Нормитон и Тонокардин

Лечение обострений, поддерживающая и длительная противорецидивная терапия шизофрении и других психотических расстройств с выраженной продуктивной (в т.ч. бред, галлюцинации, автоматизм) и/или негативной (в т.ч. эмоциональная уплощенность, снижение социальной активности, обеднение речи) симптоматикой, а также сопутствующими аффективными расстройствами.

Лечение острых маниакальных или смешанных приступов при биполярном аффективном расстройстве с/без психотических проявлений и с/без быстрой смены фаз.

• артериальная гипертензия (в качестве монотерапии и в составе комбинированной антигипертензивной терапии);
• доброкачественная гиперплазия предстательной железы (при ухудшении или обструкции оттока мочи) у пациентов с исходно повышенным и нормальным АД.

Начальная доза составляет 10-15 мг/сут. Суточную дозу необходимо подбирать индивидуально в зависимости от клинического состояния больного. Терапевтические дозы - 5-20 мг/сут. Увеличение дозы свыше стандартной, составляющей (в зависимости от показаний) 10-15 мг/сут, рекомендуется проводить только после соответствующего клинического обследования пациента. Увеличивать дозу следует постепенно, с интервалами минимум 24 ч.

Для пациентов пожилого возраста, а также при почечной недостаточности тяжелой степени или недостаточности функции печени средней степени тяжести начальная доза составляет 5 мг/сут.

Уменьшение начальной дозы рекомендуется для пациентов с комбинацией факторов (больные женского пола, старческого возраста, некурящие), при которых возможно замедление метаболизма оланзапина.

При артериальной гипертензии начальная доза составляет 1 мг/сут. Дозу можно увеличивать для достижения желаемого гипотензивного эффекта с 1 мг до 2 мг/сут только через 1-2 недели приема препарата в дозе 1 мг/сут. В дальнейшем дозу увеличивают на 2 мг с интервалом 1-2 недели до достижения желаемого гипотензивного эффекта. Максимальная суточная доза составляет 16 мг. В среднем эффект достигается при применении препарата в дозе 2-4 мг/сут.

При доброкачественной гиперплазии предстательной железы начальная доза Тонокардина составляет 1 мг 1 раз/сут. В зависимости от показателей уродинамики и выраженности симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы суточную дозу можно увеличивать до 2 мг, а затем до 4 мг. Максимальная суточная доза - 8 мг. Рекомендуемый интервал между повышениями дозы составляет 1-2 недели.

Препарат рекомендуют принимать 1 раз/сут утром или вечером.

• повышенная чувствительность к хиназолинам.

Со стороны ЦНС: нарушение походки (у больных с деменцией альцгеймеровского типа), сонливость, акатизия, головокружение; редко - судорожные припадки, ЗНС.

Со стороны обмена веществ: увеличение массы тела, периферические отеки.

Со стороны эндокринной системы: увеличение содержания пролактина (клинические проявления гиперпролактинемии отмечалось редко, в большинстве случаев нормализация уровня пролактина происходила без отмены оланзапина); в единичных случаях - гипергликемия, диабетическая кома, диабетический кетоацидоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия; редко - брадикардия.

Со стороны пищеварительной системы: запоры, сухость во рту, повышение аппетита, повышение активности АЛТ и АСТ; редко - гепатит.

Дерматологические реакции: редко - фотосенсибилизация, сыпь.

Со стороны мочеполовой системы: редко - приапизм.

Со стороны системы кроветворения: эозинофилия; редко - лейкопения, тромбоцитопения.

Прочие: астения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможны ортостатическая гипотензия, головокружение; иногда - обморок; редко - тахикардия, отеки.

Со стороны ЦНС: редко - головная боль, слабость, астения; в отдельных случаях - затуманивание зрения.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота; в единичных случаях - нарушения показателей функции печени.

Со стороны системы кроветворения: в единичных случаях - тромбоцитопения, лейкопения.

Прочие: редко - заложенность носа, ринит, кожная сыпь, зуд; в единичных случаях - недержание мочи, длительная болезненная эрекция.

Побочные эффекты обычно умеренно выражены и имеют тенденцию самостоятельно проходить при продолжении лечения.

Антипсихотическое средство (нейролептик). Обладает сродством к серотониновым 5-НТ_2A/C-, 5-НТ₃-, 5-НТ₆-рецепторам; допаминовым D₁-, D₂-, D₃-, D₄-, D₅-рецепторам; M_1-5-холинорецепторам; α₁-адренорецепторам и гистаминовым H₁-рецепторам. Проявляет антагонизм в отношении серотониновых 5-НТ-, допаминовых и холинорецепторов.

