоскопического гемостаза (для в/в введения).

У детей (в возрасте от 1 года до 18 лет) в качестве альтернативы пероральной терапии при невозможности ее проведения - при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у пациентов с эрозивным рефлюкс-эзофагитом и/или выраженными симптомами рефлюксной болезни (для в/в введения).

Препарат принимают внутрь 1 раз/сут, запивая необходимым количеством воды (100 мл).

При артериальной гипертензии и стенокардии начальная доза составляет 5 мг, в зависимости от терапевтического ответа ее можно увеличить до максимальной суточной дозы, составляющей 10 мг.

У пациентов пожилого возраста препарат рекомендуется применять в средней терапевтической дозе, изменение дозы препарата не требуется.

Несмотря на то, что T_1/2 амлодипина, как и всех БМКК, увеличивается у пациентов с нарушениями функции печени, коррекции дозы препарата у данной категории пациентов обычно не требуется.

У пациентов с нарушениями функции почек рекомендуется применять препарат в обычных дозах, однако необходимо учитывать возможное незначительное увеличение T_1/2.

Не требуется коррекция дозы препарата при одновременном применении тиазидных диуретиков, бета-адреноблокаторов или ингибиторов АПФ.

Применение у пациентов детского возраста

Дети и подростки от 6 до 17 лет с артериальной гипертензией. Рекомендуемая антигипертензивная пероральная доза у пациентов детского возраста от 6 до 17 лет составляет 2.5 мг 1 раз/сут в качестве начальной дозы с повышением до 5 мг 1 раз/сут, если целевое АД не достигается через 4 недели. Применение у детей доз, превышающих 5 мг/сут, не изучалось.

Пациенты в возрасте до 6 лет: данные отсутствуют:

Внутрь. Таблетку следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды.

Взрослые и дети с 12 лет

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

Лечение эрозивного рефлюкс-эзофагита: по 40 мг 1 раз/сут в течение 4-х недель.

Рекомендуется дополнительный 4-х недельный курс лечения в случаях, когда после первого курса заживление эзофагита не наступает или, сохраняются симптомы.

Длительное поддерживающее лечение после заживления эрозивного рефлюкс-эзофагита, профилактика рецидивов: по 20 мг 1 раз/сут.

Симптоматическое лечение ГЭРБ: 20 мг 1 раз/сут пациентам без эзофагита. Если после 4-х недель лечения симптомы не исчезают, следует провести дополнительное обследование пациента. После устранения симптомов можно перейти на режим приема препарата "при необходимости" - 20 мг 1 раз/сут при возобновлении симптомов. Для пациентов, принимающих НПВП и относящихся к группе риска развития язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, не рекомендуется лечение в режиме "при необходимости".

Взрослые

Язвенная болезнь желудка и двенадцитиперстной кншкн

В составе комбинированной терапии для эраднкации Helicobacter pylori:

• лечение язвы двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori: Эзомепразол Канон 20 мг, амоксициллин 1000 мг и кларитромицин 500 мг. Все препараты принимаются 2 раза/сут в течение 1 недели;
• профилактика рецидивов пептической язвы, ассоциированной с Helicobacter pylori: Эзомепразол Канон 20 мг, амоксициллин 1000 мг и кларитромицин 500 мг. Все препараты принимаются 2 раза/сут в течение 1 недели.

Длительная кнслотоподавляющая терапия у пациентов, перенесших кровотечение из пептической язвы (после в/в применения препаратов, понижающих секрецию желез желудка, для профилактики рецидива): Эзомепразол Канон 40 мг 1 раз/сут в течение 4 недель после в/в применения препаратов, понижающих секрецию желез желудка.

Пациенты, длительно принимающие НПВП

Лечение язвы желудка, обусловленной приемом НПВП: Эзомепразол Канон 20 мг 1 раз/сут; длительность лечения 4-8 недель.

Профилактика язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, обусловленной приемом НПВП: Эзомепразол Канон 20 мг 1 раз/сут.

