Нормитон и Тромбо АСС

Лечение обострений, поддерживающая и длительная противорецидивная терапия шизофрении и других психотических расстройств с выраженной продуктивной (в т.ч. бред, галлюцинации, автоматизм) и/или негативной (в т.ч. эмоциональная уплощенность, снижение социальной активности, обеднение речи) симптоматикой, а также сопутствующими аффективными расстройствами.

Лечение острых маниакальных или смешанных приступов при биполярном аффективном расстройстве с/без психотических проявлений и с/без быстрой смены фаз.

• профилактика повторного инфаркта миокарда;
• нестабильная стенокардия и стабильная стенокардия;
• профилактика повторного ишемического инсульта у пациентов, ранее перенесших нарушение мозгового кровообращения;
• профилактика повторной транзиторной ишемической атаки (ТИА);
• профилактика тромботических осложнений после операций и инвазивных вмешательств на сосудах (например, аортокоронарное шунтирование, эндартерэктомия сонных артерий, артериовенозное шунтирование, ангиопластика и стентирование коронарных артерий, ангиопластика сонных артерий).

Начальная доза составляет 10-15 мг/сут. Суточную дозу необходимо подбирать индивидуально в зависимости от клинического состояния больного. Терапевтические дозы - 5-20 мг/сут. Увеличение дозы свыше стандартной, составляющей (в зависимости от показаний) 10-15 мг/сут, рекомендуется проводить только после соответствующего клинического обследования пациента. Увеличивать дозу следует постепенно, с интервалами минимум 24 ч.

Для пациентов пожилого возраста, а также при почечной недостаточности тяжелой степени или недостаточности функции печени средней степени тяжести начальная доза составляет 5 мг/сут.

Уменьшение начальной дозы рекомендуется для пациентов с комбинацией факторов (больные женского пола, старческого возраста, некурящие), при которых возможно замедление метаболизма оланзапина.

Препарат принимают внутрь. Таблетки желательно принимать как минимум за 30 мин до еды, запивая большим количеством воды. Чтобы обеспечить высвобождение АСК в щелочной среде двенадцатиперстной кишки, таблетки не следует разламывать, измельчать или разжевывать.

Таблетки препарата Тромбо АСС принимают 1 раз/сут или через день. Препарат Тромбо АСС предназначен для длительного применения.

Длительность терапии определяется врачом.

Профилактика повторного инфаркта миокарда, стабильная и нестабильная стенокардия: 100-300 мг/сут.

Профилактика повторного ишемического инсульта и повторной транзиторной ишемической атаки (ТИА): 100-300 мг/сут.

Профилактика тромботических осложнений после операций и инвазивных вмешательств на сосудах: 100-300 мг/сут.

Действия при пропуске приема одной или нескольких доз лекарственного препарата

Пропущенную таблетку следует принять сразу, как только пациент вспомнит об этом, и далее продолжать прием в обычном режиме. Во избежание удвоения дозы не следует принимать пропущенную таблетку, если приближается время приема следующей таблетки.

Особенности действия лекарственного препарата при первом приеме и при его отмене

Особенностей действия препарата при первом приеме и его отмене не наблюдалось.

Особые группы пациентов

Безопасность и эффективность применения препарата Тромбо АСС у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Применение препарата у пациентов младше 18 лет противопоказано.

Препарат Тромбо АСС противопоказан у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. Следует с осторожностью применять препарат Тромбо АСС у пациентов с нарушением функции печени.

Препарат Тромбо АСС противопоказан у пациентов с тяжелым нарушением функции почек. Следует с осторожностью применять препарат Тромбо АСС у пациентов с нарушением функции почек, поскольку прием препарата может повышать риск развития почечной недостаточности и острой почечной недостаточности.

