Норколут и Ревелиза

• предменструальный синдром;
• мастодиния;
• нарушения менструального цикла (включая нарушения с укорочением секреторной фазы);
• дисфункциональные маточные кровотечения;
• железисто-кистозная гиперплазия эндометрия;
• эндометриоз;
• аденомиоз.

Тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда (в первые 6-12 ч от начала заболевания).

Тромболитическая терапия ишемического инсульта в остром периоде (после исключения внутричерепного кровотечения).

Тромболитическая терапия острой тромбоэмболии (в т.ч. тромбоэмболии легочной артерии).

Препарат принимают внутрь, запивая небольшим количеством воды.

Предменструальный синдром, мастодиния, нарушения менструального цикла: 5-10 мг/сут (1-2 таб.) в период с 16 по 25 день менструального цикла.

При других нарушениях менструального цикла (в случае подтверждения отсутствия каких-либо гинекологических заболеваний при гистологическом исследовании): 5–10 мг/сут (1–2 таб.) в течение 6–12 дней. Для предотвращения рецидивов: 5-10 мг/сут (1–2 таб.) с 16 по 25 дни менструального цикла.

Эндометриоз, аденомиоз: 5 мг/сут (1 таб.) с 5 по 25 день менструального цикла в течение 6 месяцев. При длительном приеме терапию следует начинать с дозы 2.5 мг/сут (1/2 таб.) на 5 день менструального цикла, для предотвращения межменструального кровотечения дозу необходимо увеличивать на 1/2 таб. каждые 2–3 недели на протяжении 4–6 месяцев.

Применение препарата Норколут у пациенток пожилого возраста не показано.

Эффективность и безопасность норэтистерона у пациенток с почечной недостаточностью не изучались.

Эффективность и безопасность норэтистерона у пациенток с печеночной недостаточностью не изучались. Однако, как и для всех половых гормонов, применение норэтистерона у пациенток с печеночной недостаточностью тяжелой степени противопоказано.

Если принятая доза была превышена, следует сообщить об этом лечащему врачу.

Перед тем как прекратить прием данного препарата пациентка должна проконсультироваться с лечащим врачом.

• повышенная чувствительность к норэтистерону или к любому из вспомогательных веществ препарата;
• гормонозависмый рак молочной железы (в настоящее время или в анамнезе);
• гормонозависимый рак половых органов (в настоящее время или в анамнезе);
• наличие венозной тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе, в т.ч. тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), тромбоз других органов;
• установленное заболевание, которое сопровождается повышенным тромбообразованием, например, дефицит протеина С, дефицит протеина S, дефицит антитромбина III, мутация фактора V Лейдена или антитела к фосфолипидам;
• предстоящая хирургическая операция или предстоящая длительная иммобилизация;
• инфаркт миокарда или инсульт в анамнезе;
• стенокардия, транзиторная ишемическая атака - в настоящее время или в анамнезе;
• мигрень с "аурой";
• при наличии любого из перечисленных ниже заболеваний, способных увеличивать риск тромбоза артерий:
  • тяжелый сахарный диабет с поражением сосудов;
  • тяжелая артериальная гипертензия;
  • выраженная гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия;
  • гипергомоцистеинемия;

• гипогонадная аменорея;
• порфирия;
• вагинальное кровотечение неясного генеза;
• тяжелое заболевание печени в настоящее время или в анамнезе (показатели функциональных проб печени не нормализовались);
• доброкачественная или злокачественная опухоль печени в настоящее время или в анамнезе.

Противопоказано применение препарата Норколут при наличии гепатита С и приеме лекарственных средств, содержащих омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир.

Если какое-либо из перечисленных выше заболеваний или состояний возникает на фоне применения препарата Норколут , пациентка должна немедленно обратиться к лечащему врачу.

Повышенная чувствительность к алтеплазе, возраст старше 80 лет, терапия острого инсульта у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Не следует применять при имеющемся повышенном риске развития кровотечений: обширное кровотечение в настоящее время или в течение предыдущих 6 мес; геморрагический диатез; одновременное эффективное лечение с пероральными антикоагулянтами, например, варфарином (МНО >1.3); заболевания ЦНС в анамнезе (в т.ч. новообразования, аневризма, хирургическое вмешательство на головном или спинном мозге); внутричерепное (в т.ч. субарахноидальное) кровоизлияния в настоящее время или в анамнезе; подозрение на геморрагический инсульт; тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия; обширное хирургическое вмешательство или тяжелая травма в течение предыдущих 10 дней (включая любую травму, полученную на фоне развивающегося инфаркта миокарда); недавно перенесенная черепно-мозговая травма; длительная или травматичная сердечно-легочная реанимация (более 2 мин); роды в течение предыдущих 10 дней; недавно произведенная пункция несжимаемых кровеносных сосудов (например, подключичная или яремная вена); тяжелые заболевания печени, включая печеночную недостаточность, цирроз печени, портальную гипертензию (в т.ч. с варикозным расширением вен пищевода), активный гепатит; бактериальный эндокардит, перикардит; острый панкреатит; подтвержденная язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в течение последних 3 мес; артериальные аневризмы, дефекты развития артерий и вен; новообразования с повышенным риском кровотечения; повышенная чувствительность к алтеплазе.