Состояния, характеризующиеся патологической гиперсекрецией желез желудка, в т.ч. синдром Золлингера-Эллисона и идиопатическая гиперсекреция: рекомендуемая начальная доза препарата Эзомепразол Канон 40 мг 2 раза/сут. Далее доза подбирается индивидуально, длительность лечения определяется клинической картиной заболевания. Имеется опыт применения от 80 до 160 мг эзомепразола в сутки, при приеме препарата более 80 мг/сут рекомендуется разделить необходимую дозу на 2 приема.

Почечная недостаточность: коррекции дозы препарата Эзомепразол Канон не требуется. Однако опыт применения эзомепразола у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью ограничен, в связи с этим, при назначении препарата этой категории пациентов следует соблюдать осторожность.

Печеночная недостаточность: при печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью максимальная суточная доза не должна превышать 20 мг.

Пациенты пожилого возраста: коррекция дозы препарата не требуется.

• повышенная чувствительность к амлодипину и другим производным дигидропиридина, а также вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.);
• обструкция выносящего тракта левого желудочка (включая тяжелый аортальный стеноз);
• шок (включая кардиогенный);
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после инфаркта миокарда;
• детский возраст до 6 лет (эффективность и безопасность не установлены при артериальной гипертензии), для остальных показаний препарат противопоказан у пациентов младше 18 лет.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с печеночной недостаточностью, ХСН неишемической этиологии III-IV функционального класса по классификации NYHA, нестабильной стенокардией, аортальным стенозом, митральным стенозом, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, острым инфарктом миокарда (и в течение 1 мес после него), СССУ (выраженная тахикардия, брадикардия), артериальной гипотензией, при одновременном применении с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4.

Повышенная чувствительность к эзомепромазолу; детский возраст до 12 лет и детский возраст старше 12 лет по другим показаниям, кроме гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (для приема внутрь); детский возраст до 1 года и детский возраст до 18 лет по другим показаниям, кроме гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (для в/в введения); период грудного вскармливания.

Противопоказано совместное применение эзомепразола с атазанавиром и нелфинавиром.

С осторожностью

Тяжелая почечная недостаточность.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1000 до <1/100), редко (от >1/10000 до <1/1000), очень редко (от <1/10000), включая отдельные сообщения, неизвестно (невозможно оценить частоту на основании имеющихся данных).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, периферические отеки (лодыжек и стоп), "приливы" крови к коже лица; нечасто - чрезмерное снижение АД; очень редко - обморок, одышка, васкулит, ортостатическая гипотензия, развитие или усугубление течения хронической сердечной недостаточности, нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцание предсердий), инфаркт миокарда, боль в грудной клетке.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, судороги мышц, миалгия, боль в спине, артроз; редко - миастения.

Со стороны нервной системы: часто - головные боли, головокружение, повышенная утомляемость, сонливость; нечасто - астения, общее недомогание, гипестезии, парестезии, периферическая невропатия, тремор, бессонница, лабильность настроения, необычные сновидения, повышенная возбудимость, депрессия, тревожность, звон в ушах, извращение вкуса; очень редко - мигрень, повышенное потоотделение, апатия, ажитация, атаксия, амнезия; неизвестно - экстрапирамидные нарушения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, тошнота; нечасто - рвота, запор или диарея, метеоризм, диспепсия, анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, жажда; редко - гиперплазия десен, повышение аппетита; очень редко - панкреатит, гастрит, желтуха (обусловленные холестазом), гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз, гепатит.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопеническая пурпура, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, ринит, носовое кровотечение; очень редко - кашель.

Со стороны органа зрения: нечасто - диплопия, нарушение аккомодации, ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах, нарушения зрения.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - учащенное мочеиспускание, болезненное мочеиспускание, никтурия; очень редко - дизурия, полиурия.

Со стороны половой системы: нечасто - нарушение эректильной функции, гинекомастия.

Со стороны кожных покровов: редко - дерматит; очень редко - алопеция, ксеродермия, холодный пот, нарушение пигментации кожи.

Со стороны обмена веществ: нечасто - увеличение/снижение массы тела; очень редко - гипергликемия.