• повышенная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте, вспомогательным веществам в составе препарата или НПВП;
• эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (в стадии обострения);
• желудочно-кишечное кровотечение;
• геморрагический диатез, тромбоцитопения, гемофилия;
• бронхиальная астма, индуцированная приемом салицилатов и других НПВП, сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости АСК;
• сочетанное применение с метотрексатом в дозе 15 мг в неделю и более;
• беременность (I и III триместр);
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (отсутствуют данные по эффективности и безопасности);
• тяжелое нарушение функции почек;
• тяжелое нарушение функции печени;
• хроническая сердечная недостаточность III-IV функционального класса по классификации NYHA;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• гипероксалурия.

С осторожностью

• при подагре, гиперурикемии, т.к. АСК в низких дозах снижает экскрецию мочевой кислоты, что в свою очередь может спровоцировать приступ подагры у предрасположенных пациентов;
• наличие в анамнезе язвенных поражений ЖКТ, в т.ч. хронические и рецидивирующие поражения ЖКТ или желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе;
• при нарушении функции печени (ниже класса В по классификации Чайлд-Пью);
• при нарушении функции почек (КК более 30 мл/мин);
• при бронхиальной астме, хронических заболеваний органов дыхания, сенной лихорадке, полипозе носа, а также аллергических реакциях (кожные реакции, зуд, крапивница) на другие препараты, в т.ч. группы НПВП (анальгетики, противовоспалительные, противоревматические средства);
• при нарушениях кровообращения, возникающих вследствие атеросклероза почечных артерий, застойной сердечной недостаточности, гиповолемии, обширного хирургического вмешательства, сепсиса, случаев массивного кровотечения;
• во II триместре беременности;
• при тяжелых формах дефицита глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы;
• при предполагаемом хирургическом вмешательстве (включая незначительные, например, экстракция зуба);
• при сочетанном применении со следующими лекарственными средствами (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"):
  • с метотрексатом в дозе менее 15 мг в неделю;
  • с антикоагулянтами, тромболитическими или другими антиагрегантными препаратами;
  • с НПВП (в т.ч. ибупрофеном, напроксеном);
  • с дигоксином;
  • с гипогликемическими препаратами для приема внутрь (производные сульфонилмочевины) и инсулином;
  • с вальпроевой кислотой;
  • с алкоголем (алкогольные напитки, в частности);
  • с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина.

Со стороны ЦНС: нарушение походки (у больных с деменцией альцгеймеровского типа), сонливость, акатизия, головокружение; редко - судорожные припадки, ЗНС.

Со стороны обмена веществ: увеличение массы тела, периферические отеки.

Со стороны эндокринной системы: увеличение содержания пролактина (клинические проявления гиперпролактинемии отмечалось редко, в большинстве случаев нормализация уровня пролактина происходила без отмены оланзапина); в единичных случаях - гипергликемия, диабетическая кома, диабетический кетоацидоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия; редко - брадикардия.

Со стороны пищеварительной системы: запоры, сухость во рту, повышение аппетита, повышение активности АЛТ и АСТ; редко - гепатит.

Дерматологические реакции: редко - фотосенсибилизация, сыпь.

Со стороны мочеполовой системы: редко - приапизм.

Со стороны системы кроветворения: эозинофилия; редко - лейкопения, тромбоцитопения.

Прочие: астения.

Частота возникновения побочных реакций классифицирована в соответствии с рекомендациями ВОЗ, побочные эффекты классифицированы по частоте: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по доступным данным).

Побочные реакции также включает данные, которые были получены в результате наблюдения за пациентами с ревматическими нарушениями, получавшими высокие дозы АСК в течение продолжительного периода времени.

АСК может приводить к жалобам на боли в животе, к развитию язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивному гастриту, которые могут привести к серьезному желудочно-кишечному кровотечению. Вероятность возникновения этих эффектов возрастает с применением более высоких доз, хотя не исключена возможность их возникновения при более низких дозах. Если АСК используется в течение длительного периода времени, желудочно-кишечные кровотечения могут привести к развитию острой или хронической постгеморрагической/железодефицитной анемии.

