Норматенс и Топсавер

• артериальная гипертензия.

Эпилепсия: в качестве средства монотерапии для начального лечения у пациентов старше 2 лет - парциальные или первичные генерализованные тонико-клонические припадки; в составе комплексной терапии у пациентов старше 2 лет - парциальные или генерализованные тонико-клонические припадки, а также припадки на фоне синдрома Леннокса-Гасто.

Мигрень: профилактика приступов мигрени у взрослых.

Внутрь, во время или сразу после еды, не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости.

Дозу устанавливают индивидуально для каждого пациента.

Режим дозирования у взрослых

Рекомендуется начинать лечение с 1 таблетки 1 раз/сут, при необходимости (отсутствие удовлетворительного терапевтического эффекта) можно увеличить дозу препарата до 2 раз/сут (каждые 12 ч) по 1 таблетке, и только в исключительных случаях - до 3 раз/сут ( каждые 8 ч) по 1 таблетке.

Максимальная суточная доза составляет 3 таблетки.

В связи с механизмом действия препарата, о возможном отсутствии эффективности препарата можно говорить не раньше, чем через 2 недели после начала приема, поэтому в этот период не следует без необходимости увеличивать начальную дозу.

При длительном лечении, в случае удовлетворительного терапевтического эффекта, рекомендуется прием 1 таблетки 1 раз/сут, а у некоторых пациентов дозу препарата можно уменьшить до 1 таблетки 1 раз через день. При каждом снижении дозы препарата необходим контроль АД.

При проведении поддерживающей терапии не следует превышать дозу 2 таблетки в сутки.

Режим дозирования у пациентов пожилого возраста

Нет необходимости в коррекции дозы, тем не менее, рекомендуется проявлять особую осторожность во время терапии в связи с повышенным риском развития артериальной гипотензии и нарушения электролитного баланса.

Режим дозирования у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью

Пациентам с почечной и печеночной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) препарат назначать не рекомендуется.

Дети и подростки

Препарат не следует назначать детям и подросткам.

Препарат назначают внутрь. Таблетку проглатывают целиком, не разжевывая, принимают независимо от приема пищи. Для оптимального контроля припадков рекомендуется начинать лечение с низких доз с последующим увеличением до эффективной дозы.

В составе комплексной терапии

Для взрослых минимальная эффективная доза составляет 200 мг/сут. Обычная суточная доза - 200-400 мг (в 2 приема). Максимальная суточная доза - 1.6 г. Лечение начинают с 25-50 мг ежедневно на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают на 25-50 мг/сут в течение 1-2 недель, с кратностью приема 2 раза/сут. При непереносимости такого режима дозирования дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта.

Для детей старше 3 лет рекомендуемая суточная доза составляет 5-9 мг/кг массы тела, разделенная на 2 приема. Лечение начинают с дозы 25 мг на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают на 1 -3 мг/кг/сут в течение 1-2 недель, с кратностью приема 2 раза/сут, до достижения оптимального клинического эффекта.

Монотерапия

У взрослых лечение начинают с 25 мг на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают на 25-50 мг/сут в течение 1-2 недель, с кратностью приема 2 раза/сут. При непереносимости такого режима дозирования дозу повышают на меньшую величину или принимают через большие интервалы. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта. Рекомендуемая начальная доза топирамата для монотерапии у взрослых с впервые установленной эпилепсией составляет 100 мг/сут, максимальная рекомендуемая доза - 500 мг/сут. Эти дозы рекомендованы для всех взрослых, включая пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек.

У детей в возрасте 7 лет и старше лечение начинают с дозы 0.5-1 мг/кг массы тела на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают на 0.5-1 мг/кг/сут в течение 1-2 недель, кратность приема - 2 раза/сут. При непереносимости такого режима дозирования дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта. Рекомендуемый диапазон доз 3-6 мг/кг массы тела. Детям с недавно установленными парциальными припадками можно назначать до 500 мг/сут.

• повышенная чувствительность к дигидроэргокристину, клопамиду, другим производным сульфонамида, резерпину или любому из вспомогательных веществ препарата;
• депрессия (депрессивное расстройство) в настоящее время или в анамнезе;
• сопутствующее проведение электросудорожной терапии;
• эпилепсия;
• болезнь Паркинсона;
• феохромоцитома;
• сопутствующее лечение ингибиторами МАО;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;
• эрозивный гастрит;
• перенесенный инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, выраженная брадикардия (ЧСС менее 50 уд./мин), AV-блокада любой степени, внутрижелудочковая блокада;
• артериальная гипотензия (АД < 100/60 мм рт. ст. у лиц в возрасте до 25 лет; АД < 105/65 мм рт. ст. у людей более старшего возраста);
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• нефрит;
• уремия;
• нефросклероз;
• выраженный церебральный атеросклероз;
• тяжелые нарушения функции печени;
• гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия;
• гиперкальциемия;
• подагра;
• закрытоугольная глаукома;
• нарушение кроветворения;
• острое кровотечение;
• бронхиальная астма;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы, дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью

• сахарный диабет;
• гиперурикемия; одновременное применение с лекарственными средствами, нарушающими метаболизм или выведение мочевой кислоты;
• одновременное применение с альфа- и бета-симпатомиметиками;
• нарушение функции печени легкой и умеренной степени тяжести;
• одновременное применение препаратов лития, лекарственных препаратов, которые могут вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт", лекарственных препаратов, способных вызывать гипокалиемию, сердечных гликозидов;
• гиперпаратиреоз;
• системная красная волчанка;
• большое хирургическое вмешательство/общая анестезия.