Аллергические реакции: нечасто - кожный зуд, сыпь (в т.ч. эритематозная, макуло-папулезная сыпь, крапивница); очень редко - ангионевротический отек, мультиформная эритема.

Прочие: нечасто - озноб, боль неуточненной локализации; очень редко - паросмия.

Классификация частоты развития побочных эффектов ВОЗ: очень часто - ≥1/10 назначений (>10%); часто - от ≥1/100 до <1/10 назначений (>1% и <10%); нечасто - от ≥1/1000 до <1/100 назначений (>0.1% и <1%); редко - от ≥1/10000 до <1/1000 назначений (>0.01% и <0.1%); очень редко - <1/10000 назначений (<0.01%); частота неизвестна - не может быть оценена на основе имеющихся данных. В каждой группе нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - сонливость, бессонница, головокружение, парестезии; редко - возбуждение, замешательство, депрессия; очень редко - агрессивное поведение, галлюцинации.

Нарушения со стороны дыхательной системы: редко - бронхоспазм.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота, рвота, запор; нечасто - сухость во рту, повышение активности "печеночных" ферментов; редко - стоматит, кандидоз ЖКТ, гепатит (с- желтухой или без); очень редко - печеночная недостаточность, печеночная энцефалопатия у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе, микроскопический колит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко - интерстициальный нефрит; частота неизвестна - почечная недостаточность.

Нарушения со стороны репродуктивной системы: очень редко - гинекомастия.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата: редко - артралгия, миалгия; очень редко - мышечная слабость; частота неизвестна - переломы шейки бедра, костей запястья, позвонков.

Нарушения со стороны кожных покровов: нечасто - зуд, сыпь, крапивница, дерматит, периферические отеки; редко - алопеция, фотосенсибилизация, недомогание, повышенная потливость; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема.

Нарушения со стороны органов кроветворения: редко - лейкопения, тромбоцитопения; очень редко - агранулоцитоз, панцитопения.

Нарушения со стороны органа чувств: нечасто - нечеткость зрения; редко - нарушение вкуса.

Аллергические реакции: редко - реакции гиперчувствительности (например, лихорадка, ангионевротический отек, анафилактическая реакция/анафилактический шок).

Лабораторные и инструментальные данные: редко - гипонатриемия; очень редко - гипомагниемия, гипокальциемия вследствие тяжелой гипомагниемии, гипокалиемия вследствие тяжелой гипомагниемии.

Блокатор медленных кальциевых каналов (БМКК), производное дигидропиридина. Оказывает антигипертензивное и антиангинальное действие. Блокирует медленные кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход ионов кальция внутрь клеток (в большей степени - в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты).

Антиангинальное действие обусловлено расширением коронарных и периферических артерий и артериол:

• при стенокардии уменьшает выраженность ишемии миокарда; расширяя периферические артериолы, снижает ОПСС, уменьшает постнагрузку на сердце, снижает потребность миокарда в кислороде;
• расширяя коронарные артерии и артериолы в неизмененных и в ишемизированных зонах миокарда, увеличивает поступление кислорода в миокард (особенно при вазоспастической стенокардии); предотвращает спазм коронарных артерий (в т.ч. вызванный курением).

У пациентов со стабильной стенокардией разовая суточная доза увеличивает толерантность к физической нагрузке, замедляет развитие приступов стенокардии и ишемической депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребления нитроглицерина и других нитратов.

Оказывает длительное дозозависимое антигипертензивное действие, механизм которого обусловлен прямым расслабляющим влиянием на гладкие мышцы сосудов. При артериальной гипертензии разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч (в положении больного лежа и стоя).

Ортостатическая гипотензия при применении амлодипина встречается достаточно редко.

Амлодипин не вызывает снижения толерантности к физической нагрузке, фракции выброса левого желудочка. Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка. Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторного увеличения ЧСС, тормозит агрегацию тромбоцитов, увеличивает СКФ, обладает слабым натрийуретическим действием. При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии. Не оказывает какого-либо неблагоприятного влияния на обмен веществ и концентрацию липидов плазмы крови и может применяться при терапии пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Значимое снижение АД наблюдается через 6-10 ч, длительность эффекта - 24 ч.