Дополнительные противопоказания в случае применения для лечения острого инфаркта миокарда и эмболии легочной артерии: геморрагический инсульт или инсульт неизвестной этиологии в анамнезе; ишемический инсульт или транзиторные ишемические атаки в течение последних 6 мес (за исключением текущего острого ишемического инсульта в течение 4.5 ч).

Дополнительные противопоказания в случае применения для лечения острого ишемического инсульта: начало симптомов ишемического инсульта более чем за 4.5 ч до начала инфузии, или отсутствие точных сведений о времени начала заболевания; быстрое улучшение состояния при остром ишемическом инсульте или слабая выраженность симптомов к моменту начала инфузии; тяжело протекающий инсульт, на основании клинических данных (например, если показатель NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) >25) и/или по результатам соответствующих методов визуализации (КТ или МРТ); судороги в начале инсульта; сведения о перенесенном инсульте или серьезной травме головы в течение 3 предыдущих месяцев; возникновение предыдущего инсульта на фоне сахарного диабета; применение гепарина в течение 48 ч до начала инсульта, если в данный момент времени повышено АЧТВ; количество тромбоцитов <100 000/мкл; систолическое АД выше 185 мм рт.ст. или диастолическое АД выше 110 мм рт.ст. или необходимость применения интенсивной терапии (в/в введение препаратов) для снижения АД до этих границ; концентрация глюкозы в крови <3 или >20 ммоль/л.

Нежелательные реакции чаще возникают в первые месяцы применения норэтистерона и уменьшаются с увеличение продолжительности терапии.

Определение частоты нежелательных реакций: очень часто (>1/10), часто (<1/10), нечасто (<1/100), редко (<1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (исходя из имеющихся данных частоту определить невозможно).

Со стороны половых органов и молочной железы: очень часто - маточное/вагинальное кровотечение

Со стороны обмена веществ: часто - задержка жидкости; редко - нарушение толерантности к глюкозе.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - мигрень

Психические нарушения: нечасто - депрессивное настроение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - повышение АД; возможно - повышенный риск развития артериальных и венозных тромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторные ишемические атаки, венозный тромбоз и тромбоэмболию легочной артерии.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; нечасто - рвота; возможно - опухоли печени.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко - нарушение функции печени, нарушение секреции желчи, холестатическая желтуха, холестаз; возможно - опухоли печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - сыпь, кожный зуд; неизвестно - угри, хлоазма (иногда стойкая после отмены), меланодермия (пигментные пятна на коже, возникающие из-за избыточного отложения пигмента, чаще всего на коже лица, кистей рук, декольте).

Аллергические реакции: в редких случаях - крапивница, быстро развивающийся отек тканей, тяжелые нарушения со стороны сердца и дыхательной системы, такие как резкое снижение АД, головокружение, чувство дурноты, одышка.

Со стороны органов чувств: очень редко - нарушение зрения; неизвестно (частоту определить невозможно); неизвестно - непереносимость контактных линз, нарушение слуха

Общие расстройства: очень редко - одышка; неизвестно - чувство стеснения в груди.

Если отмечаются нежелательные реакции, указанные в инструкции, или они усугубляются, или развиваются любые другие нежелательные реакции, не указанные выше, пациенту необходимо сообщить об этом врачу.

Со стороны системы кроветворения: возможно кровотечение, ограниченное местом инъекции (не является основанием для прекращения лечения). Риск геморрагических осложнений возрастает при применении дозы 100 мг и более (в единичных случаях - внутричерепные кровоизлияния).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения сердечного ритма (синдром реперфузии миокарда), местная эмболия кристаллами холестерина или микротромбоэмболия.

Норэтистерон является прогестагеном. Способствует трансформации слизистой оболочки матки из пролиферативной в секреторную фазу. Норэтистерон угнетает секрецию гипофизом гонадотропного гормона, препятствуя созреванию фолликулов и наступлению овуляции.