• детский возраст до 3-х лет;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при почечной или печеночной недостаточности, нефроуролитиазе (в т.ч. в анамнезе), гиперкальциурии.

Приводимые ниже нежелательные реакции классифицированы по частоте в соответствии с терминологией MedDRA и по классу системы органов. Частота возникновения нежелательных реакций определена следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (от > 1/100 до < 1/10), нечасто (от> 1/1000 до < 1/100), редко (от> 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000); неизвестно (нельзя установить на основании имеющихся данных).

Наблюдались следующие нежелательные эффекты при применении препарата:

Со стороны нервной системы: парестезии, сонливость, головокружение, нарушение внимания, нарушение памяти, амнезия, психомоторные нарушения, судороги, неправильная координация, тремор, летаргия, гипестезия, нистагм, дисгевзия, нарушение равновесия, расстройство артикуляции, интенционное дрожание (динамическое), седативный эффект, угнетение сознания, судороги по типу больших судорожных припадков, дефект поля зрения, сложные парциальные припадки, расстройство речи, психомоторная гиперактивность, обморок, сенсорные нарушения, слюнотечение, афазия, повторяющиеся речь, гипокинезия, дискинезия, постуральное головокружение, плохое качество сна, чувство жжения, потеря чувствительности, паросмия, мозжечковый синдром, дизестезия, гипогевзия, ступор, неуклюжесть, аура, агевзия, дисграфия, дисфазия, периферическая невропатия, предобморочные состояния, дистония, апраксия, нарушение циркадного ритма сна, гиперестезия, гипосмия, аносмия, эссенциальный тремор, акинезия, отсутствие реакции на стимулы, затруднения при обучении.

Нарушения психики: депрессия, замедленное мышление, когнитивные расстройства, бессонница, выраженные нарушения речи, беспокойство, спутанность сознания, дезориентация, агрессия, лабильность настроения, тревожное возбуждение, эмоциональная лабильность, депрессивное настроение, гнев, неадекватное поведение, суицидальные идеи или попытки, слуховые и зрительные галлюцинации, психотическое расстройство, апатия, отсутствие спонтанной речи, нарушения сна, аффективная лабильность, снижение либидо, беспокойство, плаксивость, дисфемия, эйфория, параноидальные состояния, персеверация мышления, паническая атака, слезливость, нарушение навыков чтения, уплощение эмоций, расстройство засыпания, патологическое мышление, потеря либидо, вялость, интрасомническое расстройство, патологически повышенная отвлекаемость, ранние пробуждения по утрам, паническая реакция, мания, паническое расстройство, чувство отчаяния, гипоманиакальное состояние.

Со стороны органа зрения: нечеткость зрения, диплопия, нарушение зрения, уменьшение остроты зрения, скотома, миопия, патологические ощущения в глазах, сухость глаз, фотофобия, блефароспазм, повышенное слезотечение, фотопсия, мидриаз, пресбиопия, односторонняя слепота, преходящая слепота, глаукома, нарушение аккомодации, нарушение зрительного восприятия глубины, мерцательная скотома, отек век, ночная слепота, амблиопия, закрытоугольная глаукома, макулопатия, глазодвигательные нарушения.

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, эозинофилия, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: повышенная чувствительность, аллергический отек, отек конъюнктивы.

Со стороны обмена веществ: анорексия, снижение аппетита, метаболический ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, полидипсия, ацидоз гиперхлоремический.

Со стороны органа слуха и равновесия: вертиго, звон в ушах, боль в ухе, глухота, односторонняя глухота, нейросенсорная глухота, дискомфорт в ушах, нарушение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, синусовая брадикардия, учащенное сердцебиение, ортостатическая гипотензия, приливы крови, гиперемия, феномен Рейно.