Также при терапии НПВП были зарегистрированы отек, артериальная гипертензия и сердечная недостаточность.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - геморрагическая анемия, железодефицитная анемия (с соответствующими клинико-лабораторными признаками и симптомами); редко - тромбоцитопения, агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность, лекарственная непереносимость (крапивница, кожные реакции, такие как сыпь и зуд); редко - реакции гиперчувствительности, такие как тяжелые кожные реакции (очень редко даже многоформная эритема и токсический эпидермальный некролиз [синдром Лайелла]), возможно, сопровождаются падением АД, одышкой, анафилактическими реакциями или ангионевротическим отеком (отек Квинке), особенно у пациентов с астмой в анамнезе, анафилактический шок с соответствующими лабораторными и клиническими проявлениями.

Со стороны нервной системы: редко - головная боль, головокружение, спутанность сознания; очень редко - сообщалось о серьезных кровотечениях, таких как геморрагический инсульт или внутричерепное кровотечение, особенно у пациентов с неконтролируемой гипертензией и/или сопутствующим лечением антикоагулянтами, которые в отдельных случаях могут быть угрожающими жизни.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - нарушения слуха, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - геморрагии, операционные кровотечения, гематомы, мышечные кровоизлияния. Кардио-респираторный дистресс-синдром, связанный с тяжелыми аллергическими реакциями.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - ринит, заложенность носа, носовое кровотечение; редко - реакции повышенной чувствительности, такие как бронхоспазм, приступы бронхиальной астмы.

Со стороны ЖКТ: часто - боль в животе, боль со стороны ЖКТ, кровоточивость десен, изжога, тошнота, рвота, диарея, диспепсия; нечасто - желудочно-кишечные кровотечения, а также язвы слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, которые очень редко могут привести к перфорации. Кровотечения могут приводить к развитию острой или хронической постгеморрагической/железодефицитной анемии (например, вследствии скрытого кровотечения) с соответствующими клинико-лабораторными симптомами.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - повышение активности печеночных трансаминаз, нарушение функции печени.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко - кровотечение из мочеполовых путей, нарушение функции почек, острая почечная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - кожная сыпь, кожный зуд, крапивница.

Если отмечаются побочные эффекты, указанные в инструкции, или они усугубляются, или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, пациенту необходимо сообщить об этом врачу.

Антипсихотическое средство (нейролептик). Обладает сродством к серотониновым 5-НТ_2A/C-, 5-НТ₃-, 5-НТ₆-рецепторам; допаминовым D₁-, D₂-, D₃-, D₄-, D₅-рецепторам; M_1-5-холинорецепторам; α₁-адренорецепторам и гистаминовым H₁-рецепторам. Проявляет антагонизм в отношении серотониновых 5-НТ-, допаминовых и холинорецепторов.

В условиях in vitro и in vivo обладает более выраженным сродством и активностью в отношении серотониновых 5-НТ₂-рецепторов, по сравнению с допаминовыми D₂-рецепторами. По данным электрофизиологических исследований оланзапин селективно снижает возбудимость мезолимбических (А10) допаминергических нейронов и, в тоже время, оказывает незначительное действие на стриатные (А9) нервные пути, участвующие в регуляции моторных функций. Оланзапин снижает условный защитный рефлекс (тест, характеризующий антипсихотическую активность) в более низких дозах, чем это требуется для достижения каталепсии (расстройство, отражающее побочное влияние на моторную функцию). В отличие от других нейролептиков, оланзапин усиливает противотревожное действие при проведении анксиолитического теста.

При применении оланзапина уменьшаются как продуктивные (в т.ч. бред, галлюцинации), так и негативные расстройства.