В условиях in vitro и in vivo обладает более выраженным сродством и активностью в отношении серотониновых 5-НТ₂-рецепторов, по сравнению с допаминовыми D₂-рецепторами. По данным электрофизиологических исследований оланзапин селективно снижает возбудимость мезолимбических (А10) допаминергических нейронов и, в тоже время, оказывает незначительное действие на стриатные (А9) нервные пути, участвующие в регуляции моторных функций. Оланзапин снижает условный защитный рефлекс (тест, характеризующий антипсихотическую активность) в более низких дозах, чем это требуется для достижения каталепсии (расстройство, отражающее побочное влияние на моторную функцию). В отличие от других нейролептиков, оланзапин усиливает противотревожное действие при проведении анксиолитического теста.

При применении оланзапина уменьшаются как продуктивные (в т.ч. бред, галлюцинации), так и негативные расстройства.

Селективный конкурентный блокатор постсинаптических α₁ -адренорецепторов. При применении препарата происходит снижение ОПСС, что в основном обусловливает его гипотензивный эффект. После однократного приема препарата максимальное снижение АД наблюдается в период от 2 ч до 6 ч; гипотензивный эффект сохраняется в течение 24 ч. У больных с артериальной гипертензией во время лечения препаратом Тонокардин АД не различается в положении стоя и лежа.

При применении препарата происходит рост коэффициента ЛПВП/общий холестерин, снижение суммарного уровня триглицеридов и холестерина. Данное благоприятное влияние на липидный обмен, а также гипотензивный эффект препарата способствуют уменьшению риска развития ИБС и инсульта. При длительном лечении Тонокардином наблюдается регрессия гипертрофии левого желудочка, подавление агрегации тромбоцитов и повышение содержания в тканях активатора плазминогена.

Назначение Тонокардина пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы приводит к значительному улучшению уродинамических показателей и уменьшению симптомов этого заболевания. Эффект у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы связан с селективной блокадой α₁ -адренорецепторов, которые локализуются в мышечной строме и капсуле предстательной железы и в шейке мочевого пузыря.

После приема внутрь оланзапин хорошо абсорбируется из ЖКТ, C_max в плазме достигается через 5-8 ч. Концентрации оланзапина в плазме имеют линейную зависимость от дозы (в диапазоне от 1 до 20 мг). Прием пищи не оказывает влияния на абсорбцию оланзапина.

При концентрации в плазме от 7 до 1000 нг/мл связывание с белками плазмы составляет около 93%.

Оланзапин метаболизируется в печени путем конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который теоретически не проникает через ГЭБ. Изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 участвуют в образовании N-десметил и 2-гидроксиметил метаболитов оланзапина. В экспериментальных исследованиях на животных показано, что эти метаболиты обладают значительно менее выраженной фармакологической активностью in vivo, чем оланзапин. Основная фармакологическая активность обусловлена неизмененным оланзапином.

Активность изофермента CYP2D6 не влияет на уровень метаболизма оланзапина.

У здоровых добровольцев после приема внутрь T_1/2 оланзапина составляет 33 ч (21-54 ч), а средний плазменный клиренс - 26 л/ч (12-47 л/ч).

Около 57% оланзапина, меченного радиоизотопами, выводится с мочой, в основном в виде метаболитов.

Фармакокинетические показатели оланзапина варьируют в зависимости от пола, возраста, наличия пристрастия к курению:

Однако степень изменений T_1/2 и плазменного клиренса под влиянием каждого из указанных факторов значительно уступает степени индивидуальных различий этих показателей.

Достоверных различий между средними значениями T_1/2 и плазменного клиренса оланзапина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, по сравнении с лицами с нормальной функцией почек, не установлено.

У курящих пациентов с незначительными нарушениями функции печени плазменный клиренс оланзапина ниже, чем у некурящих без таких нарушений.

Всасывание

После приема внутрь терапевтической дозы Тонокардина препарат хорошо абсорбируется из ЖКТ. Время достижения C_max активного вещества в сыворотке крови - 2 ч. Биодоступность составляет приблизительно 65%.

Распределение

Связывание доксазозина мезилата с белками плазмы - около 98%.

Метаболизм

Доксазозина мезилат активно метаболизируется в печени путем O-деметилирования и гидроксилирования.

Выведение

Выведение доксазозина мезилата из плазмы крови происходит в 2 фазы. T_1/2 составляет 22 ч, что делает возможным применение препарата 1 раз/сут. Доксазозина мезилат выводится в основном через кишечник, преимущественно в виде метаболитов, и лишь 5% в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Исследования действия Тонокардина у больных пожилого возраста и больных с почечной недостаточностью не выявили значимых фармакологических отличий.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения оланзапина при беременности не проводилось. Применение возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери значительно превышает потенциальный риск для плода.