Со стороны дыхательной системы: назофарингит, диспноэ, носовое кровотечение, заложенность носа, ринорея, кашель, одышка при физической нагрузке, гиперсекреция в околоносовых пазухах, дисфония.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, рвота, запор, боль в верхней части живота, диспепсия, боль в животе, сухость во рту, дискомфорт в желудке, оральная парестезия, гастрит, неприятные ощущения в животе, панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в нижней части живота, оральная гипестезия, кровоточивость десен, вздутие живота, дискомфорт в эпигастральной области, болезненность по всему животу, гиперсекреция слюнных желез, боль в ротовой полости, неприятный запах изо рта, глоссодиния, гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, зуд, сыпь, ангидроз, гипестезия лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулезная сыпь, изменение цвета кожи, аллергический дерматит, отек лица, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, неприятный запах кожи, периорбитальный отек, крапивница локализованная, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, мышечные спазмы, миалгия, мышечные судороги, мышечная слабость, мышечные боли в груди, отечность суставов, скованность мышц, боль в боку, мышечное утомление, дискомфорт в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: нефролитиаз, поллакиурия, дизурия, мочевые конкременты, недержание мочи при напряжении, гематурия, неотложный болезненный позыв к мочеиспусканию, почечная колика, боли в области почек, конкременты мочеточника, почечный канальцевый ацидоз.

Со стороны репродуктивной системы: эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция.

Общие реакции: усталость, пирексия, астения, раздражительность, нарушение походки, необычные ощущения, недомогание, гипертермия, жажда, гриппоподобное состояние, инерционность, похолодание конечностей, чувство опьянения, ощущение тревоги, отек лица, кальциноз.

Со стороны лабораторных показателей: уменьшение массы тела, увеличение массы тела, кристаллурия, аномальный тест тандем-походка, лейкопения, повышение активности печеночных ферментов, гипокалиемия, уменьшение содержания гидрокарбонатов в крови.

Норматенс является комбинированным антигипертензивным препаратом, содержащим в своем составе 3 взаимодополняющих друг друга компонента.

Дигидроэргокристин - дигидрированный алкалоид спорыньи, блокирует α-адренорецепторы, вызывает расширение сосудов, снижает ОПСС.

Клопамид - "петлевой" сульфаниламидный диуретик средней силы действия, блокирует реабсорбцию ионов натрия на уровне кортикального сегмента петли Генле, выводит ионы натрия, калия, хлора и воду.

Гипотензивный эффект препарата превосходит гипотензивный эффект каждого из компонентов в отдельности и действие любой комбинации из двух компонентов; начало действия - на 4-7 день, стойкий гипотензивный эффект достигается через 1-4 недели.

Резерпин - симпатолитик, проникая в пресинаптические окончания постганглионарных симпатических волокон, высвобождает из везикул норэпинефрин с одновременным нарушением его обратного транспорта и усилением процесса инактивации МАО. Вызывает истощение запасов нейромедиатора и стойкое снижение АД. Способствует снижению концентрации в нейронах дофамина, серотонина и других нейромедиаторов, оказывая антипсихотическое действие.

Ослабляет влияние симпатической иннервации на сердечно-сосудистую систему, уменьшает ЧСС и ОПСС; сохраняет активность парасимпатической нервной системы; углубляет и усиливает физиологический сон, тормозит интерорецептивные рефлексы. Повышает перистальтику ЖКТ, увеличивает продукцию в желудке соляной кислоты; замедляет метаболические процессы в организме; урежает и углубляет дыхательные движения, вызывает миоз, гипотермию; снижает интенсивность обмена веществ. Оказывает положительное влияние на липидный и белковый обмен у пациентов с артериальной гипертензией и коронарным атеросклерозом; увеличивает почечный кровоток, усиливает клубочковую фильтрацию.

Противоэпилептическое средство, относится к классу сульфат-замещенных моносахаридов.

Топирамат уменьшает частоту возникновения потенциалов действия, характерных для нейрона в состоянии стойкой деполяризации, что свидетельствует о зависимости блокирующего действия препарата на натриевые каналы от состояния нейрона. Топирамат потенцирует активность GABA в отношении некоторых подтипов GABA-рецепторов (в т.ч. GABA_A-рецепторов), а также модулирует активность самих GABA_A-рецепторов, препятствует активации каинатом чувствительности каинат/АМПК-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата в отношении NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации топирамата в плазме от 1 мкМ до 200 мкМ, с минимальной активностью в пределах от 1 мкМ до 10 мкМ.

Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы, однако этот эффект у топирамата более слабый, чем у ацетазоламида и, по-видимому, не является главным в противоэпилептической активности топирамата.

Дигидроэргокристин

Всасывание

После приема внутрь, всасывание дигидроэргокристина из ЖКТ составляет около 25%. C_max в плазме крови достигается через 0.6 ч.

Распределение

V_d дигидроэргокристина составляет 16 л/кг. Связывание с белками плазмы - около 68%.

Дигидроэргокристин проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.

Метаболизм

Дигидроэргокристин интенсивно метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.

Выведение

Дигидроэргокристин выводится, в основном, с калом. Менее 1% полученной дозы выводится с мочой в неизменном виде. T_1/2 составляет около 2 ч в альфа-фазе и около 14 ч в бета-фазе.

Клопамид

Всасывание

После приема внутрь, всасывание клопамида составляет более 90%. C_max в плазме достигается через 1-2 ч.

Распределение

V_d клопамида составляет 1.5 л/кг. Связывание с белками плазмы - около 46%.