У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (включая коронарный атеросклероз с поражением одного сосуда и до стеноза 3 и более артерий и атеросклероза сонных артерий), перенесших инфаркт миокарда, чрескожную транслюминальную ангиопластику коронарных артерий (ЧТКА) или у пациентов со стенокардией, применение амлодипина предупреждает развитие утолщения интимы-медии сонных артерий, снижает летальность от инфаркта миокарда, инсульта, ЧТКА, аортокоронарного шунтирования, приводит к снижению числа госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН), снижает частоту вмешательств, направленных на восстановление коронарного кровотока.

Не повышает показатель смертности или развития осложнений и летальных исходов у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) на фоне терапии дигоксином, диуретиками и ингибиторами АПФ. У пациентов с ХСН (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) неишемической этиологии при применении амлодипина существует вероятность возникновения отека легких.

Применение у пациентов детского возраста (в возрасте от 6 лет)

В исследовании с участием 268 детей в возрасте от 6 до 17 лет с преимущественно вторичной гипертензией, сравнение доз амлодипина 2.5 мг и 5.0 мг с плацебо показало, что обе дозы снижали систолическое артериальное давление в значительно большей степени, чем плацебо. Разница между двумя дозами не была статистически значимой.

Долгосрочные эффекты амлодипина на рост, половое созревание и общее развитие не изучались. Долгосрочная эффективность амлодипина для снижения сердечно-сосудистой заболеваемости в детстве и смертности во взрослом возрасте также не была установлена

Всасывание и распределение

После приема внутрь амлодипин хорошо абсорбируется из ЖКТ, C_max в сыворотке крови определяется через 6-12 ч после приема. Средняя абсолютная биодоступность составляет 64-80%. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию амлодипина.

Средний V_d равен примерно 21 л/кг массы тела, что указывает на то, что большая часть препарата находится в тканях, а меньшая - в крови. Связывание с белками плазмы составляет примерно 97.5%. Амлодипин проникает через ГЭБ.

C_ss в плазме достигается через 7-8 дней терапии.

Метаболизм и выведение

Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта "первого прохождения" через печень. Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.

После однократного приема T_1/2 варьирует от 35 до 50 ч, при повторном назначении Т_1/2 составляет примерно 45 ч. Общий клиренс амлодипина составляет 0.116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг, 0.42 л/ч/кг).

Около 60% принятой внутрь дозы выводится с мочой преимущественно в виде метаболитов, 10% - в неизмененном виде, а 20-25% - через кишечник с желчью.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) выведение амлодипина замедлено (Т_1/2 - 65 ч) по сравнению с молодыми пациентами, однако эта разница не имеет клинического значения.

Удлинение Т_1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью предполагает, что при длительном применении кумуляция препарата в организме будет выше (Т_1/2 - до 60 ч).

Почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на кинетику амлодипина. Амлодипин не удаляется при гемодиализе.

Применение у пациентов детского возраста. Популяционное фармакокинетическое исследование было проведено с участием 74пациентов детского возраста с гипертонической болезнью в возрасте от 1 до 17 лет (34 пациента в возрасте от 6 до 12 лет и 28 пациентов в возрасте от 13 до 17 лет), получавших амлодипин в дозе от 1.25 до 20 мг 1 или 2 раза в сутки. Средний пероральный клиренс (CL/F) у детей в возрасте от 6 до 12 лет и у подростков от 13 до 17 лет составлял 22.5 и 27.4 л/час соответственно у мальчиков и 16.4 и 21.3 л/ч соответственно у девочек. Наблюдались большие различия в экспозиции среди пациентов. Данные о детях младше 6 лет ограничены.

После приема внутрь эзомепразол быстро абсорбируется. C_max в плазме крови достигается через 1-2 ч. Абсолютная биодоступность эзомепразола после однократного приема дозы 40 мг составляет 64% и возрастает до 89 % на фоне ежедневного приема 1 раз/сут. Для дозы 20 мг эзомепразола эти показатели составляют 50% и 68%, соответственно. Связывание с белками плазмы - 97%.