В настоящее время отсутствуют данные о выделении оланзапина с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

С особой осторожностью применять при увеличении активности АСТ и АЛТ у больных с недостаточностью функции печени, ограниченным функциональным резервом печени или у пациентов, получающих лечение потенциально гепатотоксическими препаратами. В случае увеличения активности АСТ и/или АЛТ во время лечения оланзапином, требуется тщательное наблюдение за пациентом, и, при необходимости, снижение дозы.

С осторожностью применять у пациентов с эпилептическими припадками в анамнезе или подверженных воздействию факторов, снижающих порог судорожной готовности.

С осторожностью применять у пациентов с пониженным количеством лейкоцитов и/или нейтрофилов, обусловленным различными причинами; с признаками угнетения/токсического нарушения функции костного мозга под воздействием лекарственных средств в анамнезе; с угнетением функции костного мозга, обусловленного сопутствующим заболеванием, радиотерапией или химиотерапией в анамнезе; с гиперэозинофилией или миелопролиферативным заболеванием. В клинических исследованиях применение оланзапина у больных с клозапинзависимой нейтропенией или агранулоцитозом в анамнезе не сопровождалось рецидивами указанных расстройств.

С осторожностью применять у пациентов с клиническими проявлениями гиперплазии предстательной железы, паралитической непроходимостью кишечника, закрытоугольной глаукомой и сходными состояниями.

При лечении нейролептиками, включая оланзапин, возможно развитие ЗНС. Клинические проявления ЗНС или значительное повышение температуры тела без других симптомов данного синдрома требуют отмены всех нейролептиков, включая оланзапин.

При длительной терапии нейролептиками существует риск развития поздней дискинезии. При развитии признаков поздней дискинезии рекомендуется снижение дозы или отмена оланзапина. Симптомы поздней дискинезии могут появляться или нарастать после отмены терапии.

Учитывая характер действия оланзапина на ЦНС, следует с осторожностью применять его в комбинации с другими лекарственными препаратами центрального действия и этанолом.

Безопасность и эффективность оланзапина у пациентов в возрасте до 18 лет не изучены.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и работе с механизмами

В период лечения следует с осторожностью заниматься видами деятельности, связанными с необходимостью концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

При назначении Тонокардина больным с нарушениями функции печени или при его назначении в комбинации с препаратами, неблагоприятно влияющими на печень, необходимо соблюдать меры предосторожности.

Постепенное снижение давления и ортостатические проявления в начале действия препарата аналогичны таковым при применении других постсинаптических селективных блокаторов α₁ - адренорецепторов.

В отличие от неселективных альфа-адреноблокаторов, при длительном лечении Тонокардином привыкания не наступает, а тахикардия проявляется редко.

Использование в педиатрии

Данных о безопасности и эффективности применения препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не имеется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В начале курса лечения рекомендуется воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, в частности, от управления транспортными средствами и механизмами.

При одновременном применении с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, с этанолом усиливается угнетающее влияние на ЦНС, антигипертензивное действие.

Метаболизм оланзапина может изменяться под действием ингибиторов или индукторов изофермента CYP1A2. Плазменный клиренс оланзапина повышается у курящих пациентов и у больных, принимающих карбамазепин (в связи с увеличением активности CYP1A2). Сильные ингибиторы CYP1A2 могут снижать плазменный клиренс оланзапина.

Одновременный прием активированного угля уменьшает биодоступность оланзапина на 50-60%.

При одновременном применении с флувоксамином повышается концентрация оланзапина в плазме крови.

Прием флуоксетина (60 мг однократно или 60 мг ежедневно в течение 8 дней) вызывает увеличение C_max оланзапина в плазме крови в среднем на 16% и снижение плазменного клиренса оланзапина в среднем на 16%.

Не отмечено неблагоприятного взаимодействия при одновременном применении Тонокардина с тиазидными диуретиками, фуросемидом, бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, ингибиторами АПФ, НПВС, антибиотиками, пероральными гипогликемическими препаратами, непрямыми антикоагулянтами и урикозурическими препаратами.

Тонокардин не влияет на связывание с белками плазмы дигоксина, фенитоина, варфарина, индометацина.

Симптомы: выраженное снижение АД.

Лечение: пациенту следует немедленно придать горизонтальное положение с приподнятыми ногами. При необходимости показано введение вазопрессорных препаратов. Гемодиализ неэффективен.