Норкурон и Эксеместан

Лечение распространенного рака молочной железы у женщин в естественной или индуцированной постменопаузе, у которых выявлено прогрессирование заболевания на фоне антиэстрогенной терапии.

Гормональная терапия при распространенном раке молочной железы у женщин в естественной или индуцированной постменопаузе, у которых выявлено прогрессирование заболевания на фоне терапии либо нестероидными ингибиторами ароматазы, либо прогестинами.

Вводят в/в. Начальная доза для проведения интубации составляет 80-100 мкг/кг, поддерживающая доза для проведения оперативного вмешательства - 20-30 мкг/кг.

Для новорожденных и детей в возрасте до 1 года начальная доза составляет 10-20 мкг/кг.

При приеме внутрь рекомендуемая доза для взрослых и пациенток пожилого возраста - по 25 мг 1 раз/сут ежедневно, предпочтительно после приема пищи. Лечение следует продолжать до появления признаков прогрессирования опухолевого заболевания, после этого рекомендуется скорректировать врачебную тактику.

При печеночной или почечной недостаточности коррекции дозы не требуется.

Со стороны свертывающей системы крови: описано уменьшение парциального тромбопластинового и протромбинового времени.

Аллергические реакции: редко - бронхоспазм и анафилактические реакции.

Местные реакции: возможны локальные реакции повышенной чувствительности в месте введения векурония бромида.

Со стороны ЦНС: часто - утомляемость, головокружение; иногда - головная боль, бессонница, депрессия, астения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; иногда - боли в области живота, анорексия, запор, диспепсия; редко - увеличение показателей функциональных печеночных тестов в сыворотке, повышение уровня ЩФ.

Со стороны эндокринной системы: часто - приступообразные ощущения жара (приливы).

Дерматологические реакции: возможны - кожная сыпь, алопеция.

Со стороны системы кроветворения: часто - снижение уровня лимфоцитов; редко - тромбоцитопения, лейкопения.

Со стороны обмена веществ: возможны - периферические отеки (отеки стоп, голеней).

Прочие: часто - усиление потоотделения.

Противоопухолевое средство, ингибитор ароматазы, по структуре сходен с естественным стероидным гормоном андростендионом.

У женщин в постменопаузе эстрогены продуцируются преимущественно путем превращения андрогенов в эстрогены под действием фермента ароматазы в периферических тканях. Механизм действия эксеместана обусловлен необратимым связыванием с активным фрагментом ароматазы, что приводит к инактивации фермента.

Эксеместан не обладает прогестагенной и эстрогенной активностью. При применении в высоких дозах проявляется лишь незначительная андрогенная активность. Не оказывает влияния на биосинтез кортизола и альдостерона в надпочечниках.

Незначительное увеличение уровней ЛГ и ФСГ в сыворотке отмечается даже при низких дозах эксеместана. Этот эффект, однако, является нехарактерным для препаратов данной фармакологической группы. Вероятно, он развивается по принципу обратной связи, на уровне гипофиза: снижение концентрации эстрогенов стимулирует секрецию гонадотропинов в гипофизе также и у женщин в постменопаузе.

После приема внутрь быстро абсорбируется из ЖКТ. При однократном приеме в дозе 25 мг после приема пищи C_max составляет 18 нг/мл и достигается в течение 2 ч. Пища улучшает абсорбцию: достигаемый при этом уровень эксеместана в плазме крови на 40% выше, чем после приема натощак.

После достижения C_max уровень активного вещества в плазме снижается; при этом конечный T_1/2 составляет приблизительно 24 ч. Эксеместан широко распределяется в тканях. Связывание с белками плазмы составляет около 90%, степень связывания не зависит от общей концентрации.

После повторных приемов в дозе 25 мг/сут концентрация в плазме неизмененного вещества была сходна с таковой после однократного приема.

Эксеместан характеризуется высоким клиренсом, преимущественно за счет метаболизма. Метаболизируется путем окисления метиленовой группы в положении 6 при участии изофермента CYP3A4 и/или путем восстановления 17-кетогруппы при участии альдокеторедуктаз. В результате образуются многочисленные вторичные метаболиты, однако количество каждого из них очень невелико по сравнению с введенной дозой. В отношении ингибирования ароматазы эти метаболиты либо неактивны, либо менее активны, чем неизмененное вещество.