Метаболизм

Клопамид метаболизируется в печени до неактивных метаболитов, при этом клопамид метаболизируется значительно меньше, чем дигидроэргокристин и резерпин.

Выведение

Клопамид выводится, в основном, почками (более 30% препарата выводится данным путем в неизмененном виде). T_1/2 составляет около 6 ч.

Резерпин

Всасывание

После приема внутрь всасывание резерпина составляет примерно 40%. C_max в плазме достигается через 1-3 ч.

Распределение

Резерпин не связывается с белками плазмы крови. Резерпин проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.

Метаболизм

Резерпин интенсивно метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.

Выведение

Резерпин выводится, в основном, в виде метаболитов как с калом, так и с мочой (менее 1% полученной дозы выводится последним путем в неизменном виде).

T_1/2 составляет около 4.5 ч в альфа-фазе и около 271 ч в бета-фазе.

Всасывание

Топирамат быстро и хорошо всасывается. Прием пищи не оказывает клинически значимого эффекта на его биодоступность, которая составляет около 80%. Среднее значение C_max после многократного приема внутрь в дозе 100 мг 2 раза/сут составляет 6.76 мкг/мл.

Распределение

Связывание с белками плазмы - 13-17%. Средний V_d - 0.55-0.8 л/кг для разовой дозы до 1.2 г. V_d зависит от пола: у женщин эти значения составляют 50% от величин, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани у женщин. После однократного приема фармакокинетика носит линейный характер, плазменный клиренс постоянен, AUC в диапазоне доз от 100 мг до 400 мг возрастает пропорционально дозе. При нормальной функции почек для достижения C_ss может потребоваться 4-8 дней.

Предполагается, что топирамат выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Метаболизируется около 20% топирамата. До 50% топирамата метаболизируется у пациентов, одновременно принимающих другие противоэпилептические препараты (ПЭП), индуцирующие метаболизирующие ферменты. Из плазмы, мочи и кала человека выделены 6 практически неактивных метаболитов топирамата.

Выведение

Неизмененный топирамат и его метаболиты, в основном, выводятся почками. Плазменный клиренс составляет около 20-30 мл/мин.

T_1/2 после многократного приема в дозах 50 мг и 100 мг 2 раза/сут составляет 21 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

V_d зависит от пола: у женщин эти значения составляют 50% от величин, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани у женщин.

У пациентов с нарушениями функции почек (КК < 60 мл/мин) снижается плазменный и почечный клиренс топирамата; у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности снижается плазменный клиренс топирамата.

Топирамат эффективно выводится из плазмы крови при гемодиализе.

Плазменный клиренс топирамата не меняется у пациентов пожилого возраста при отсутствии нарушений функции почек.

Плазменный клиренс топирамата снижается у пациентов с умеренно и тяжелыми нарушениями функции печени.

Фармакокинетика топирамата у детей, также как у взрослых, носит линейный характер. Клиренс препарата не зависит от дозы, равновесная концентрация в плазме крови возрастает пропорционально дозе. Однако для детей характерны более высокие значения клиренса и более короткий T_1/2. Следовательно, концентрация топирамата в плазме крови при приеме одинаковых доз в расчете на кг массы тела может быть ниже у детей по сравнению со взрослыми.

Применение препарата противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания, поскольку данные исследований на животных и наблюдений у людей подтверждают значительные риски для плода и неблагоприятное воздействие на грудного ребенка.

Дигидроэргокристин

Дигидроэргокристин может вызывать у новорожденных симптомы, напоминающие отравления спорыньей, а у матери тормозить/ослаблять лактацию.

Клопамид

Клопамид может вызывать тромбоцитопению у плода.

Резерпин

Резерпин обладает тератогенным действием, кроме того, может вызвать опасные для плода артериальную гипотензию, брадикардию. У новорожденных резерпин может способствовать возникновению ринореи и отека слизистой оболочки носа, что ведет к затруднению дыхания и цианозу.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения топирамата при беременности не проводилось.

Применение топирамата при беременности может вызвать повреждение плода. Данные регистра беременных показывают, что при внутриутробном воздействии топирамата на плод повышается риск развития врожденных пороков развития (например, черепно-лицевых дефектов, таких как "заячья губа"/"волчья пасть", гипоспадии и аномалии развития различных систем организма). Указанные пороки развития были зафиксированы как при монотерапии топираматом, так и при его применении в рамках комбинированной терапии. По сравнению с группой пациентов, не принимающих противоэпилептические препараты, данные регистра беременных при монотерапии топираматом свидетельствуют об увеличении частоты рождения детей с низкой массой тела (менее 2500 г). Причинно-следственная связь не установлена.

При лечении женщин детородного возраста следует взвесить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода и рассмотреть альтернативные возможности лечения. Если топирамат применяется при беременности или если беременность наступила в период лечения, пациентку следует предупредить о потенциальном риске для плода.

Ограниченное число наблюдений позволяет предположить, что топирамат выделяется с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

Противопоказан в детском возрасте до 3-х лет.