Эзомепразол подвергается метаболизму с участием системы цитохрома Р450. Основная часть метаболизируется при участии специфического полиморфного изофермента CYP2C19, при этом образуются гидроксилированные и десметилированные метаболиты эзомепразола. Метаболизм оставшейся части осуществляется изоферментом CYP3A4; при этом образуется сульфопроизводное эзомепразола, являющееся основным метаболитом, определяемым в плазме.

Общий клиренс составляет примерно 17 л/ч после однократного приема эзомепразола и 9 л/ч - после многократного приема.T_1/2 – 1.3 ч при систематическом приеме в режиме дозирования 1 раз/сут. AUC возрастает на фоне многократного приема (нелинейная зависимость дозы и AUC при систематическом приеме, что является следствием снижения метаболизма при первом прохождении через печень, а также снижения системного клиренса, вызванного ингибированием фермента CYP2C19 эзомепразолом и/или его сульфосодержащим метаболитом). Не кумулирует. Выводится до 80% дозы в виде метаболитов почками (менее 1% - в неизмененном виде), остальное количество - с желчью.

При ежедневном в/в введении 1 раз/сут эзомепразол полностью выводится из плазмы крови в перерыве между введениями, тенденции к кумуляции эзомепразола не отмечается. При повторном в/в введении эзомепразола в дозе 40 мг средняя C_max в плазме крови составляет приблизительно 13.6 мкмоль/л. Несколько меньше увеличивается общая экспозиция (приблизительно на 30%) при в/в введении эзомепразола по сравнению с пероральным приемом.

При в/в введении эзомепразола в дозах 40 мг, 80 мг и 120 мг в течение 30 мин с последующим в/в введением в дозе 4 мг/ч или 8 мг/ч в течение 23.5 ч была показана линейная зависимость AUC от вводимой дозы.

Безопасность применения препарата Норваск во время беременности и в период грудного вскармливания не установлена, поэтому применение при беременности и в период лактации возможно только в том случае, когда польза для матери превышает риск для плода и новорожденного.

Опыт применения препарата показывает, что амлодипин выделяется с грудным молоком. Среднее соотношение молоко/плазма для концентрации амлодипина составило 0.85 среди 31 кормящей женщины, которые страдали артериальной гипертензией, обусловленной беременностью, и получали амлодипин в начальной дозе 5 мг/сут. Доза препарата при необходимости корректировалась (в зависимости от средней суточной дозы и массы тела: 6 мг и 98.7 мкг/кг соответственно). Предполагаемая суточная доза амлодипина, получаемая младенцем через грудное молоко, составляет 4.17 мкг/кг.

Не было выявлено влияния амлодипина на фертильность при исследовании на крысах.

Применение при беременности возможно в тех случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает возможный риск для плода. Противопоказан к применению в период грудного вскармливания.

Противопоказание: детский возраст до 6 лет (эффективность и безопасность не установлены при артериальной гипертензии), для остальных показаний препарат противопоказан у пациентов младше 18 лет.

У пациентов пожилого возраста препарат рекомендуется применять в средней терапевтической дозе, изменение дозы препарата не требуется.

Во время лечения препаратом необходимо поддержание гигиены полости рта и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

У пациентов пожилого возраста может увеличиваться T_1/2 и снижаться клиренс препарата. Изменения доз не требуется, но необходимо более тщательное наблюдение за пациентами данной категории.

Эффективность и безопасность применения препарата Норваск при гипертоническом кризе не установлена.

Несмотря на отсутствие у БМКК синдрома отмены, прекращение лечения препаратом Норваск желательно проводить, постепенно уменьшая дозу препарата.

На фоне применения амлодипина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (класс III и IV по классификации NYHA) неишемического генеза отмечалось повышение частоты развития отека легких, несмотря на отсутствие признаков ухудшения сердечной недостаточности.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Хотя на фоне применения препарата Норваск какого-либо отрицательного влияния на способность управлять автомобилем или другими сложными механизмами не наблюдалось, однако вследствие возможного чрезмерного снижения АД, развития головокружения, сонливости и других побочных реакций следует соблюдать осторожность в перечисленных ситуациях, особенно в начале лечения и при увеличении дозы.