Выводится с мочой и с калом. Выведение эксеместана и его метаболитов из организма в основном завершается в течение 1 недели. Менее 1% выводится с мочой в неизмененном виде.

При беременности применение векурония бромида возможно только под наблюдением врача при условии, что ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

У беременных женщин, которые для лечения токсикоза получали соли магния (способные потенцировать нервно-мышечную блокаду), векурония бромид следует применять в уменьшенных дозах.

Векурония бромид следует применять только в условиях специализированного стационара при наличии техники для проведения ИВЛ специалистами-анестезиологами. Перед началом анестезии следует нормализовать электролитный баланс, КЩР и устранить дегидратацию.

С осторожностью применяют при заболеваниях печени и желчевыводящих путей, почечной недостаточности.

У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, отеками, а также у лиц пожилого возраста возможно увеличение длительности нервно-мышечной блокады.

С особой осторожностью векурония бромид, как и другие блокаторы нервно-мышечной передачи, следует применять у пациентов с миастенией или миастеническим синдромом.

В условиях интраоперационной гипотермии усиливается мышечно-расслабляющее действие векурония бромида.

Не следует применять у женщин с пременопаузным эндокринным статусом, поскольку оценка эффективности и безопасности препарата у этой категории пациентов не проводилась. В тех случаях, когда необходимость применения клинически обоснована, постменопаузный статус следует подтверждать определением уровня ЛГ, ФСГ и эстрадиола.

У пациенток с исходной лимфопенией повышен риск снижения количества лимфоцитов. Увеличение показателей функциональных печеночных тестов в сыворотке и повышение уровня ЩФ отмечалось преимущественно у пациенток с метастазами в печень и в кости, а также при наличии других поражений печени.

Не рекомендуется применять у детей.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При выполнении работы, связанной с необходимостью концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций, пациентам следует иметь в виду, что при применении эксеметана возможно появление сонливости и головокружения.

Как и другие недеполяризующие миорелаксанты векурония бромид может уменьшать парциальное тромбопластиновое время и протромбиновое время.

Действие векурония бромида усиливается при одновременном применении со следующими препаратами: средствами для наркоза (галотан, диэтиловый эфир, циклопропан, пропофол; повышенные дозы тиопентона, метогекситона, кетамина, натрия оксибутирата, этомидата), другими недеполяризующими миорелаксантами; антибиотиками аминогликозидами, полипептидными антибиотиками, ациламинопенициллином, метронидазолом в высоких дозах, диуретиками, бета-адреноблокаторами, тиамином, ингибиторами МАО, хинидином, протамином, альфа-адренергическими средствами, солями магния.

Действие векурония бромида уменьшается при одновременном применении с неостигмином, эдрофонием, пиридостигмином, производными аминопиридина; при длительном предшествующем применении ГКС, фенитоина или карбамазепина; с норадреналином, азатиоприном (проходящий или ограниченный эффект), теофиллином, кальция хлоридом.

Вариабельный эффект может наблюдаться при применении деполяризующих миорелаксантов (в т.ч. сукцинилхолина) после введения векурония бромида.

Препараты, содержащие эстрогены, при одновременном применении с эксеместаном полностью нивелируют его фармакологическое действие.

До настоящего времени не проводилось исследований взаимодействия эксеместана с другими лекарственными средствами. Результаты исследований in vitro показали, что эксеместан подвергается метаболизму под влиянием изофермента CYP3A4 и альдокеторедуктаз и не ингибирует ни один из главных изоферментов CYP. В ходе клинического фармакокинетического исследования было установлено, что специфическое ингибирование изофермента CYP3A4 кетоконазолом не вызывает достоверных изменений фармакокинетических параметров эксеместана. Однако нельзя исключить возможное снижение концентрации эксеместана в плазме под влиянием препаратов, которые являются индукторами изофермента CYP3A4.