Применение у детей старше 3-х лет возможно согласно режиму дозирования.

Нет необходимости в коррекции дозы, тем не менее, рекомендуется проявлять особую осторожность во время терапии в связи с повышенным риском развития артериальной гипотензии и нарушения электролитного баланса.

Поскольку эффект Норматенса развивается относительно медленно, дозу не следует увеличивать чаще, чем 1 раз в неделю, в связи с возможностью появления выраженного снижения АД; необходимо соблюдать особую осторожность в случае совместного применения с другими антигипертензивными средствами; во время лечения периодически контролировать уровень АД для определения оптимального режима дозирования.

В период лечения может повышаться уровень глюкозы и мочевой кислоты в сыворотке крови, рекомендуется проводить периодический контроль этих параметров, особенно у пациентов с нарушенной толерантностью глюкозы и гиперурикемией.

Необходим контроль функции почек, особенно у пациентов с хронической почечной недостаточностью.

Применение препарата Норматенс у пациентов с инфарктом миокарда противопоказано в связи с недостаточным опытом клинического применения.

Лекарственный препарат Норматенс не следует применять для купирования гипертонического криза.

Во время лечения не следует употреблять спиртные напитки.

Следует соответствующим образом модифицировать дозу Норматенса в случае одновременного применения других, взаимодействующих с ним лекарственных средств.

За 7 дней до начала проведения электросудорожной терапии следует отменить Норматенс.

Дигидроэргокистин

Были выявлены случаи фиброза (например, легких, сердца, сердечных клапанов и забрюшинного фиброза), связанные с действием алкалоидов спорыньи, обладающих агонистической активностью к 5-HT_2β-рецепторами серотонина.

При применении алкалоидов спорыньи и их производных были зарегистрированы симптомы эрготизма (включая тошноту, рвоту, диарею, абдоминальные боли, вазоконстрикцию периферических сосудов). Врачи должны иметь представление о возможных симптомах передозировки препаратами спорыньи до назначения этого класса препаратов.

Клопамид

Во время лечения препаратом, возможно развитие гипокалиемии и связанных с ней рисков, поэтому во время приема препарата необходим контроль калия в сыворотке крови. У большинства пациентов дополнительного назначения препаратов калия не требуется, при условии, что диета содержит достаточное количество продуктов, богатых калием (в т.ч. фрукты, овощи, рыба, нежирный сыр).

Применение препарата у пациентов с нарушением функции печени может способствовать развитию печеночной энцефалопатии.

Тиазидоподобные диуретики уменьшают выведение кальция почками, что может вызывать незначительное временное повышение содержания кальция в плазме крови.

На фоне приема тиазидоподобных диуретиков возможно развитие реакции фоточувствительности. В случае развития реакции фоточувствительности следует прекратить лечение. При необходимости продолжения терапии рекомендуется защищать кожные покровы от воздействия солнечных или искусственных ультрафиолетовых лучей.

При приеме тиазидоподобных диуретиков возможно развитие нарушения со стороны иммунной системы: имеются сообщения о том, что тиазидоподобные диуретики могут вызывать обострение или прогрессирование системной красной волчанки, а также волчаночноподобные реакции.

Резерпин

При применении препаратов раувольфии (включая резерпин) возможно развитие или утяжеление депрессии.

Применение резерпина может вызывать симптомы бронхоспазма, однако такое действие появляется редко, и, как правило, у пациентов с бронхиальной астмой и бронхообструктивным синдромом. В случае возникновения симптомов бронхоспазма, необходимо прекратить прием препарата.

В случае возникновения брадикардии в период лечения, дозу препарата необходимо уменьшить или отменить препарат.

Не менее чем за 2 недели перед планируемым хирургическим вмешательством, следует прекратить прием препарата и заменить его другим антигипертензивным средством. В случае необходимости экстренного оперативного вмешательства или, если предварительная отмена препарата невозможна, необходимо поставить в известность анестезиолога о приеме препарата Норматенс.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Норматенс может нарушать способность пациента к быстрым реакциям, особенно в начале лечения. В период лечения не следует управлять транспортными средствами и заниматься любыми видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

ПЭП, включая и препарат Топсавер, следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков. В клинических исследованиях дозы топирамата уменьшали на 50-100 мг с недельными интервалами для взрослых при терапии эпилепсии, у детей топирамат постепенно отменяли в течение 2-8 нед. Если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена препарата Топсавер, то рекомендуется проводить ее под контролем врача.

Пациентам с умеренно и сильно выраженными нарушениями функции почек может понадобиться 10-15 дней для достижения C_ss в плазме в отличие от 4-8 дней для пациентов с нормальной функцией почек. Как и у всех пациентов, постепенное увеличение дозы должно осуществляться в соответствии с клиническими результатами (такими как контроль припадков, частота побочных эффектов), учитывая, что пациентам с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени может потребоваться больше времени для достижения равновесного состояния после каждой дозы.