Ацетилсалициловая кислота (АСК) представляет собой сложный эфир салициловой кислоты, относится к группе НПВП. Механизм действия основан на необратимом ингибировании фермента ЦОГ-1, в результате чего блокируется синтез простагландинов, простациклинов и тромбоксана. Уменьшает агрегацию, адгезию тромбоцитов и тромбообразование за счет подавления синтеза тромбоксана А2 в тромбоцитах.

Повышает фибринолитическую активность плазмы крови и снижает концентрацию витамин К-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX, X).

Антиагрегантный эффект наиболее выражен в тромбоцитах, т.к. они неспособны повторно синтезировать ЦОГ.

Антиагрегантный эффект развивается после применения малых доз препарата и сохраняется в течение 7 суток после однократного приема. Эти свойства АСК используются в профилактике и лечении инфаркта миокарда, ИБС, осложнений варикозной болезни.

АСК оказывает также противовоспалительное, жаропонижающее и анальгезирующее действие.

После приема внутрь оланзапин хорошо абсорбируется из ЖКТ, C_max в плазме достигается через 5-8 ч. Концентрации оланзапина в плазме имеют линейную зависимость от дозы (в диапазоне от 1 до 20 мг). Прием пищи не оказывает влияния на абсорбцию оланзапина.

При концентрации в плазме от 7 до 1000 нг/мл связывание с белками плазмы составляет около 93%.

Оланзапин метаболизируется в печени путем конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который теоретически не проникает через ГЭБ. Изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 участвуют в образовании N-десметил и 2-гидроксиметил метаболитов оланзапина. В экспериментальных исследованиях на животных показано, что эти метаболиты обладают значительно менее выраженной фармакологической активностью in vivo, чем оланзапин. Основная фармакологическая активность обусловлена неизмененным оланзапином.

Активность изофермента CYP2D6 не влияет на уровень метаболизма оланзапина.

У здоровых добровольцев после приема внутрь T_1/2 оланзапина составляет 33 ч (21-54 ч), а средний плазменный клиренс - 26 л/ч (12-47 л/ч).

Около 57% оланзапина, меченного радиоизотопами, выводится с мочой, в основном в виде метаболитов.

Фармакокинетические показатели оланзапина варьируют в зависимости от пола, возраста, наличия пристрастия к курению:

Однако степень изменений T_1/2 и плазменного клиренса под влиянием каждого из указанных факторов значительно уступает степени индивидуальных различий этих показателей.

Достоверных различий между средними значениями T_1/2 и плазменного клиренса оланзапина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, по сравнении с лицами с нормальной функцией почек, не установлено.

У курящих пациентов с незначительными нарушениями функции печени плазменный клиренс оланзапина ниже, чем у некурящих без таких нарушений.

Всасывание

После приема внутрь АСК быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Таблетки покрыты кишечнорастворимой оболочкой, что уменьшает прямое раздражающее воздействие АСК на слизистую оболочку желудка. АСК частично метаболизируется во время абсорбции.

C_max АСК в плазме крови достигается приблизительно через 2-7 ч после приема таблеток, таким образом, абсорбция АСК в форме таблеток кишечнорастворимых, покрытых пленочной оболочкой, замедлена по сравнению с обычными таблетками (без кишечнорастворимой оболочки).

При одновременном приеме с пищей отмечается замедление всасывания АСК без влияния на степень всасывания. Более низкая скорость абсорбции таблеток АСК, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, не влияет на экспозицию АСК в плазме крови и ее способность ингибировать агрегацию тромбоцитов при длительной терапии низкими дозами препарата. Тем не менее, чтобы обеспечить максимальную устойчивость таблеток АСК в желудке, рекомендуется принимать препарат за 30 мин до приема пищи, запивая большим количеством жидкости (см. раздел "Режим дозирования").