При наличии таких симптомов как значительная спонтанная потеря массы тела, частая рвота, дисфагия, рвота с кровью или мелена, а также при наличии (или подозрении) язвы желудка следует исключить возможность злокачественного новообразования, поскольку лечение эзомепразолом может привести к сглаживанию симптоматики и, таким образом, задержать постановку правильного диагноза.

При длительной терапии следует регулярно контролировать состояние пациента.

Во время лечения ингибиторами протонного насоса уровень гастрина в плазме повышается в результате сниженной внутрижелудочной секреции хлористоводородной кислоты. У пациентов, принимающих ингибиторы протонного насоса в течение длительного времени, чаще отмечается образование железистых кист в желудке. Эти явления обусловлены физиологическими изменениями в результате ингибирования секреции хлористоводородной кислоты.

Эзомепразол, как и все лекарственные препараты, снижающие кислотность, может привести к снижению всасывания витамина В₁₂ в связи с гипо- или ахлоргидрией. Это следует учитывать у пациентов с факторами риска снижения абсорбции витамина В₁₂ при долгосрочной терапии.

При применении ингибиторов протонного насоса, особенно при их использовании в больших дозах и в течение продолжительного периода (>1 года), повышается риск возникновения переломов шейки бедра, костей запястья и позвонков (особенно у пожилых пациентов).

Эзомепразол способен вызвать повышение уровня хромогранина А, что может искажать результаты обследований при нейроэндокринных опухолях. Лечение эзомепразолом следует временно приостановить, как минимум за 5 дней до определения хромогранина А.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения эзомепразола пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Амлодипин может безопасно применяться для терапии артериальной гипертензии вместе с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокаторами или ингибиторами АПФ. У пациентов со стабильной стенокардией амлодипин можно комбинировать с другими антиангинальными средствами, например, с нитратами пролонгированного или короткого действия, бета-адреноблокаторами.

В отличие от других БМКК клинически значимого взаимодействия амлодипина (III поколение БМКК) не было обнаружено при совместном применении с НПВС в т.ч. с индометацином.

Возможно усиление антиангинального и антигипертензивного действия БМКК при совместном применении с тиазидными и "петлевыми" диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление их антигипертензивного действия при совместном применении с альфа₁-адреноблокаторами, нейролептиками.

Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного действия обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые БМКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).

Амлодипин может также безопасно применяться одновременно с антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь.

Однократный прием силденафила в дозе 100 мг у пациентов с эссенциальной гипертензией не оказывает влияния на параметры фармакокинетики амлодипина.

Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями показателей фармакокинетики аторвастатина.

Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению экспозиции симвастатина на 77%. В таких случаях следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг.

Амлодипин при однократном и повторном применении в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику этанола.

Противовирусные препараты (например, ритонавир) увеличивают плазменные концентрации БМКК, в т.ч. амлодипина.

Нейролептики и изофлуран усиливают антигипертензивное действие производных дигидропиридина.

Препараты кальция могут уменьшить эффект БМКК.

При совместном применении БМКК с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют), возможно усиление проявлений нейротоксичности последних (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Исследования одновременного применения амлодипина и циклоспорина у здоровых добровольцев и всех групп пациентов, за исключением пациентов после трансплантации почки, не проводились. Различные исследования взаимодействия амлодипина с циклоспорином у пациентов после трансплантации почки показывают, что применение данной комбинации может не приводить к какому-либо эффекту, либо повышать минимальную концентрацию циклоспорина в различной степени до 40%. Следует принимать во внимание эти данные и контролировать концентрацию циклоспорина у этой группы пациентов при одновременном применении циклоспорина и амлодипина.

Амлодипин не оказывает влияния на концентрацию в сыворотке крови дигоксина и его почечный клиренс.

Норваск не оказывает существенного влияния на действие варфарина (протромбиновое время).

Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина.