Тромболитическое средство. В кровяном русле остается неактивным до тех пор, пока не соединяется с фибрином, к которому имеет высокое сродство; после чего стимулирует переход связанного с фибрином плазминогена в активный плазмин. Действует непосредственно на фибриновый сгусток и способствует его растворению. Влияние на компоненты фибринолитической системы крови незначительно. Обладает низкой антигенной активностью.

Всасывание

Хорошо всасывается из ЖКТ. В результате интенсивного первичного метаболизма в печени и в кишечной стенке биодоступность составляет 50-77%. Для норэтистерона характерен выраженный эффект первого прохождения через печень.

Распределение

Через 0.5-4 ч после приема норэтистерона в дозе 0.5 мг, 1 мг или 3 мг C_max в плазме крови составляют 2-5 нг/мл, 5-10 нг/мл или 30 нг/мл соответственно. При применении в комбинации с этинилэстрадиолом концентрации норэтистерона в плазме крови могут иметь более высокие значения и, в случае приема многократных доз, повышаться до достижения равновесного состояния. Это обусловлено, главным образом, связыванием норэтистерона с ГСПГ и замедлением его метаболизма.

Метаболизм

Наиболее важными метаболитами норэтистерона являются отдельные изомеры 5-альфа-дигидронорэтистерона и тетрагидронорэтистерона, которые выделяются в основном в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Реакции конъюгации норэтистерона и некоторых его метаболитов протекают в положении 17-бета-гидроксильной группы.

Выведение

Снижение концентрации норэтистерона в плазме крови осуществляется в две фазы. Т_1/2 в первой фазе длится 2.5 ч, в конечной фазе – 8 ч. 80% образующихся в печени метаболитов выводится почками.

После болюсного введения концентрация активного вещества в плазме от исходной составляет 50% через 5 мин; 20% - через 10 мин; менее 10% - через 20 мин.

Алтеплаза быстро выводится из циркулирующей крови и метаболизируется главным образом в печени.

В случае планируемой или установленной беременности применение препарата Норколут противопоказано.

При применении норэтистерона в послеродовом периоде препарат может оказывать влияние на лактацию, уменьшая количество и качество грудного молока.

Клинический опыт применения алтеплазы при беременности ограничен.

В экспериментальных исследованиях показано, что алтеплаза не проникает через плацентарный барьер у крыс; отрицательного влияния на плод не обнаружено.

Противопоказан в период полового созревания.

Применение препарата Норколут у пациенток пожилого возраста не показано.

Необходимо до начала лечения исключить наличие злокачественных новообразований, провести предварительное тщательное гинекологическое, онкологическое обследование и обследование молочных желез.

Этинилэстрадиол является активным метаболитом норэтистерона, поэтому при его назначении следует также учитывать общие меры предосторожности, которые необходимо соблюдать при применении комбинированных гормональных контрацептивов (КОК), содержащих этинилэстрадиол.

Прием препарата Норколут следует немедленно прекратить в следующих случаях:

• появление признаков тромбоэмболических осложнений;
• мигрень или частая необычайно сильная головная боль;
• внезапные нарушения зрения, слуха и речи;
• увеличение частоты судорожных приступов при эпилепсии;
• клинически значимое повышение АД;
• увеличение печени с подозрением на развитие опухоли печени, появлении желтухи, генерализованного зуда или развития гепатита.

Пациентка должна сообщить врачу о следующих состояниях или заболеваниях, которые существовали до приема препарата Норколут , возникли впервые или усугубились во время приема препарата:

• рак молочной железы у близкой родственницы пациентки в настоящее время или в анамнезе;
• наследственный ангионевротический отек - препараты, содержащие эстрогены, могут спровоцировать или ухудшить симптомы ангионевротического отека. Следует немедленно обратиться к врачу при появлении симптомов ангионевротического отека, таких как отек лица, языка и/или глотки, затруднение при глотании или крапивница в сочетании с затруднением дыхания;
• заболевание сердца и сосудов;
• сахарный диабет;
• заболевание почек;
• гепатит и нарушения функции печени;
• бронхиальная астма;
• эпилепсия;
• опухоль гипофиза (пролактинома);
• предрасположенность к тромбозам;
• болезнь Крона или язвенный колит;
• системная красная волчанка;
• гемолитико-уремический синдром;
• серповидно-клеточная анемия;
• гипертриглицеридемия (в т.ч. указание в семейном анамнезе). Гипертриглицеридемия связана с повышенным риском развития панкреатита;
• при необходимости хирургической операции или длительной иммобилизации;
• ранний послеродовый период, т.к. имеется повышенный риск тромбообразования. Следует дать рекомендацию пациентке, через какое время после родов можно начинать прием препарата Норколут ;
• тромбофлебит поверхностных вен;
• варикозное расширение вен;
• хлоазма (в т.ч. хлоазма беременных в анамнезе). В этом случае пациентке рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей или УФ-излучения;
• при заболевании, которое впервые проявилось во время беременности или на фоне предшествующего применения половых гормонов (например, потеря слуха, порфирия, герпес беременных, хорея Сиденгама, холестатическая желтуха и/или зуд, связанный с холестазом, формирование камней в желчном пузыре);
• повышение активности АЛТ на фоне терапии вирусного гепатита С (комбинацией лекарственных препаратов, содержащих омбитасвир, паритапревир, ритонавир, дасабувир в сочетании с рибавирином или без него).