Распределение

АСК и салициловая кислота в значительной степени связываются с белками плазмы крови (от 49 до 70% - для АСК; от 66 до 98% - для салициловой кислоты, соответственно, в зависимости от дозы) и быстро распределяются в организме. После перорального приема АСК, салициловая кислота проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Во время и после всасывания АСК превращается в главный метаболит - салициловую кислоту, которая метаболизируется, главным образом, в печени под влиянием ферментов печени с образованием салицируловой кислоты, фенольного глюкуронида салициловой кислоты, салицилглюкуронида и гентисуровой кислоты.

У женщин процесс метаболизма проходит медленнее (меньшая активность ферментов в сыворотке крови).

Выведение

Выведение салициловой кислоты является дозозависимым, поскольку ее метаболизм ограничен возможностями ферментативной системы. Т_1/2 составляет от 2-3 ч при применении АСК в низких дозах и до 15 ч при применении препарата в высоких дозах (обычные дозы ацетилсалициловой кислоты в качестве анальгезирующего средства). Салициловая кислота и ее метаболиты выводятся почками.

В отличие от других салицилатов, при многократном приеме препарата негидролизированная АСК не накапливается в сыворотке крови.

У пациентов с нормальной функцией почек 80-100% разовой дозы препарата выводится почками в течение 24-72 ч.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения оланзапина при беременности не проводилось. Применение возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери значительно превышает потенциальный риск для плода.

В настоящее время отсутствуют данные о выделении оланзапина с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Беременность

Ингибирование синтеза простагландинов может оказывать отрицательное воздействие на беременность и развитие эмбриона или плода.

Данные эпидемиологических исследований по применению ингибиторов синтеза простагландинов на ранних сроках беременности свидетельствуют о повышенном риске прерывания беременности и развития врожденных пороков развития плода (в т.ч. пороки развития сердца, расщепленное верхнее небо, а также повышенный риск развития гастрошизиса), предположительно возрастающего с увеличением дозы препарата и продолжительности лечения.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность ацетилсалициловой кислоты. В I триместре беременности применение препаратов, содержащих ацетилсалициловую кислоту, противопоказано.

Во II триместре беременности салицилаты можно назначать только с учетом строгой оценки риска и пользы для матери и плода.

Женщинам, планирующим беременность или находящимся во II триместре беременности, следует максимально снизить дозу ацетилсалициловой кислоты и продолжительность лечения.

В III триместре беременности ингибиторы синтеза простагландинов могут вызывать подавление сокращений матки, приводящее к торможению родовой деятельности, увеличение времени кровотечения и усиление антиагрегантного эффекта (даже при применении ацетилсалициловой кислоты в низких дозах).

У плода возможно развитие сердечно-легочной интоксикации с преждевременным закрытием артериального протока и развитием легочной гипертензии, а также нарушение функции почек, вплоть до развития почечной недостаточности, сопровождающейся маловодием. Применение ацетилсалициловой кислоты в III триместре беременности противопоказано.

Период грудного вскармливания

Салицилаты и их метаболиты в небольших количествах проникают в грудное молоко. Эпизодический прием салицилатов в период грудного вскармливания не сопровождается развитием побочных реакций у ребенка и не требует прекращения грудного вскармливания. Однако при длительном применении препарата или назначении его в высокой дозе кормление грудью следует немедленно прекратить.

С особой осторожностью применять при увеличении активности АСТ и АЛТ у больных с недостаточностью функции печени, ограниченным функциональным резервом печени или у пациентов, получающих лечение потенциально гепатотоксическими препаратами. В случае увеличения активности АСТ и/или АЛТ во время лечения оланзапином, требуется тщательное наблюдение за пациентом, и, при необходимости, снижение дозы.

С осторожностью применять у пациентов с эпилептическими припадками в анамнезе или подверженных воздействию факторов, снижающих порог судорожной готовности.