При терапии препаратом Топсавер очень важно адекватное повышение объема потребляемой жидкости для снижения риска развития нефролитиаза, а также побочных эффектов, которые могут возникнуть под воздействием физических нагрузок или повышенной температуры.

Факторами риска развития нефролитиаза являются нефролитиаз в анамнезе (в т.ч. в семейном), гиперкальциурия, сопутствующая терапия препаратами, которые способствуют развитию нефролитиаза.

Олигогидролиз и повышение температуры тела при лечении препаратом Топсавер могут развиваться у детей, подвергшихся воздействию высокой температуры окружающей среды.

Лечение препаратом Топсавер может сопровождаться изменением настроения и депрессией.

Мета-анализ рандомизированного плацебо-контролируемого исследования топирамата показал небольшое повышение риска возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения, механизм развития которых не известен. Имеющиеся данные не позволяют исключить связь с применением топирамата.

При проведении двойных слепых клинических исследований с применением топирамата по утвержденным и исследуемым показаниям суицидальные попытки возникали у 0.5% пациентов (46 из 8652 пациентов), что почти в 3 раза выше, чем у пациентов в группе, получающих плацебо (0.2% (8 из 4045 пациентов)).

Необходимо предупреждать пациентов, а также людей, ухаживающих за ними, и воспитателей внимательно следить за появлением признаков суицидальных мыслей и немедленно сообщать врачу об этих состояниях.

У пациентов с нарушениями функции печени Топсавер следует применять с осторожностью из-за возможного снижения клиренса топирамата.

При применении препарата Топсавер возможно развитие острой миопии с сопутствующей вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы могут сопровождаться снижением остроты зрения и/или болью в глазу. При офтальмологическом обследовании может обнаруживаться миопия, уплощение передней камеры глаза, гиперемия (покраснение) глазного яблока, повышение внутриглазного давления, а также может наблюдаться мидриаз. Этот симптомокомплекс может сопровождаться секрецией жидкости, приводящей к смещению хрусталика и радужной оболочки вперед с развитием вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы могут проявиться через 1 мес после начала лечения. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которая редко наблюдается у пациентов в возрасте до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома наблюдается при применении топирамата как у взрослых, так и у детей. При возникновении симптомокомплекса, включающего миопию, связанную с закрытоугольной глаукомой, лечащий врач, если это возможно, должен отменить топирамат и принять соответствующие меры, направленные на понижение внутриглазного давления. Обычно этого достаточно, чтобы внутриглазное давление нормализовалось. Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии адекватного лечения может привести к серьезным осложнениям, вплоть до потери зрения.

При применении препарата Топсавер может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (например, снижение концентрации бикарбонатов в плазме ниже нормы при отсутствии респираторного алкалоза). Подобное снижение концентрации бикарбонатов сыворотки крови является следствием ингибирующего эффекта топирамата на почечную карбоангидразу. В большинстве случаев, снижение концентрации бикарбонатов происходило в начале лечения, хотя данный эффект может проявиться в любом периоде лечения. При применении препарата у взрослых в дозе более 100 мг/сут и у детей в дозе около 6 мг/кг/сут снижение концентрации бикарбонатов обычно слабое или умеренное (среднее значение составляет 4 ммоль/л). В редких случаях у пациентов отмечается концентрация бикарбонатов менее 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или способы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кетогенная диета, прием некоторых лекарственных препаратов), могут быть дополнительными факторами, усиливающими бикарбонат-снижающий эффект топирамата.

У детей хронический метаболический ацидоз может приводить к замедлению роста. Влияние топирамата на рост и возможные осложнения, связанные с костной системой, не изучались систематически у детей и взрослых.

При лечении препаратом Топсавер рекомендуется проводить исследование концентрации бикарбонатов в сыворотке. При возникновении признаков метаболического ацидоза, таких как дыхание Куссмауля, одышки, потери аппетита, тошноты, рвоты, быстрой утомляемости, тахикардии или аритмии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или прекращении лечения топираматом.

Препарат Топсавер следует с осторожностью применять у пациентов, имеющих факторы риска развития метаболического ацидоза.

Если при лечении препаратом Топсавер наблюдается снижение массы тела, то необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности назначения дополнительного питания.

Причиной нарушений когнитивных функций при эпилепсии могут быть как само заболевание, так и проводимая терапия ПЭП. Описаны случаи ухудшения нарушения когнитивных функций у взрослых, при которых требовалось снижение дозы или прекращение лечения топираматом. Влияние топирамата на когнитивные функции у детей изучено недостаточно.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты должны соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и быстроты психомоторных функций, т.к. Топсавер оказывает влияние на ЦНС и может вызывать сонливость, головокружение, а также нарушение зрения.

Дигидроэргокристин

При применении дигидроэргокристина с ацетилсалициловой кислотой, возможно увеличение времени кровотечения.

Дигидроэргокристин влияет на метаболизм и экскрецию мочевой кислоты, в связи с чем следует соблюдать осторожность при его применении с препаратами, влияющими на метаболизм мочевой кислоты.