Как распознать тромбоз

При возникновении любых из перечисленных ниже признаков или симптомов следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

Венозный тромбоз

Если тромб образуется в вене ноги или стопы, он может вызвать тромбоз глубоких вен (ТГВ).

Если тромб мигрирует из сосудов ног и задержится в сосудах легких, он может вызвать тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА).

Очень редко тромб может сформироваться в сосудах другого органа, например, глаза (тромбоз вен сетчатки).

Суммарный риск образования ТГВ или ТЭЛА на фоне приема препарата Норколут невелик.

Риск тромбоза может варьировать в зависимости от наличия и выраженности индивидуальных факторов риска развития тромбоза.

Факторы, увеличивающие риск развития венозного тромбоза/венозной тромбоэмболии (ВТЭ):

• ожирение (ИМТ более 30 кг/м²);
• наличие в семейном анамнезе венозного тромбоза или тромбоэмболии у братьев, сестер или родителей в возрасте менее 50 лет (в случае наследственной предрасположенности перед началом приема препарата следует проконсультироваться со специалистом);
• длительная иммобилизация, серьезные хирургические вмешательства; оперативные вмешательства на нижних конечностях, в области таза; нейрохирургические оперативные вмешательства; обширная травма. В этих ситуациях следует прекратить прием КОК (в случае планируемого оперативного вмешательства, по крайней мере, за 4 недели до нее) и не возобновлять его в течение 2 недель после полного восстановления подвижности. Если требуется отмена препарата Норколут , врач должен дать рекомендации, когда можно возобновить прием;
• возраст старше 35 лет;
• период несколько недель после рождения ребенка;
• временная иммобилизация (например, авиаперелет длительностью более 4 ч) может также являться фактором риска ВТЭ, особенно при наличии других факторов риска.

Чем больше у пациентки факторов риска, тем выше вероятность образования тромбов.

Перелеты (>4 часов) могут временно увеличивать риск тромбоза, особенно если у Вас есть другие, перечисленные выше, факторы риска.

Следует сообщить врачу, если за время приема препарата возникли или изменились какие-либо факторы риска, например, наблюдается существенное увеличение массы тела, у близкого родственника развился тромбоз по неизвестной причине.

Артериальный тромбоз

Артериальный тромбоз может стать причиной инфаркта миокарда или инсульта.

Важно отметить, что риск развития инфаркта миокарда или инсульта на фоне приема препарата Норколут является низким, но может увеличиваться.

Факторы риска артериального тромбоза:

• возраст старше 35 лет;
• курение (женщинам старше 35 лет, не отказавшимся от курения, настоятельно рекомендуется выбрать другие методы контрацепции);
• артериальная гипертензия;
• ожирение (ИМТ более 30 кг/м²);
• наличие в семейном анамнезе артериального тромбоза или тромбоэмболии у братьев, сестер или родителей в возрасте менее 50 лет;
• гиперхолестеринемия или гипертриглицеридемия, в т.ч. в семейном анамнезе;
• мигрень, особенно мигрень с аурой;
• заболевания клапанов сердца, мерцательная аритмия;
• сахарный диабет.

При наличии более чем одного из перечисленных заболеваний или состояний риск артериального тромбоза повышается.

Следует сообщить врачу, если за время приема препарата возникли или изменились какие-либо факторы риска, например, наблюдается существенное увеличение массы тела, у близкого родственника развился тромбоз по неизвестной причине.

Лабораторные исследования

Прием половых гормонов может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, концентрацию транспортных протеинов в плазме (например, транскортина, фракции липидов/липопротеидов, параметры углеводного метаболизма, коагуляции и фибринолиза). Эти изменения, как правило, остаются в пределах нормальных физиологических значений.