С осторожностью применять у пациентов с пониженным количеством лейкоцитов и/или нейтрофилов, обусловленным различными причинами; с признаками угнетения/токсического нарушения функции костного мозга под воздействием лекарственных средств в анамнезе; с угнетением функции костного мозга, обусловленного сопутствующим заболеванием, радиотерапией или химиотерапией в анамнезе; с гиперэозинофилией или миелопролиферативным заболеванием. В клинических исследованиях применение оланзапина у больных с клозапинзависимой нейтропенией или агранулоцитозом в анамнезе не сопровождалось рецидивами указанных расстройств.

С осторожностью применять у пациентов с клиническими проявлениями гиперплазии предстательной железы, паралитической непроходимостью кишечника, закрытоугольной глаукомой и сходными состояниями.

При лечении нейролептиками, включая оланзапин, возможно развитие ЗНС. Клинические проявления ЗНС или значительное повышение температуры тела без других симптомов данного синдрома требуют отмены всех нейролептиков, включая оланзапин.

При длительной терапии нейролептиками существует риск развития поздней дискинезии. При развитии признаков поздней дискинезии рекомендуется снижение дозы или отмена оланзапина. Симптомы поздней дискинезии могут появляться или нарастать после отмены терапии.

Учитывая характер действия оланзапина на ЦНС, следует с осторожностью применять его в комбинации с другими лекарственными препаратами центрального действия и этанолом.

Безопасность и эффективность оланзапина у пациентов в возрасте до 18 лет не изучены.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и работе с механизмами

В период лечения следует с осторожностью заниматься видами деятельности, связанными с необходимостью концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Препарат Тромбо АСС следует применять с осторожностью при следующих состояниях:

• Повышенная чувствительность к анальгетикам, противовоспалительным препаратам, противоревматическим препаратам, а также аллергические реакции на другие вещества.
• Наличие в анамнезе язвенных поражений ЖКТ, в т.ч. хронические и рецидивирующие поражения ЖКТ или желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе.
• Одновременное применение с антикоагулянтами (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").
• При нарушении функции почек или при нарушении кровообращения, возникающих вследствие атеросклероза почечных артерий, застойной сердечной недостаточности, гиповолемии, обширного хирургического вмешательства, сепсиса или случаев массивного кровотечения, поскольку во всех перечисленных случаях АСК может повышать риск развития острой почечной недостаточности и нарушения функции почек.
• При тяжелых формах дефицита глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы АСК может вызывать гемолиз и гемолитическую анемию. Факторами, которые могут повышать риск развития гемолиза, являются лихорадка, острые инфекции и высокие дозы препарата.
• При нарушении функции печени.
• Некоторые НПВП (ибупрофен, напроксен) могут ослаблять ингибирующее действие АСК на агрегацию тромбоцитов. Пациенты, принимающие АСК, и планирующие прием НПВП, должны обсудить это с лечащим врачом (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").
• АСК может провоцировать бронхоспазм, а также вызывать приступы бронхиальной астмы и другие реакции повышенной чувствительности. Факторами риска являются наличие бронхиальной астмы в анамнезе, сенной лихорадки, полипоза носа, хронических заболеваний дыхательной системы, а также аллергических реакций на другие препараты (например, кожные реакции, зуд, крапивница).
• Ингибирующее действие АСК на агрегацию тромбоцитов сохраняется в течение нескольких дней после приема, в связи с чем возможно повышение риска кровотечений в ходе оперативного вмешательства или в послеоперационном периоде (включая малые хирургические операции, например, удаление зуба).
• АСК в низких дозах снижает экскрецию мочевой кислоты, что может приводить к приступам подагры у пациентов, склонных к этому заболеванию.
• Превышение дозы АСК сопряжено с риском желудочно-кишечного кровотечения.
• Передозировка особенно опасна у пациентов пожилого возраста.

Препарат следует применять после назначения врача.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Прием препарата Тромбо АСС не влияет на способность управления транспортными средствами и механизмами.

При одновременном применении с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, с этанолом усиливается угнетающее влияние на ЦНС, антигипертензивное действие.