Дигидроэргокристин потенцирует действие бета-адреноблокаторов на сердце.

Дигидроэргокристин обладает антагонистическим действием по отношению к сосудосуживающему эффекту симпатомиметиков посредством его альфа-адреноблокирующего влияния.

Клопамид

Препараты лития: одновременное применение препаратов лития и тиазидных диуретиков может способствовать повышению содержания лития в плазме крови. При необходимости одновременного применения клопамида с препаратами лития необходимо тщательно контролировать содержание лития в плазме крови.

Препараты, способные вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт": существует риск развития гипокалиемии, клопамид следует применять с осторожностью одновременно с лекарственными средствами, способными вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт", такими как антиаритмические средства класса IА (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид) и класса III (амиодарон, дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат, соталол), некоторыми нейролептиками (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин), бензамидами (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофенонами (дроперидол, галоперидол), другими нейролептиками (пимозид), другими препаратами, такими как бепридил, цизаприд, дифеманила метилсульфат, эритромицин для в/в введения, галофантрин, мизоластин, моксифлоксацин, пентамидин, спарфлоксацин, винкамин для в/в введения, метадон, астемизол, терфенадин. Необходимо контролировать содержание калия в сыворотке крови во избежание гипокалиемии, при развитии которой необходимо проводить ее коррекцию, контролировать интервал QT на ЭКГ.

Гипогликемические лекарственные средства: тиазидоподобные диуретики влияют на толерантность к глюкозе (возможно развитие гипергликемии) и снижают эффективность гипогликемических средств (может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств). При одновременном применении с метформином повышается риск развития молочнокислого ацидоза. Не следует применять метформин, если концентрация креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Лекарственные препараты, способные вызывать гипокалиемию: амфотерицин В при в/в введении, глюко- и минералокортикоиды (при системном назначении), тетракозактид, слабительные средства, стимулирующие моторику кишечника: увеличение риска развития гипокалиемии (аддитивный эффект). Необходим контроль содержания калия в плазме крови, при необходимости - его коррекция. Особое внимание следует уделять пациентам, одновременно получающим сердечные гликозиды. Следует применять слабительные средства, не стимулирующие моторику кишечника.

Препараты, содержащие соли кальция: при одновременном применении возможно развитие гиперкальциемии вследствие снижения выведения кальция почками.

НПВП: при одновременном применении может привести к снижению антигипертензивного эффекта.

Резерпин

Снижает эффективность трициклических антидепрессантов.

Ослабляет действие симпатомиметиков, противоэпилептических лекарственных средств и противопаркинсонических средств, холиноблокаторов, уменьшает анальгезирующий эффект морфина.

Усиливает действие барбитуратов, этанола, лекарственных средств для ингаляционной анестезии, антигистаминных лекарственных средств.

Влияние топирамата на другие ПЭП

Одновременный прием топирамата с другими ПЭП (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон) не оказывает влияния на их концентрацию в плазме, за исключением отдельных пациентов, у которых добавление топирамата к фенитоину может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме. Это может быть связано с тем, что топирамат ингибирует специфический полиморфный изофермент СYP2C19. Поэтому у каждого пациента, который принимает фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, необходимо следить за концентрацией фенитоина в плазме.

В исследовании фармакокинетики у пациентов с эпилепсией добавление топирамата к ламотриджину не влияло на C_ss последнего при дозах топирамата 100-400 мг/сут. В процессе лечения и после отмены ламотриджина (средняя доза 327 мг/сут) C_ss топирамата не изменялась.

Влияние других ПЭП на топирамат

Фенитоин и карбамазепин снижают концентрации топирамата в плазме. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина на фоне лечения топирамата может потребовать изменения дозы последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на достижение необходимого клинического эффекта. Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает клинически значимых изменений концентрации топирамата в плазме и, следовательно, не требует изменения дозы. Результаты этого взаимодействия представлены в таблице 1.

Таблица 1. Влияние других ПЭП на концентрацию топирамата в плазме

«-» - отсутствие эффекта;
НИ - не исследовалось.

Другое взаимодействие

При одновременном приеме с топираматом AUC дигоксина при приеме в однократной дозе уменьшалась на 12%. Клиническая значимость этого наблюдения не ясна.

Нет данных об одновременном применении топирамата и приеме алкоголя или применении других лекарственных препаратов, угнетающих ЦНС. Не рекомендуется комбинация топирамата и препаратов, угнетающих ЦНС.

В исследовании лекарственного взаимодействия топирамата с пероральным контрацептивом, который содержал норэтистерон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг), топирамат в дозах 50-800 мг/сут не оказывал существенного влияния на эффективность норэтистерона и в дозах 50-200 мг/сут - на эффективность этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозах топирамата 200-800 мг/сут. Клиническая значимость описанных изменений не ясна. Возможное снижение эффективности пероральных контрацептивов и повышение риска развития прорывных маточных кровотечений следует учитывать у пациенток, получающих топирамат.