В исследованиях in vitro амлодипин не влияет на связывание с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.

Одновременный однократный прием 240 мл грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина. Тем не менее, не рекомендуется применять грейпфрутовый сок и амлодипин одновременно, т.к. при генетическом полиморфизме изофермента CYP3A4 возможно повышение биодоступности амлодипина и, вследствие этого, усиление гипотензивного эффекта.

Однократный прием алюминий/магнийсодержащих антацидов не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Ингибитор изофермента CYP3A4: при одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пациентов пожилого возраста (от 69 до 87 лет) с артериальной гипертензией отмечается повышение системной экспозиции амлодипина на 57%. Одновременное применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43 лет) не приводит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение AUC на 22%). Несмотря на то, что клиническое значение этих эффектов до конца не ясно, они могут быть более ярко выражены у пожилых пациентов.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол) могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента CYP3A4.

У пациентов, принимающих одновременно кларитромицин (ингибитор изофермента CYP3A4) и амлодипин, повышен риск снижения АД. Пациентам, принимающим такую комбинацию, рекомендуется находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Данных о влиянии индукторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетику амлодипина нет. Следует тщательно контролировать АД при одновременном применении амлодипина и индукторов изофермента CYP3A4.

При одновременном применении с амлодипином есть риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Для того чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови пациентов и корректировать дозу такролимуса в случае необходимости.

Ингибиторы механистической мишени для рапамицина у млекопитающих (mTOR), такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, представляют собой субстраты изофермента CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором изофермента CYP3A. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может повышать их экспозицию.

Полагают, что при одновременном применении возможно повышение концентраций в плазме крови и усиление эффектов имипрамина, кломипрамина, циталопрама.

Полагают, что при одновременном применении возможно уменьшение концентраций в плазме крови и клинической эффективности итраконазола и кетоконазола.

При одновременном применении с кларитромицином описан случай значительного увеличения AUC эзомепразола вследствие угнетения его метаболизма под влиянием кларитромицина.

При одновременном применении возможно повышение концентраций в плазме крови диазепама и фенитоина, что, по-видимому, не имеет клинического значения.

Снижение секреции соляной кислоты в желудке на фоне лечения эзомепразолом и другими ингибиторами протонной помпы может привести к снижению или повышению абсорбции препаратов, всасывание которых зависит от кислотности среды.

При одновременном применении омепразола и саквинавира было отмечено повышение концентрации саквинавира в плазме крови.

При одновременном применении эзомепразола и такролимуса было отмечено повышение концентрации такролимуса в плазме крови.

У некоторых пациентов отмечали повышение концентрации метотрексата на фоне совместного применения с ингибиторами протонной помпы. При применении высоких доз метотрексата следует рассмотреть возможность временной отмены эзомепразола.

Исследования по оценке краткосрочного совместного применения эзомепразола и напроксена или рофекоксиба не выявили клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Имеются данные, что совместное применение эзомепразола с кларитромицином, который ингибирует изофермент CYP3A4, приводит к увеличению значения AUC эзомепразола в 2 раза. Совместное применение эзомепразола и комбинированного ингибитора изоферментов CYP3A4 и CYP2C19, например, вориконазола, может приводить к более чем 2-кратному увеличению значения AUC для эзомепразола.

Лекарственные препараты, индуцирующие изоферменты CYP2C19 и CYP3A4, такие как рифампицин и препараты зверобоя продырявленного, при совместном применении с эзомепразолом могут приводить к снижению концентрации эзомепразола в плазме крови за счет ускорения его метаболизма.

Симптомы: выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в т.ч. с развитием шока и летального исхода).

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля (особенно в первые 2 ч после передозировки), горизонтальное положение с низким изголовьем, поддержание функции сердечно-сосудистой системы, мониторинг показателей работы сердца и легких, контроль ОЦК и диуреза. Для восстановления тонуса сосудов - применение сосудосуживающих средств (при отсутствии противопоказаний к их применению); для устранения последствий блокады кальциевых каналов - в/в введение глюконата кальция. Гемодиализ неэффективен.