Метаболизм оланзапина может изменяться под действием ингибиторов или индукторов изофермента CYP1A2. Плазменный клиренс оланзапина повышается у курящих пациентов и у больных, принимающих карбамазепин (в связи с увеличением активности CYP1A2). Сильные ингибиторы CYP1A2 могут снижать плазменный клиренс оланзапина.

Одновременный прием активированного угля уменьшает биодоступность оланзапина на 50-60%.

При одновременном применении с флувоксамином повышается концентрация оланзапина в плазме крови.

Прием флуоксетина (60 мг однократно или 60 мг ежедневно в течение 8 дней) вызывает увеличение C_max оланзапина в плазме крови в среднем на 16% и снижение плазменного клиренса оланзапина в среднем на 16%.

При одновременном применении АСК усиливает действие перечисленных ниже лекарственных препаратов:

• метотрексата за счет снижения почечного клиренса и вытеснения его из связи с белками; применение препарата Тромбо АСС совместно с метотрексатом противопоказано, если доза последнего превышает 15 мг в неделю (см. раздел "Противопоказания") и возможно с осторожностью - при дозе метотрексата менее 15 мг в неделю;
• гепарина и непрямых антикоагулянтов за счет нарушения функции тромбоцитов и вытеснения непрямых антикоагулянтов из связи с белками;
• при одновременном применении с антикоагулянтами, тромболитическими и антиагрегантными средствами отмечается увеличение риска кровотечений в результате синергизма основных терапевтических эффектов применяемых препаратов;
• при одновременном применении с препаратами, обладающими антикоагулянтным, тромболитическим или антиагрегантным действием отмечается усиление повреждающего действия на слизистую оболочку ЖКТ;
• селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, что может привести к повышению риска кровотечения из верхних отделов ЖКТ (синергизм с АСК);
• дигоксина вследствие снижения его почечной экскреции, что может привести к его передозировке;
• гипогликемических препаратов (инсулин, производные сульфонилмочевины) за счет гипогликемических свойств самой АСК в высоких дозах и вытеснения производных сульфонилмочевины из связи с белками плазмы крови;
• при одновременном применении с вальпроевой кислотой увеличивается ее токсичность за счет вытеснения из связи с белками плазмы крови;
• НПВП (повышение риска ульцерогенного эффекта и кровотечения из ЖКТ в результате синергизма действия);
• этанола (алкогольные напитки) (повышенный риск повреждения слизистой оболочки ЖКТ и удлинение времени кровотечения в результате взаимного усиления эффектов АСК и этанола).

Одновременное назначение АСК в высоких дозах может ослаблять действие перечисленных ниже лекарственных препаратов:

• любые диуретики (при совместном применении с АСК в высоких дозах отмечается снижение СКФ в результате снижения синтеза простагландинов в почках);
• ингибиторы АПФ (отмечается дозозависимое снижение СКФ) в результате ингибирования простагландинов, обладающих сосудорасширяющим действием, соответственно ослабление гипотензивного действия;
• препараты с урикозурическим действием - бензбромарон, пробенецид (снижение урикозурического эффекта вследствие конкурентного подавления почечной канальцевой экскреции мочевой кислоты).

При одновременном применении с метамизолом отмечается уменьшение влияния АСК на агрегацию тромбоцитов, поэтому у пациентов, принимающих низкие дозы АСК с целью кардиопротекции, данную комбинацию следует использовать с осторожностью.

При одновременном (в течение одного дня) применении с ибупрофеном и напроксеном отмечается антагонизм в отношении необратимого угнетения тромбоцитов, обусловленного действием АСК. Клиническое значение данного эффекта неизвестно. Не рекомендуется сочетание АСК с ибупрофеном у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний из-за возможного снижения кардиопротективных эффектов АСК.

При одновременном применении с системными ГКС (за исключением гидрокортизона или другого ГКС, используемого для заместительной терапии болезни Аддисона) отмечается усиление элиминации салицилатов и соответственно ослабление их действия. При сочетанном применении ГКС и салицилатов следует помнить, что во время лечения уровень салицилатов в крови снижен, а после отмены ГКС возможна передозировка салицилатов.