Пациенток, принимающих эстрогенсодержащие контрацептивы, необходимо предупредить о необходимости сообщать врачу о любых изменениях сроков и характере менструаций.

У здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC лития на 18% при одновременном приеме топирамата в дозе 200 мг/сут. У пациентов с биполярным аффективным расстройством применение топирамата в дозах до 200 мг/сут не влияло на фармакокинетику лития, однако при более высоких дозах (до 600 мг/сут) AUC лития была повышена на 26%. При одновременном применении топирамата и лития следует контролировать концентрацию последнего в плазме крови.

При одновременном применении рисперидона с однократным и многократным введением топирамата здоровым добровольцам и пациентам с биполярным аффективным расстройством, дали одинаковые результаты. При одновременном применении топирамата в дозах 250 мг/сут или 400 мг/сут AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1-6 мг/сут, снижается соответственно на 16% и 33%. При этом фармакокинетика 9-гидроксирисперидона не изменялась, а суммарная фармакокинетика активных веществ (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) изменялась незначительно. Изменение системного воздействия рисперидона/9-гидроксирисперидона и топирамата не было клинически значимым, и это взаимодействие не имеет значимого клинического эффекта.

Лекарственное взаимодействие гидрохлоротиазида (25 мг) и топирамата (96 мг) оценивалось на здоровых добровольцах.
Результаты исследований показали, что в этом случае C_max топирамата увеличивается на 27% и AUC топирамата - на 29%. Клиническая значимость этих исследований не выявлена.

Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значимому изменению при сопутствующей терапии топираматом.

При одновременном приеме топирамата и метформина происходит увеличение C_max и AUC метформина на 18% и 25%соответственно, тогда как клиренс метформина снижался на 20%. Топирамат никак не влиял на время достижения C_max метформина в плазме крови. Клиренс топирамата при одновременном применении с метформином снижается. Степень выявленных изменений клиренса не изучена. Клиническая значимость воздействия метформина на фармакокинетику топирамата не ясна.

При одновременном применении пиоглитазона и топирамата было выявлено уменьшение AUC пиоглитазона на 15%, без изменения C_max пиоглитазона. Эти изменения не были статистически значимыми. Также для активного гидроксиметаболита пиоглитазона было выявлено уменьшение C_max и AUC на 13% и 16% соответственно, а для активного кетометаболита было выявлено уменьшение и C_max и AUC на 60%. Клиническая значимость этих данных не выяснена.

При применении глибенкламида (5 мг/сут) отдельно или одновременно с топираматом (150 мг/сут) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа AUC глибенкламида снижалась на 25%. Также была снижена системная экспозиция 4-транс-гидроксиглибенкламида и 3-цис-гидроксиглибенкламида на 13% и 15% соответственно. Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии.

Одновременное применение топирамата с другими препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, может повышать риск образования камней в почках.

Одновременное применение топирамата и вальпроевой кислоты у пациентов, хорошо переносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без нее. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов. Это неблагоприятное явление не вызвано фармакокинетическим взаимодействием. Связь между гипераммониемией и применением топирамата в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами не установлена.

Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия представлены в таблице 2.

Таблица 2. Результаты дополнительных исследований взаимодействия между топираматом и различными лекарственными препаратами.

^a выражена в % от значений C_max в плазме крови и AUC при монотерапии;

«-»- отсутствие изменений C_max в плазме крови и AUC (до 15% от исходных данных);

^b при многократном приеме одного флунаризина наблюдалось увеличение AUC на 14%, что может быть связано с его накоплением в процессе достижения равновесного состояния;

НИ - не исследовалось.

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, мышечная слабость, головокружение, головная боль, выраженное снижение АД, брадикардия, аритмии, депрессия, гипорефлексия, спутанность сознания и кома.

Лечение: в качестве первой помощи, если больной в сознании, следует вызвать рвоту, сделать промывание желудка и/или дать активированный уголь. Проведение симптоматической терапии, направленной на поддержание функции сердечно-сосудистой системы, коррекцию электролитного баланса.

Резерпин, входящий в состав препарата Норматенс, не выводится из организма с помощью диализа.

Симптомы: судороги, сонливость, нарушения речи, нарушение зрения, диплопия, нарушения мышления, нарушения координации, вялость, ступор, снижение АД, боль в животе, головокружение, возбуждение и депрессия. В большинстве случаев клинические последствия не были тяжелыми, но были отмечены смертельные случаи после передозировки при применении комбинации нескольких лекарственных препаратов, включая топирамат. Передозировка топирамата может вызвать тяжелый метаболический ацидоз, у детей - гиперхлоремический ацидоз.

Лечение: если незадолго перед передозировкой пациент принимал пищу, необходимо сразу же промыть желудок или вызвать рвоту. В исследованиях in vitro было показано, что активированный уголь адсорбирует топирамат. При необходимости следует провести симптоматическую терапию. Эффективным способом выведения топирамата из организма является гемодиализ. Пациентам рекомендуется адекватное повышение объема потребляемой жидкости.