Препарат содержит лактозы моногидрат, поэтому пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или нарушенным всасыванием глюкозы/галактозы не должны принимать данный препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Норэтистерон не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

В случае развития геморрагических осложнений введение алтеплазы следует прекратить, по возможности вызвать сдавление кровоточащего сосуда; благодаря короткому T_1/2 алтеплазы проведения коагуляционной терапии обычно не требуется.

С осторожностью, предварительно оценив степень предполагаемой пользы и возможного риска кровотечения, следует применять при: недавно выполненной в/м инъекции или небольших недавних вмешательствах, таких как биопсия (иглой), пункция (иглой) крупных сосудов, массаже сердца при реанимации; заболеваниях (не упомянутых в списке противопоказаний), при которых повышен риск кровотечения; при одновременном приеме пероральных антикоагулянтов применение алтеплазы можно рассматривать лишь в случае, когда лабораторные показатели антикоагулянтной активности не являются клинически значимыми.

При лечении острого инфаркта миокарда и острой эмболии легочной артерии следует дополнительно иметь в виду следующие особые предостережения и меры предосторожности: систолическое АД > 160 мм рт.ст.; пожилой возраст, при котором может повышаться риск внутричерепного кровоизлияния. Поскольку у пациентов пожилого возраста вероятность положительного результата данного лечения также повышается, необходима тщательная оценка соотношения польза/риск.

При лечении острого ишемического инсульта следует дополнительно иметь в виду следующие особые предостережения и меры предосторожности: применение у пациентов с острым ишемическим инсультом, по сравнению с применением по другим показаниям, сопровождается повышенным риском внутричерепного кровоизлияния, поскольку кровотечение происходит преимущественно в некротическую область. Это особенно следует принимать во внимание в следующих случаях: все состояния, характеризующиеся высоким риском кровотечения; наличие небольших бессимптомных аневризм церебральных сосудов; задержка начала лечения; у пациентов, которым ранее проводилось лечение ацетилсалициловой кислотой или другими антиагрегантными средствами, возможен повышенный риск внутримозгового кровоизлияния, особенно если применение алтеплазы начато в более поздние сроки. Учитывая повышенный риск мозгового кровоизлияния, применяемая доза алтеплазы не должна превышать 0.9 мг/кг (максимальная доза составляет 90 мг). У пациентов старше 80 лет, в сравнении с более молодыми пациентами, может повышаться риск мозгового кровоизлияния и снижаться общая эффективность лечения, поэтому вопрос о применении алтеплазы следует решать с учетом предполагаемого риска.

Лечение не следует начинать позднее, чем через 4.5 ч после возникновения симптомов, вследствие неблагоприятного соотношения польза/риск, что обусловлено следующими обстоятельствами: положительный эффект лечения снижается при позднем начале терапии; смертность увеличивается преимущественно у пациентов, ранее получавших ацетилсалициловую кислоту; повышается риск кровотечения.

Некоторые препараты могут влиять на концентрацию норэтистерона в крови, их прием может снизить эффективность и привести к развитию внезапного кровотечения, в т.ч. барбитураты, карбамазепин, фенитоин, примидон, окскарбазепин, фелбамат, топирамат, рифампицин, ингибиторы протеазы и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, например, ритонавир, невирапин, эфавиренз, гризеофульвин, бозентан, растительные препараты зверобоя продырявленного.

Некоторые препараты могут повышать концентрацию норэтистерона в плазме крови, что способствует увеличению частоты или выраженности нежелательных реакций: итраконазол, вориконазол, флуконазол; верапамил; кларитромицин, эритромицин; дилтиазем.

При одновременном приеме препарата Норколут с грейпфрутовым соком также возможно повышение частоты или выраженности нежелательных реакций.

Норколут может повлиять на эффекты других препаратов, например, циклоспорин (препарат, применяемый для профилактики отторжения тканей после трансплантации); противоэпилептический препарат ламотриджин (совместный прием с данным препаратом может привести к увеличению частоты эпилептических припадков).

Противопоказано назначение препарата Норколут на фоне применения препаратов для лечения гепатита C, содержащих омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, поскольку совместный прием может привести к повышению активности печеночных ферментов (повышение активности АЛТ).

Симптомы: из-за низкой токсичности норэтистерона не следует ожидать острых токсических эффектов в случае передозировки. После приема детьми младшего возраста высоких доз норэтистерона (как комбинированного перорального контрацептива, содержащего норэтистерон), серьезные побочные эффекты не зарегистрированы.

При передозировке могут наблюдаться тошнота и кровотечение "отмены" у женщин.

Лечение: проводят симптоматическую терапию.