При передозировке необходимо немедленно обратиться к врачу.

Салицилатная интоксикация (развивается при приеме АСК в дозе более 100 мг/кг/сут на протяжении более чем 2 суток) может явиться результатом длительного употребления токсических доз препарата в рамках неправильного терапевтического применения препарата (хроническая интоксикация) или однократного случайного или намеренного приема токсической дозы препарата взрослым или ребенком (острая интоксикация).

Симптомы хронической интоксикации производными салициловой кислоты неспецифичны и часто диагностируются с трудом. Интоксикация легкой степени тяжести обычно развивается только после неоднократного использования больших доз препарата и проявляется головокружением, вертиго, шумом в ушах, снижением слуха, повышенным потоотделением, тошнотой и рвотой, головной болью и спутанностью сознания. Указанная симптоматика исчезает после уменьшения дозы препарата. Шум в ушах может появляться при концентрации АСК в плазме крови от 150 до 300 мкг/мл. Более тяжелые симптомы проявляются при концентрации АСК в плазме крови выше 300 мкг/мл.

Основным проявлением острой интоксикации является тяжелое нарушение кислотно-основного состояния, проявления которого могут варьировать в зависимости от возраста больного и степени тяжести интоксикации. У детей наиболее типичным является развитие метаболического ацидоза. Поскольку скорость всасывания АСК может снижаться из-за замедленного опорожнения желудка, образования конкрементов или приема препаратов, устойчивых к действию желудочно-кишечного сока, нельзя судить о тяжести интоксикации только по изменению концентрации салицилатов в плазме крови. Лечение интоксикации проводится в соответствии с принятыми стандартами и зависит от степени тяжести интоксикации и клинической картины и должно быть направлено главным образом на ускорение выведения препарата и восстановление водно-электролитного баланса и кислотно-основного состояния.

Симптомы при легкой и средней степени тяжести (однократная доза менее 150 мг/кг): головокружение, шум в ушах, снижение слуха, повышенное потоотделение, тошнота и рвота, головная боль, спутанность сознания, профузное потоотделение, тахипноэ, гипервентиляция, респираторный алкалоз.

Лечение: желудочный лаваж, многократный прием активированного угля, форсированный щелочной диурез, восстановление водно-электролитного баланса и кислотно-щелочного состояния.

Симптомы при средней и тяжелой степени тяжести (однократная доза 150-300 мг/кг - средняя степень тяжести, более 300 мг/кг - тяжелая степень отравления):

• респираторный алкалоз с компенсаторным метаболическим ацидозом;
• гиперпирексия;
• нарушения дыхания, гипервентиляция, некардиогенный отек легких, угнетение дыхания, асфиксия;
• со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения ритма сердца, артериальная гипотензия, угнетение сердечной деятельности;
• со стороны водно-электролитного баланса: дегидратация, нарушение функции почек от олигурии вплоть до развития почечной недостаточности, характеризующееся гипокалиемией, гипернатриемией, гипонатриемией;
• нарушение метаболизма глюкозы: гипергликемия, гипогликемия (особенно у детей), кетоацидоз;
• шум в ушах, глухота;
• желудочно-кишечные кровотечения;
• гематологические нарушения: от ингибирования агрегации тромбоцитов до коагулопатии, удлинение протромбинового времени, гипопротромбинемия;
• неврологические нарушения: токсическая энцефалопатия и угнетение функции ЦНС (сонливость, спутанность сознания, кома, судороги).

Лечение: немедленная госпитализация в специализированные отделения для проведения экстренной терапии - желудочный лаваж, многократный прием активированного угля, форсированный щелочной диурез, гемодиализ, восстановление водно-электролитного баланса и кислотно-щелочного состояния, симптоматическая терапия.